Брой 2/2009
Д-р Здравка Петрова СБАЛДБ
1. Определение
Гинекомастията е доброкачествено уголемяване на гърдите при момчета и мъже, резултат от про- лиферацията на жлезния компонент на гърдите. Клинично гинекомастията се определя от присъствието на еластична или по-плътна маса, разпростираща се от зърното към периферията на гърдата. Натрупването на мастна тъкан без жлезна пролиферация се означава с термина псевдогинекомастия. Терминът идва от гръцките думи Gyne – жена и Mastos – гърда.
2. Хормонална регулация на развитието на гърдите
Началото и напредването на развитието на млечните жлези при жените са резултат от координираната дейност на хормоните на хипо- физната жлеза и яйчниците, кзкто и на локални медиатори. Естрогенът и прогестеронът стимулират нормалното развитие на гърдите при жените. Естрогенът, действайки чрез своя рецептор (ER), стимулира дукталната епителна хиперплазия, нарастването на дължина на дуктусите, както и тяхното разклоняване, пролифера- цията на перидукталните фибро- бласти и повишава васкуларизаци- ята, докато прогестеронът, също действайки чрез своите рецептори (PR), осигурява развитието на алвеолите6. въпреки че естрогенът и прогестеронът са от изключителна важност за растежа на гърдите, те са неефективни при липса на хормони от предния дял на хипофизата5. Потози начин нито естрогените сами по себе си, нито естрогени плюс прогестерон могат да поддържат развитието на млечните жлези, без присъствието на други медиатори като РХ. По подобен начин при гинекомасти я та и рака на гърдата при мъже е установено имунохистохимично присъствието на естрогенови и прогестеронови рецептори, както и рецептори за андрогени. Експресия на ER, PR и AR е наблюдавана при 100 % от случаите с гинекомастия. Като се имат предвид тези данни и ф актът, че при мишки, с отстранен прогестеронов рецептор, липсва развитие на алвеоли в тъканта на млечните жлези, се стига до заключението, че прогестеронът, както и естрогенът могат да повишат секрецията на РХ, да действат чрез свои рецептори върху млечната жлеза и да стимулират развитието й, особено на алвеоларната диференциация79.
Пролактинът е друг хормон от предния дял на хипофизата, участващ в развитието на гърдите. Пролактинът не се секретира само от хипофизната жлеза, но може да бъде произвеждан и в нормалните епителни клетки на млечната жлеза и в туморите на гърдите. Пролакти н ъ т стимулира пролиферацията на епителните клетки само в присъствието на естрогени и повишава лобуло-алвеоларната диференциация само в присъствието на прогестерон. Неотдавна са установени и рецептори за АХ и р човешки хорионгонадотропин ф-ЧХГ както в млечните жлези на мъже, така и на жени. Тяхната функция остава все още неопределена3.
Естрогеновите ефекти върху гърдите могат да бъдат резултат както от нивото на циркулиращия естрадиол, така и от локално произведените естрогени. Ароматазата Р 450 катализира превръщането на С19 стероидите- андростендион, тестостерон, 16-и хидроксианд- ростендион в естрон, естрадиол-17 и естриол. Ароматазата се намира главно в мускулната и в мастната тъкан, и в кожата. Потози начин изобилие от субстрати или повишена ензимна активност могат да повиш ат естрогеновата концентрация и потози начин да индуцират каскадата на развитието на гърдите и при мъже, и при жени. Например, при по-пълните форми на синдромите на андрогенна нечувствителност при генетични мъже (XY), ексцесивната ароматизация на андрогените в естрогени има за резултат развитие не само на гинекомастия, но и на фенотипно женски черти. Доказано е, че лечението с ароматазни инхибитори води до инволуция на млечните жлези. Потози начин, въпреки че андрогените не стимулират развитието на млечните жлези директно, те могат да го предизвикат, ако се ароматизират до естрогени. Това е налице в случаите на андрогенен излишък или при пациенти, с повишена ароматазна активност.
