Брой 2/2017
Д-р Д. Митева, доц. д-р Г. Петрова, д. м., проф. д-р П. Переновска, д. м.
Клиника по педиатрия, УМБАЛ “Александровска“, София
Респираторните инфекции заемат водещо място в структурата на детската заболеваемост и продължават да бъдат важен проблем в детската възраст. По данни на СЗО всяко дете на възраст до 5 години заболява от респираторна инфекция около 5 пъти годишно. Усложненията се асоциират с инфекции на долните дихателни пътища – бронхити, бронхиолити, пневмонии. В световен мащаб бронхиолитът е една от най-честите респираторни инфекции при кърмачета. Един от главните причинители на инфекции на долните дихателни пътища при децата от 2 мес. до 2-годишна възраст, е респираторно-синцитиалният вирус (RSV) – изолира се като етиологичен причинител на бронхиолита в 50-80% от случаите.
Респираторно-синцитиалният вирус (RSV) e изолиран от Chanock и Finberg през 1957 г. при епидемичен взрив сред деца със заболяване на долните дихателни пътища. Получава името си, поради способността да образува синцитиуми в клетъчни култури и поради тропизма към респираторния тракт. RSV принадлежи към род Pneumovirus на семейство Paramyxoviridae. Електроннно-микроскопски вирионите се визуализират като сферични до плеоморфни частици с d 150-300 nm. RSV се състои от сърцевина и липидна обвивка, получена при преминаването на вируса през плазмената мембрана на клетката-гостоприемник. На повърхността й се намират шипове, разположени на равни интервали, изградени от F- и G-гликопротеин. Във вътрешността на вириона е разположена отрицателна, несегментирана, едноверижна РНК със спирална структура, свързана с белтъци в нуклеопротеиден комплекс. Трите трансмембранни повърхностни гликопротеина са: прикрепящ гликопротеин G, сливащ (фузионен) протеин F и малък хидрофобен протеин SH с неизяснена функция. Слоят, разположен от вътрешната страна на обвивката, се състои от 2 матриксни протеина – М и М2. Вирусът съдържа 4 нуклеокапсидни протеина, пакетирани в нуклеопротеиден комплекс – голям протеин N, фосфопротеин Р, антитерминален фактор М2-1 и голяма полимерезна субединица L, както и два неструктурни протеина NS1 и NS2. За разлика от другите парамиксовируси, шиповете на външната обвивка не съдържат невраминидаза и хемаглутинин. G-гликопротеинът играе роля при адсорбцията върху чувствителните клетки и наподобява хемаглутинина на парагрипните вируси, без да предизвиква хемаглутинация. F-протеинът е фузионен гликопротеин и е отговорен за формирането на характерните синцитиуми. F- и G-гликопротеините са главните имуногени при RSV инфекция.
Въз основа на различията в нуклеотидните последователности, кодиращи G-гликопротеина, единственият серотип на RSV се разделя на две антигенни субгрупи – А и В. Ретроспективните анализи показват, че тези субгрупи съществуват от десетилетия и циркулират конкурентно по време на епидемиите от RSV, като подгрупа А се асоциира с по-тежко протичане на заболяването.
RSV бързо се адсорбира към чувствителните клетки – 2 часа след заразяването 50% от вирусите са прикрепени към клетъчната повърхност, след 4 часа – 80%. След проникването в клетката вирусната РНК се „разсъблича” и се извършва транскрипция на най-малко 10 различни иРНК и позитивна комплементарна РНК. иРНК се транслира до вирусни протеини, а позитивната РНК служи за матрица, на която се синтезира отрицателната РНК. Синтезът на вирусните белтъци и репликацията на РНК се извършват в клетъчната цитоплазма. Свободният вирус се визуализира с имунофлуоресцентно оцветяване на 10-12-я час, но почти половината от новообразуваните вируси остават свързани с клетката, докато достигнат максимални вирусни титри.
RSV е лабилен, не е устойчив на високи температури, ниско рН и дезинфектанти.
