Брой 3/2022
Д-р В. Папочиева, Д-р П. Костова, Проф. д-р П. Переновска, д.м.н. Д-р Д. Митева, д.м., Доц. д-р Г. Петрова, д.м.
Клиника по педиатрия УМБАЛ „Александровска“, Катедра по педиатрия, МУ – София
Една от най-честите причини за консултация с педиатър са повтарящите се инфекции. Тъй като децата губят майчиния имуноглобулин G по време на първaта година от живота си и имат ограничен придобит имунитет, голяма част от тях боледуват от неусложнени остри респираторни инфекции (ОРИ) от три до пет пъти годишно, а някои дори ежемесечно (1). Тази група деца, която е с по-висока честота на ОРИ в сравнение с техните връстници, определяме като с „често боледуващи деца“ (ЧБД) (2). В специализираната медицинска литература обаче липсва нозологична определеност на това състояние и научно обусловена доктрина за поведение при тази толкова честа патология (3).
Причината някое дете да е ЧБД може да се дължи както на понижени защитни сили, така и на пo-агресивен патоген. Най-честите причинители (в над 90% от случаите) на ОРИ са вирусите на грипа, парагрипа, аденовирусите, респираторно-синцитиалния вирус, риновирусите. Същевременно, по литературни данни, групата на ЧБД приемат около 80% от предписваните перорални антибиотици за ОРИ. Обширно проучване от 2013 г., проведено в Италия и САЩ, доказва предимството на използване на чисто симптоматична терапия при пациенти с кашлица и ОРИ в сравнение с антибиотична употреба (4). Средната продължителност на една остра инфекция е около 7-8 дни (3-15 дни). Лесно може да се изчисли, че едно ЧБД е болно около 150-200 дни в годината. Детето може да боледува не само често, но и продължително (повече от 10-14 дни при една ОРИ). Децата, които боледуват продължително, също се отнасят към категорията на ЧБД.
Докато повечето деца с повтарящи се инфекции имат нормален имунитет, важно е да се разпознае детето при което е налице имунен дефицит, който да се докаже и да се лекува по подходящ начин. В миналото като предпоставка за чести ОРЗ са приемани вродената склонност към хипертрофия на лимфната тъкан от една страна, и катаралните лигавични възпаления от друга. Знае се, че 30-40% от ЧБД имат и атопични прояви, което също да усложни точната преценка и терапевтично поведение.
Рисковите фактори едно дете да е ЧБД са посещаване на детско заведение (самото дете или негови по-големи братя и сестри), атопия (лична или фамилна), нерационално хранене, лоши условия на живот, пасивно тютюнопушене. Повечето автори днес са единодушни, че при около 80% от ЧБД не може да се намери обяснима причина за това състояние, въпреки използването на чувствителни лабораторни методи (3). В тези случаи диагностичното поведение изисква изключване на имунен дефицит. При деца със съхранен имунитет няма нарушение в растежът и развитието. Тези деца реагират бързо на подходящо лечение, възстановяват се напълно и изглеждат здрави между инфекциозните епизоди. Физикалният преглед и лабораторните изследвания са нормални.
Основната причина за честото боледуване е състоянието на имунната система. Тя е бариерата срещу навлизането на вредните микроорганизми в организма на човека.
Имунната система на човека е разделена на две части: вродена (неспецифична) и адаптивна (специфична). Защитата на организма срещу постоянната атака на вируси, бактерии, протозои от екзогенната среда и срещу ендогенни туморни клетки се осъществява от четири главни компонента на имунната система: антитяло-медииран (В-клетъчен) имунитет, клетъчно-медииран (Т-клетъчен) имунитет, фагоцитоза и комплемент(5).
Всяко нарушение на имунната функция на организма, което е обусловено от количествен или качествен дефект на лимфоцитна функция се дефинира като имунен дефицит. Имунните дефицити са хетерогенна група заболявания, които биват първични (вродени) и вторични (придобити), изолирани и засягаща един от компонентите на имунния отговор или комбиниран дефицит.