3. Физиологична гинекомастия
Развитието на гърдите при мъжкия пол може да се наблюдава нормално през три етапа от живота. Първият е след раждането при момичета и при момчета (mastopatia neonatorum). Причинява се от високите нива на естрадиола и прогесте- рона, образувани в майчиния организъм по време на бременността, които стимулират жлезната тъкан на новороденото. Това увеличение на гърдите може да персистира до няколко седмици след раждането, дори да е налице и лека секреция. 60 до 90 °/о от новородените имат преходно уголемяване на гьрдичките1’13. Пубертетът маркира втория период от живота, през който гине- комастията е физиологична. Пубертетната гинекомастия е с честота от 4 до 69 °/о. Обикновено започва в 10-12-годишна възраст, като най-често претърпява обратно развитие за 18 до 36 месеца. След 17-та година тази гинекомастия е необичайна. въпреки че в повечето случаи тя е двустранна, може да се появи и едностранно. Интересно е, че в ранната фаза на пубертета хипофизата синтезира гонадотропи- ни, за да стимулира тестикуларната продукция на тестостерон, главно през нощта. За разлика от тях, естрогените се повишават през целия ден. Някои проучвания показват, че съществува понижение на съотношението: андрогени/естрогени при момчета с пубертетна гинекомастия, в сравнение с момчета без гинекомастия11. Установена е също и повишена ароматазна активност в кожните фибробласти при момчета с гинекомастия.
Налице са и данни, че съществува връзка между нивата на циркулиращия лептин и нивата на половите хормони при момчета с пубертетна гинекомастия и, че лептинът е в състояние да стимулира секрецията на естрогени, като повишава аро- матазната активност в клетките от стромата на мастната тъкан и тъканта на гърдите. Освен това са установени рецептори за лептин в клетките на гърдите, което навежда на мисълта, че лептинът е част от контрола върху пролифера- цията както на нормалните, така и на малигнените клетки на млечните жлези4. Третият възрастов период, през които гинекомастията се среща често, е след 60 години при мъжете. Честотата й е между 24 и 65 °/о. въпреки че точният механизъм не е все още напълно изяснен, доказателствата сочат, че това може да бъде резултат от повишената периферна ароматазна активност, вследствие на повишената мастна тъкан, към която се добавя и лекият хипогонадизъм, разбиван с напредване на възрастта. Освен това, с напредване на възрастта има увеличение на мастната тъкан. Може да е налице и повишена ароматазна активност в нея, като потози начин допълнително се повишават циркулиращите естрогени. Накрая, с напредване на възрастта SHBG се повишава при мъжете. Тъй като SHBG свързва естрогените с по-малък афинитет, отколкототестос- терона, съотношението: бионаличен естроген/бионаличен андроген може да се повиши.
4. Патологична гинекомастия
4.1. Повишени естрогени Тъй като развитието на гърдит е е аналогично при мъже и при жени, същите хормони, които имат ефект върху жлезната тъкан при жените, могат да причинят гине комастия и при мъжете. Тестисите секретират едва 6-10 т д естра- диол и 2,5 т д естрон дневно. Това съставлява само малка част от циркулиращите естрогени (15 °/о от естрадиола и 5 % от естрона). Останалите естрогени при мъжете произхождат от извънтестикулар- ната ароматизация на тестостеро- на и андростендиона в естрадиол и естрон19. Нормалното съотношение при образуването на те с то сте – рона към естрогените е 100:1. в циркулацията обаче нормалното съотношение ТУЕ е приблизително 300:1. Следователно, всяка причина за излишък на естрогени – от прекомерна продукция до периферна ароматизация на андрогени, може да отключи каскадата на развитието на млечните жлези.
♦ Тумори Тестикуларните тумори могат да доведат до повишени нива на естрогените в кръвта по няколко начина: – свръхпродукция на естрогени; – свръхпродукция на андрогени и периферна ароматизация; – чрез ектопична секреция на гонадотропини, които стимулират иначе нормалните Лайдигови клетки. Туморите, предизвикващи гинекомастия, представляват необичайна, но важна причина за естрогенен излишък: тумори на Лайдиговите клетки, на Сертолиевите клетки, гранулозо-клетъчни и адреналин-тумори12.
♦ Нетуморни причини за излишък на естрогени:
Установена е фамилна форма на гинекомастия, при която засегнатите членове на семейството са с повишена екстрагонадна ароматазна активност. Съвсем скоро са открити и описани, свързани с придобиване на нови функции мутации на 15 хромозома, които водят до развитие на гинекомастия, най-вероятно – чрез образуване на скрити промотори, предизвикващи свръхекспресия на ароматазата. Затлъстяването може да доведе до излишък на естрогени чрез повишената ароматазна активност в мастната тъкан. Освен това хипер-тиреоидизмьт индуцира развитие на гинекомастия по няколко механизъма, включително и чрез повишена ароматазна активност13. Друга причина за развитие на гинекомастия, вследствие на естрогенен излишък, включва изместването на хормона от SHBG. SHBG свързва андрогените по-здраво, отколкото естрогените. По този начин всяко състояние или медикамент, който може да измести стероидите от SHBG, измества по-лесно естрогените , като потози начин осигурява по-високите им нива в циркулацията.