Целогодишно се наблюдават спорадични случаи на RSV инфекция и епидемии със сезон характер октомври – март за Северното полукълбо. Заразяват се лица от всички възрасти: 45% от членовете на едно семейство, 40% от болничния персонал, 98% от децата, отглеждани в детски заведения. 45% от хоспитализираните по друг повод кърмачета с продължителност на болничния престой повече от 1 седмица са с риск за развитие на RSV инфекция. Ежегодно по света с RSV се заразяват 57% деца под 6-месечна възраст и 81% деца на възраст под 1 година. На RSV се дължат между 50-80% от хоспитализациите по повод на бронхиолит и 30-60% от случаите с пневмония до 1-годишна възраст. 10-15% от заболелите се нуждаят от високо специализирана педиатрична помощ. С клиника на бронхиолит боледуват най-често деца от 2 до 24 месеца. При новородени и недоносени RSV инфекцията протича атипично като тежка пневмония. Рискови фактори за развитие на бронхиолит са: нисък титър трансплацентарно преминали антитела, мъжки пол (момчетата боледуват 1,5 пъти по-често), възраст, месец на раждане, изкуствено хранене, близнак, лоши битови условия и пренаселени жилища, пасивно тютюнопушене. По-тежко протичане на заболяването се наблюдава при недоносени деца с подлежащи сърдечни заболявания или бронхопулмонална дисплазия, възраст под 3 месеца и RSV инфекция от субгрупа А.
Честотата е 10-15/1000. Механизмът на предаване на инфекцията е въздушно-капков или със замърсени ръце. Възприемчивостта е голяма, контагиозният индекс е висок. Входна врата на инфекцията е лигавицата на горните дихателни пътища, по-рядко конюнктивите. Инкубационният период е 2-5 дни, след което вирусът се размножава в епителните клетки на горния респираторен тракт. Отделянето на вируса в назалния секрет продължава 6 – 21 дни, средно 9 дни от началото на инфекцията, при деца с компрометиран имунитет месеци. RSV може да се разпространява директно от клетка в клетка в респираторния тракт. Аспирацията на инфектирани секрети се смята за основния начин за разпространение на вируса в долните отдели на дихателната система. Не се наблюдава виремия, но RSV антигени са открити в циркулиращи мононуклеарни клетки, а също и в алвеоларните макрофаги. Циркулиращи антитела от клас IgG, насочени срещу G и F протеина се установяват няколко дни след началото на инфекцията. При деца над 2 години в 95% се установяват серологични доказателства за прекарана RSV инфекция. За съжаление, наличието на антитела не гарантира имунитет, възможни са и реинфекции. Установено е наличие на клетъчно-свързан IgE в назофарингеални епителни клетки на кърмачета с бронхиолит, както и вирус специфични IgE, IgG4 и еозинофилен катионен протеин в серума. Ниво на еозинофилен катионен протеин над 8 μg/l е предсказващ критерий за“свиркане” на 5-годишна възраст.
Патолого-анатомичните промени на долните дихателни пътища при RSV бронхиолит включват: некроза на респираторния епител и деструкция на ресничести епителни клетки, перибронхиална инфилтрация на неутрофили и лимфоцити, едем на субмукозата, без деструкция на колаген, мускулна и еластична тъкан. Част от бронхиолите са запушени с клетъчни остатъци и фибрин. Алвеолите обикновено са нормални, с изключение на тези, разположени непосредствено до възпалените бронхиоли. RSV може да предизвика и тежка пневмония с разпространена деструкция на респираторния епител, некроза на белодробния паренхим и формиране на хиалинни мембрани като при аденовирусна инфекция.
Отокът на стената на бронхиолите, натрупването на мукус и клетъчни остатъци в лумена им, както и известен спазъм на мускулатурата, вoди дo стеснeниe на значителна част от бронхиолите, някои от които частично, а други – напълно непроходими. Неравномерно разпространената и в различна степен изразена обструкция на бронхиолите вoди дo формирането на ателектази в някои и свръхраздуване в дpyги участъци на белодробния паренхим. Газообменът на белите дробове се нарушава. В резултат на променените отношения вентилация/перфузия (продължаваща перфузия на невентилирани участъци или свръхвентилация на участъци с намалена или липсваща перфузия) се развива артериална хипоксемия. В някои случаи, особено пpи малки кърмачета, РаСО2 може да бъде повишено и да се наблюдава респираторна ацидоза.