Първичните спадат към редките заболявания с честота от 1:500 (напр. селективен IgA дефицит ) до 1:100 000 (като тежък комбиниран имунен дефицит – ТКИД) и дори 1:200 000 (хронична грануломатозна болест ХГБ). Първичните имунодефицитни състояния се унаследяват и поради тази причина се проявяват още от самото раждане, или в рамките на първите месеци, години. Те са резултат от дефектен ген, като резултатът е повишена честота и тежест на инфекциите, дисрегулация на имунната система със склонност към автоимунни заболявания, малигнени процеси и други. От първичните имунни дефицити по световни данни най-често са В-клетъчните имунни дефицити (43%), следвани от ТКИД (15%).
Към момента над 300 първични имунни дефицити (ПИД) са описани и броят им продължава да расте с развитието на молекулярно-диагностичните методи (6).
Вторичните са по-чести, например 1:300 са носители на HIV, като 1:5 “не знаят” за заболяването си (7). Те се проявяват след кърмаческия период. Най-честата причина за вторичния имунодефицит е недохранването. Той може да настъпи и в резултат на подлежащо друго хронично заболяване – неоплазма, загуба на белтък (през гастроинтестиналния тракт, например), заболявания на черния дроб, бъбреците, захарен диабет, медикаментозно лечение (химиотерапия, кортикостероиди в много високи дози.), необходимост от операция с пълно отстраняване на далака, например след тежка травма на корема, нарушение на кожната повърхност при обширни изгаряния или поставяне на централен катетър и други.
ПИД са разнородна група заболявания, а не самостоятелна нозологична единица
В зависимост от вида и тежестта на дефекта, пациентите могат да са с изявена клиника още в периода на новороденото (като тежък комбиниран имунодефицит (ТКИД)), или късно в зряла възраст (като ОВИД) (8). Въпреки това, най-често срещаната възраст при представянето е ранна детска възраст и ранно детство. Освен инфекциозни усложнения, пациентите с ПИД също са предразположени към няколко усложнения като автоимунни заболявания и злокачествени заболявания (9).
Първа клинична изява обикновено е повишена честота или тежест на инфекциите и инфекции с необичайни, относително авирулентни организми, като опортюнистични патогени или атенюирани вируси, използвани при ваксиниране. Симптомите и клиничната изява при имунния дефицит са свързани със степента на имунната недостатъчност и със системата, при която има функционална недостатъчност. Типовете инфекции, които възникват при суспектен за имунен дефицит пациент, са насочващи за типа на имунната увреда.
Антитяло-медииран имунен дефицит: рецидивиращи бактериални инфекции: среден отит, пневмонии и др.
Клетъчно-медииран имунен дефицит: рецидивиращи и протрахирани гъбични, протозойни и вирусни инфекции.
Дефицит на фагоцитозата: системни инфекции, причинени от редки бактериални патогени с нормална или ниска вирулентност, повърхностни кожни инфекции или системни инфекции, причинени от пиогенни микроорганизми и др.
През 1990 г. Фондацията Джефри Модел, насочена към подкрепа на семействата на пациенти с ПИД, предлага 10 предупредителни белега, които да насочат лекарите към ПИД (10).
1. Четири или повече отита в рамките на 1 година
2. Две или повече сериозни инфекции на синусите в рамките на 1 година
3. Приложение на антибиотици за два или повече месеци с незадоволителен ефект
4. Две или повече пневмонии в рамките на 1 година
5. Забавено физическо развитие при новородени и малки деца
6. Рецидивиращи дълбоки кожни абсцеси или абсцеси на вътрешни органи
7. Персистираща кандидоза на устната кухина, или кожна гъбична инфекция
8. Необходимост от прилагане на интравенозни антибиотици за саниране на инфекцията
9. Две или повече инфекции на вътрешни органи, включително септицемия
10. Анамнеза за наличие на първичен имунен дефицит в семейството, или данни за ранна необяснима смърт в семейството.