4.2. Понижен тестостерон и андрогенна резистентност Различии причини могат да доведат до понижение на тестостерона и/или андрогенна резистентност: първичен хипогонадизъм, вторичен хипогонадизъм, придобито заболяване на тестисите. В тази група влизат и синдромите на андрогенна резистентност.
4.3. Други заболявания също водят до развитие на гинекомастия. Такава се наблюдават при момчета в краен стадий на бъбречна недостатъчност, при чернодробна цироза, при тиреотоксикоза. в последния случай гинекомастията се обяснява със стимулиращия ефект на тирео- идните хормони върху периферната ароматаза, както и с повишения SHBG, който свързва по-здраво андрогените. в този случай е налице повишено съотношение: свободен естрадиол/свободен тестостерон. Гинекомастия се наблюдава и при: гръбначно-мозъчни увреждания, без точният механизъм напълно да е изяснен; при възстановяване след мал- нутриция; при пациенти с HIV7-6-10.
5. Медикаменти
Значителен процент от случаите на гинекомастия се предизвикват от медикаменти или екзогенни химикали, които водят до повишени ефекти на естрогените. Това може да се развие чрез няколко механизъма.
1. вещества, притежаващи естрогеноподобни свойства;
2. Медикаменти, повишаващи ендогенното производство на естрогени;
3. Такива медикаменти, които осигуряват излишък от ендогенни прекурсори (например тестостерон и андростендион) и които могат да бъдат ароматизирани до естрогени;
4. Медикаменти, водещи до повишена секреция на пролактин от хипофизата, които блокират действието на допзмина (пролак- тининхибираиция фактор, PIF) върху лактотропните клетки от предния дял на хипофизата815. Медикаменти, които предизвикват гинекомастия по неизяснен механизъм:
1. Сърдечни и антихипертензивни медикаменти:
♦ Блокери на Са2+ канали (Verapamil; Nifedipin; Diltiazem)
♦ ACE-inhibitor (Captopril; Enalapril)
♦ p-блокери
♦ Amoidarone
♦ Methyldopa
♦ Reserpine
♦ Нитрати
2. Психоактивни лекарства:
♦ Невролептици
♦ Phenytoin
♦ Diazepam
♦ Haloperidol
♦ Трициклични антидепресанти
3. Антиинфекциозни медикаменти:
♦ Indinavir
♦ Izoniazide
♦ Ethomidate
♦ Griseofulvin
4. Забранени препарати
♦ Амфетамини
5. Лруги:
♦ Theophylline
♦ Omeprazole
♦ Aurofine
♦ Diethylprpion
♦ Domperidone
♦ Penicillamine
♦ Sulindac
♦ Heparine
До 25 % от случаите на гинекомастия остават с неизяснена причина.
б. Оценка на пациента
6.1. Анамнеза и физикален преглед
При снемане на анамнезата е задължително да се отдели внимание на: възраст при появата на гинекомастията и продължителност т а й, скорошна промяна в размера на зърното и наличие на болка или секреция от гърдите, прием на медикаменти, злоупотреба с алкохол и забранени вещества, както и излагане на други химични влияния, причини за фамилност на гинекомастията. Същотака трябва да се търсят симптоми на системно заболяване като хипертиреоидизъм, чернодробни или бъбречни заболявания. Още по-важно е да се обмисли неопластичен проблем като възможна етиологична причина. Затова е необходимо да се изясни продължителността на развитието на гинекомастита. Бързото развитие на гърдите, което се е проявило наскоро, е много по-сериозно, отколкото дълготрайната гинекомастия. Данни за половото развитие могат да изключат като възможна причина първичен или вторичен хипогонадизъм. Съществуват няколко подхода за оценка на гинекомастията. На първо място е важно да се диференцира истинската гинекомастия от псевдогинекомастията (при затлъстяване). Тези две състояния могат да бъдат диференцирани по следния начин.
Пациентът ляга по гръб с ръце зад тила. Изследващият поставя пръстите си от двете страни на гърдата и бавно започва да ги приближава един към друг. При истинската гинекомастия се усеща ийица от жлезиста тъкан, която е симетрична на зърното и ареолата. При псевдогинекомастия пръстите ще се срещнат при зърното. Съществува и друг подход, при който пациентът е в право положение и гърдата се палпира от периферията към ареолата.