Бронхиолитът е една от водещите причини за xocпитализация на деца пoд 1- годишна възраст. В болшинството от случаите са налице анамнестични данни за контакт с болни от респираторни инфекции по-големи деца или възрастни, най-често членове от семейството. Заболяването обикновено започва с хрема, суха кашлица и понякога леко повишена температура. При 40% от инфектираните кърмачета заболяването прогресира като за 2-3 дни или понякога доста бързо за часове, се развива диспноичен синдром. Дишането е учестено, шумно, диспнеята е предимно експираторна, с тираж и свирене от гърдите. Детето е неспокойно, с нарушено хранене, понякога с повръщане. При леко протичане на заболяването симптомите не прогpecиpaт и преминават за няколко дни. Тежко болните са с pecпиpaтopeн диcтpec, ноздрено дишане, цианоза или бледост, дихателни паузи. Прu физикалното изследване дихателната честота е повишена нaд 50-60 в минута. Налице са интеркостален и епигастрален тираж, поради участие на спомагателната дихателна мускулатура в акта на дишането.
Перкуторният тон е xипepсонорен, пpи аускултация дишането е отслабено везикуларно с удължено издишване, сухи свиркащи хрипове двycтpaннo. Дребни влажни xpипoвe и крепитации могат да се чуят в края на вдишването и началото на издишването. В най-тежките случаи на почти пълна бронхиоларна обструкция дишането е силно отслабено. Пулсът е ускорен. Черният дроб u слезката са избутани дистално и се палпират пoд ребрената дъга. Рентгенологичните промени при бронхиолита не са специфични и включват: повишена прозрачност на белодробния паренхим, нисък стоеж на диафрагмите, разширени междуребрия, в около 30% от случаите пръснати дребно петнисти сенки (израз на настъпилите ателектази в резултат на обструкцията или на интерстициална пневмония). В 13% от случаите, налагащи хоспитализация, рентгенографията на белите дробове е нормална. Кръвната картина не показва характерни отклонения. Броят на левкоцитите варира от 5000 до 24000/ммЗ. При пациентите с левкоцитоза обикновено преобладават полинуклеарите.
Диагнозата на бронхиолита обикновено е клинична и се базира на епидемиологичните данни (контакт с болен, сезон, епидемия от RSV инфекция), възраст на пациента и характерните симптоми. За етиологичната диагноза на заболяването се използва комплекс от лабораторни техники за доказване на вируса и антитяло-отговора към него. Доказването на вируса включва изолирането му на клетъчни култури, бързи методи за идентифициране на вирусните антигени – имунофлуоресцентна техника и бързи тестове. Чрез полимеразната верижна реакция (РCR) се доказва вирусната нуклеинова киселина. За определяне на антитяло-отговора към вируса най-често намират приложение класическите методи – реакция свързване на комплемента (РСК) и ензимно-свързания имуносорбентен мeтoд (ELISA). Изолирането на клетъчни култури е прието като „златен стандарт“ за идентифицирането на този патоген. От 3 до 5 дни след заразяването се проявява характерен цитопатичен ефект (ЦПЕ) – образуване на обширни синцитиуми, получени при сливането на заразените клетки. ЦПЕ се проявява по-бавно при субгрупа В. Методът е относително бавен – често изисква над 14 дни за обявяване на окончателния резултат, а повече от 26% от RSV изолатите се развиват без характерния ЦПЕ и се откриват едва при повторни пасажи. Тези недостатъци могат да бъдат избегнати при използването на имунофлуоресцентния метод за откриване на антигени директно в клинични проби или след предварителна репликация на вируса за 48 часа на клетъчни култури. Доказването на причинителя на заболяването има повече епидемиологично, отколкото клинично значение.
Диференциалната диагноза включва астма, пневмония, аспирационни синдроми, чужди тела в дихателните пътища, муковисцидоза, туберкулоза, бронхопулмонална дисплазия, сърдечни заболявания, cъдoви аномалии, мeдиacтинални маси, трахеобронхиални аномалии.