Този модел е ориентировъчен и част от пациентите с ПИД може да се пропуснат, ако приемем тези 10 критерия за единствени (5). Трябва да се подозира имунен дефицит и при наличие на неизяснено автоимунно заболяване, при изразена нежелана реакция към жива ваксина (напр. след БЦЖ ваксинация), при тежка лимфопения (лимфоцитен брой под 3000 клетки/мм3 при малките деца или под 1500 клетки/мм3 при по-големи деца и възрастни) (11). Не само в България, но и в световен мащаб, тези заболявания се диагностицират трудно и са със средно забавяне в диагнозата от 6.9 г (0-55 г) (12). Основен проблем в световен и национален мащаб е късното разпознаване на ПИД. В същото време адекватното и навременно лечение би предотвратило честите инфекции и развитието на необратими промени като бронхиектазии и белодробна фиброза (11).
Диагнозата се поставя много трудно със специфични изследвания, и образно можем да се посочат 4 нива на диагностика:
Първото ниво:
– анамнестичните данни: честотата, продължителността, тежестта и усложненията на инфекцията, както и отговорът от антибиотичното лечение. Антителните дефицити най-често водят до повтарящи се сино-пулмонални инфекции. Хроничните стомашно-чревни симптоми, причинени от Giardia lamblia, вероятно са свързани с нарушен имунитет на лигавицата и липса на IgA. Това често се случва при пациенти с ОВИД и и IgA дефицит (13). Друг важен елемент от анамнезата е фамилната обремененост – наличието на членове на семейството с подобно заболяване, повтарящи се инфекции, необяснима смърт, злокачествено заболяване или автоимунно заболяване предполага възможността за генетично заболяване. Трябва да се попита и за кръвно-родствени бракове, тъй като голяма част от ПИД са с автозомно-рецесивно унаследяване (11). Анамнестични данни за много късно отпадане на пъпния остатък при бебето насочва към дефект на левкоцитната адхезия (14).
– физикален преглед: е липсата или наличие на лимфаденопатия и/или хепато/спленомегалия (15). Кожните изменения при ПИД включват: екзема (синдром на Йов, синдром на Уискот-Олдрич, IPEX – Х-свързана имунна дисрегулация, полиендокринопатия и енеропатия), кожна кандидоза (автоимунна полиендокринопатия с ектодермална дисплазия, STAT1 дефицит, дефицит на интерлевкин-12), брадавици, хипопигментни петна (Синдром на Чедиак-Хигаши, синдром на Хермански-Пъдлок синдром).
– антропометрия: за определяне на наличие на изоставане в растежа.
– кръвната картина: търси се лимфопения.
– нива на имуноглобулините. Те са възрастово специфични и отчитането на дефицити става при две независими изследвания спрямо нормите за възрастта (16).
Разпознаването на редица симптомо-комплекси помага за лабораторно изследване и диагностика. Например, бебета на възраст под 6 месеца с хипокалциемия, мандибуларна хипоплазия и вродени сърдечни аномалии, особено truncus arteriosus, предполагат диагноза на синдрома на ДиДжорджи (аплазия на тимуса) (17). Наличието на екзема и петехии при младо момче може да показва диагнозата на синдром на Уискот-Олдрич. Наличието на телеангиектазии, заедно с атаксия, силно подсказва за синдрома на Атаксия-телеангиектазия. Хроничният дерматит, придружен от фоликулит и рецидивиращо синопулмонално заболяване, може да показва наличието на синдром на Йов (или хипер IgE)(11).