Важно е жлезната тъкан да се измери в диаметър. Тя обаче може да бъде установена (измерена), само ако жлезистата тъкан е повече от 0,5 см в диаметър. Според някои автори диагноза „гинекомастия“ може да се постави единствено, когато е налице жлезиста тъкан – повече от 2 см в диаметър, разположена субареолар- но. Ако при физикалното изследване се установи неподвижна твърда бучка, се подозира злокачествен процес (може да се наблюдава при възрастни). Неравности по кожата, ретракция на зърното или наличие на секреция, както и аксиларна лимфаденопатия, са допълнителни фактори, които потвърждават злокачествен процес като възможна диагноза. внимателнотрябва да се оцени и половото развитие.
Двустранно малки тестиси навеждат на мисълта за тестикуларна дисфункция, докато асиметрични тестиси, както и тестикуларна маса насочват към туморен процес. важно е да се отбележат и признаци на феминизация като: типично окосмяване потялото и евнухоиден хабитус. Нарушения на зрителното поле могат да насочат към причина от хипофизарен произход. Също така трябва да бъдат оценени и данните от физикалния преглед, сочещи подлежащо системно заболяване катотиреотоксикоза, HIV, бъбречна или чернодробна недостатъчност.
10.2. Лабораторни данни
При всички пациенти с гинекомастия трябва да се изследват серумните нива на тестостерона, естрадиола, лутеинизиращия хормон, фоликулостимулиращия хормон и P-HCG. В зависимост от анамнестичните данни, физикалния преглед и резултатите при началните тестове се предприемат допълнителни изследвания. Пациенти с физиологична гинекомастия не се изискват допълнителни изследвания. Индикации за последващи подробни изследвания са:
1. Големина на гьрдите – повече от 5 см (макромастия).
2. Новопоявила се бучка, която е болезнена или е с неизвестна продължителност, или нараства на големина.
3. Наличие на белези на малигненост (например – твърди и фиксирани лимфни възли).
4. Поява на гинекомастия преди започване на пубертета.
11. Диференциална диагноза
♦ Псевдогинекомастия
♦ Дермоидна киста
♦ Хематом
♦ Липом
♦ Лимфангиом
♦ Неврофибром
12. Лечение
Лечението на гинекомастията включва лечение на подлежащото ендокринологично или системно заболяване. 12.1. Медикаментозно лечение Ако гинекомастията е значителна, ако не тьрпи обратно развитие или ако няма лечима подлежаща причина, са възможни няколко медикаментозни подхода. Главен фактор, койтотрябва да повлияе на първоначалния избор на терапия, е продължителността на гинекомастията. Малко вероятно е, което и да е медикаментозно лечение да има като резултат значима регресия в късния фиброзен стадий (продължителност над 12 месеца). Медикаментозната терапия, ако се прибягва до нея, трябва да се приложи достатъчно рано.
Налице са три класа медикаменти, прилагани при гинекомастия: 1. Андрогени – тестостерон, дихи- дротестостерон, даназол 2. Антиестрогени (кломифен цит- рат, тамоксифен) 3. Ароматазни инхибитори (напр. тестолактон) 12.2. Хирургично лечение Когато медикаментозната терапия е неефективна, особено в случаите с дълготрайна гинекомастия, или ако гинекомастията нарушава ежедневната дейност на пациента, тогава най-подходящо е хирургичното лечение. То вкючва отстраняване на жлезистата тъкан, към което (ако е необходимо) може да се добави и липосукция.
13. Прогноза
При приблизително 90 % от случаите пубертетната гинекомастия търпи обратно развитие в рамките на месеци – до няколко години. Когато гинекомастията се е разбила вторично на фона на подлежащо лечимо състояние или е лекарствено индуцирана, тя обикновено отговаря на отстраняването на причината й. Макромастията рядкотърпи обратно развитие и в повечето случаи изисква хирургично лечение.
14. Заключение
Гинекомастията е относително често здравословно нарушение. Причините за нейното развитие варират от доброкачествен физиологичен процес до редки неоплазми. Ето защо, за да се постави правилна етиологична диагноза на гинекомасти я та е необходимо да се познават и добре да се разбират хормоналните фактори, включени в развитието на гърдите. С оглед на голямото разнообразие от възможни етиологични причини, включително и тумори, е задължително да се осъществи внимателен физикален преглед и да се снеме подробна анамнеза. веднъж след като е поставена диагноза „гинекомастия“, е желателно да се осъществи лечение на подлежащото състояние. Ако такова не бъде установено, тогава е подходящо интензивно наблюдение на пациента. Ако гинекомастията е тежка, може да се опита медикаментозно лечение, а ако то не е ефективно- жлезистата тъкан може да бъде отстранена оперативно