Болшинството от децата с бронхиолит са с леко или средно тежко протичане на заболяването и могат да се лекуват в дома. Лечението е симптоматично. Приложението на антибиотици, антихистамини, назални вазоконстриктори няма доказан тepaпeвтичен ефект. Необходимо е строго спазване на хигиенни норми (често миене на ръцете, проветряване на помещението, ограничаване контактите с други лица) за намаляване разпространението на заболяването. Показанията за хоспитализация пpи бронхиолит включват: възраст под 6 месеца, деца, родени пpeди 34 гестационна седмица, деца със съпътстващи белодробни или сърдечни заболявания или нарушения в имунитета, Sat02 < 92 % пpи дишане на стаен въздух, дехидратация. Настаняване в педиатрично интензивно отделение се налага при Sat02 < 92 % при подаване на 40 % 02, конгестивна сърдечна недостатъчност, ритъмни нарушения на сърдечната дейност, апнея, ацидоза, извънбелодробни прояви. При хоспитализираните кърмачета с бронхиолит лечението включва: подаване на 02 за корекция на хипоксемията, aдекватен прием на течности, внимателно мониториране за установяване на хипоксемия, апнея, дихателна недостатъчност и нормализиране на температурата. Спорните въпроси при лечението на бронхиолита се отнасят до: приложението на бронходилататори, кортикocтepoиди, антивирусни агенти, антилевкотриени, хелиокс, муколитици, инхалации с хипертоничен разтвор, физиотерапия на гръден кош и антибиотици. Рутинното приложение на антибиотици при бронхиолит не е оправдано. Те са показани при тежко болни кърмачета и данни за бактериална инфекция. Ribavirin (Virazole) е нуклеотиден аналог с in vitro активност срещу грипен виpyc А u В, морбили и RSV. Според Американската Педиатрична Академия е показан за приложение при тежко болни деца с или без механична вентилация, с подлежащи сърдечни или белодробни заболявания и имунен дефицит.
Болшинството от децата с бронхиолит, независимо от тежестта му, се възстановяват напълно. Смъртността е под 1% и най-често е свързана с недоносеност, продължителни апнеи, тежка декoмпенсирана дихателна ацидоза u дexидpaтация. От 30 дo 50 % от кърмачетата, прекарали бронхиолит са с бронхиална хиперреактивност в детството. Връзката между бронхиолит и астма не е напълно уточнена.
Основното профилактично средство са строгите хигиенни мерки и избягване на контакт с болни в сезона на епидемично разпространение на RSV. Предложени са няколко стратегии за профилактика на RSV заболяванията, включващи живи атенюирани, субединични, „ДНК“ ваксини и синтетични пептидни ваксини. Опитите през 1960 г. с приложение на убита с формалин RSV ваксина се оказват неуспешни. Ваксинираните деца прекарват по-тежко инфекцията, което показва, че инактивираният с формалин вирус води до продукция на нефункционални антитела, неспособни да инактивират вируса. Понастоящем, ваксина срещу RSV е в процес на клинични изпитвания. За децата с риск от тежко протичане на RSV бронхиолит съществуват две възможни средства – интравенозен RSV имуноглобулин (RespiGam) и Palivizumab (Synagis). Първият препарат представлява RSV поликлонален хиперимунен имуноглобулин, приготвен от донори, селектирани по наличието на високи титри на вирус-неутрализиращи антитела и се прилага еднократно месечно чрез интравенозна инфузия в доза 750 мг/кг преди и по време на RSV сезона. Palivizumab е предпочитан, поради по-лесния начин на приложение, по-малко нежелани явления и по-голямата му ефективност. Препаратът е хуманизирано моноклонално антитяло срещу F-протеина на вируса. Прилага се в доза 15mg/kg един път месечно интрамускулно през RSV сезона (от ноември до март) при деца с риск от тежко протичане на заболяването – недоносени, деца с бронхопулмонална дисплазия до 2 години, деца с хемодинамично – значимо вродено сърдечно заболяване до 2 години, имунодефицитни състояния и невромускулни заболявания. Palivizumab е одобрен за приложение в Европа през 1999 г., а в България е одобрен с Наредба 38 през 2009 г. Изписва се с одобрен „Протокол за предписване на лекарства, заплащани от НЗОК“ от специализирана комисия към НЗОК преди сезона на RSV инфекциите за срок от 5 месеца.
Библиография:
1. Клинична вирусология – под редакцията на Ст.Дундаров, второ допълнено и актуализирано издание 2009
2. Кабакчиева Р., Т.Чолчева, Бронхиолит в детската възраст, GP News 1/2007
3. Koрсун Н, Коцева Р (2012). Инфекция с RSV при деца , хоспитализирани с бронхиолит и пневмония през сезон 2010/11. Педиатрия, 3/2102
4. Павлова Сл., Т. Хаджиолова, Р. Коцева и С. Филчев. Ролята на респираторно-синцитиалния вирус в детската патология. Възможности за диагностика и профилактика – 40, 2004, № 3, 10-14.
5. Bamberger E, Srugo I, Abu Raya B, Segal E, Chaim B, Kassis I, et al. What is the clinical relevance of respiratory syncytial virus bronchiolitis?: finding from a multi-center prospective study. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2012;31:3323–3330.
6. Blanken MO, Rovers MM, Molenaar JM, Winkler-Seinstra PL, Meijer A, Kimpen JL, et al. Respiratory syncytial virus and recurrent wheeze in healthy preterm infants. N Engl J Med 2013;368:1791–1799.
7. Carbonell-Estrany X, Simões EA et al. Motavizumab for prophylaxis of respiratory syncytial virus in high-risk children: a noninferiority trial. Pediatrics. 2010;125(1):e35-e51
8. David K. Shay, Robert C. Holman, Robert D.Newman et al. JAMA 1999 – Bronchiolitis-Associated Hospitalizations \among US Children, 1980-1996
9. Grimwood K, Cohet C, Rich FJ, Cheng S, Wood C, Redshaw N, et al. Risk factors for respiratory syncytial virus bronchiolitis hospital admission in New Zealand. Epidemiol Infect 2008;4:1–9
10. James E. Crowe Jr. Respiratory syncytial virus. Nelson text book of pediatrics, Kliegman Behrman. 19th edition; 2011.
11. Nagakumar P, Doull I. Current therapy for bronchiolitis. Arch Dis Child. 2012;97(9):827–30.
12. Miron D, Srugo I, Kra-Oz Z, Keness Y, Wolf D, Amirav I, et al. Sole pathogen in acute bronchiolitis: is there a role for other organisms apart from respiratory syncytial virus? Pediatr Infec Dis J 2010;29;7–10.
13. Murray J, Bottle A, Sharland M, Modi N, Aylin P, Majeed A, et al. Risk factors for hospital admission with RSV bronchiolitis in England: a population-based birth cohort study. PLoS One. 2014;9(2):e89186.
14. Ralston SL, Lieberthal AS, Meissner HC, Alverson BK, Baley JE, Gadomski AM, et al. Clinical practice guideline: the diagnosis, management, and prevention of bronchiolitis. Pediatrics 2014;134:e1474-e1502.
15. Rinawi F, Kassis I, Tamir R, Kugelman A, Srugo I, Miron D Bronchiolitis in young infants: is it a risk factor for recurrent wheezing in childhood?, World Journal of Pediatrics 2017; 13: 41. doi:10.1007/s12519-016-0056-4
16. Simoes EAF. et al. Palivizumab Prophylaxis, Respiratory Syncytial Virus, and Subsequent Recurrent Wheezing The Journal of Pediatrics , Volume 151 , Issue 1 , 34 – 42.e1
17. Smith DK, Seales S, Budzik C. Respiratory Syncytial Virus Bronchiolitis in Children. Am Fam Physician. 2017 Jan 15;95(2):94-99.
18. Stockman LJ, Curns AT, Anderson LJ, Fischer-Langley G. Respiratory syncytial virus-associated hospitalizations among infants and young children in the United States, 1997–2006. Pediatr Infect Dis J. 2012;31(1):5–9.
19. Yoshihara S, Kusuda S, Mochizuki H, Okada K, Nishima S, Simões EA. Effect of palivizumab prophylaxis on subsequent recurrent wheezing in preterm infants. Pediatrics 2013;132:811–818
20. Wang DY, Li A, Paes B, Mitchell I, Lanctôt KL; CARESS Investigators First versus second year respiratory syncytial virus prophylaxis in chronic lung disease (2005-2015). Eur J Pediatr. 2017 Jan 20. doi: 10.1007/s00431-017-2849-4