Второто ниво насочени изследвания, включващи: Специфичен антителен отговор (тетанус, дифтерия), Отговор към пневмококова ваксина (пре-пост – над 3 години), cубкласове IgG. Тези изследвания са показани особено при пациенти с трудно контролирана астма или необяснима рецидивираща бронхиална обструкция, подозрения за хуморален ПИД при нормални нива на класовете имуноглобулини, както и някои смесени ПИД с нарушен отговор към капсулирани микроорганизми.
Изследвания от първите две нива могат да се извършат в амбулаторни условия.
Третото ниво включва: Кандида и тетанус кожни тестове, Лимфоцитни повърхностни маркери (CD3, CD4, CD8, CD19,CD16, CD56), Пролиферации на мононуклеарите, Т-клетъчна активация и NBT тест.
Ако и тогава все още не е точно установен вида ПИД, се провеждат изследванията от четвърто ниво: Скрининг на комплемента СН50, С3, С4, ензимни нива (АDА, PNP), фагоцитни изследвания (повърхностни протеини, подвижност, фагоцитоза), NK изследвания, нео натиген за тест на продукция на антитела, АН50, повърхностни цитоплазмени молекули; цитокинови рецептори и генетични изследвания. Тези две нива са високоспециализирани изследвания и се назначават след консултация със специалист имунолог.
Ако детето е прекарало твърде много инфекции, или се подозира, че има някоя от споменатите по-горе характеристики, важно е да се насочи към специалист, защото ранното лечение предотвратява усложнението на инфекцията и следователно подобрява резултата и оцеляването.
Основните принципи на терапевтичния подход са :
1. Корекция на съществуващ първичен имунен дефицит (имуностимулация, субституция с имуноглобулини, трансплантация на стволови клетки, генна терапия)
2. Профилактика и/или адекватна терапия на инфекциите (избягване на патогени, специфичен хранителен режим, приложение на профилактични антибиотици или при нужда, избягване на трансфузиране на кръвни продукти при комбинираните имунни дефицити, индивидуализиран имунизационен календар)
3. Своевременно установяване и терапия на неинфекциозните прояви (автоимунни, онкологични)
4. Социална адаптация на децата. След поставяне на диагнозата първичен имунен дефицит се променя начинът на отглеждане на детето, функционирането на семейството, семейните взаимоотношения, икономическия статус, социалните контакти.
Прогнозата за първичен имунен дефицит е революционизирана от терапевтични подобрения, особено инфузии на имуноглобулин и трансплантация на костен мозък. В ход са изследвания за разработване на генна терапия при тези заболявания, която би позволила трайно лечение на децата, като същевременно намали токсичността, пряко свързана с трансплантацията на костен мозък (11).
През 2005 г., в рамките на международния проект J-Project, в УМБАЛ“Александровска“ се разработи и въведе програма с диагностични критерии и терапевтичен режим за деца с ПИД, патология, която до този момент не беше толкова позната не само на обществото, но и на част от медицинските среди. През 2015 г. болницата става част от международната мрежа на “Джефри модел” центровете, които са повече от 700 по света, и това дава още един тласък във възможностите за международна диагностика, а съответно и участие в различни проекти за по-добро лечение на тези пациенти. През 2016 г. болницата вече официално е разпозната и обозначена като център за редки заболявания, в случая различни имунни дефицити. За периода 2005-2020 г. в Клиниката по педиатрия на УМБАЛ“Александровска“ са постъпили 179 деца, изследвани и проследявани за имунен дефицит. До края на миналата година в болницата има 186 пациента с доказан първичен имунен дефицит, като от тях леко преобладават мъжете, а 56% са деца (18).
Заключение
Рецидивиращите инфекции са основна проява на ПИД. Докато повечето деца с повтарящи се инфекции имат нормален имунитет, важно е лекарите да са бдителни за необичайно протичащи, чести или тежки инфекции. Най-добрата стратегия за справяне с ОРИ е добрата профилактика. За добър имунитет на децата на първо място са нужни разнообразен хранителен режим, пълноценен сън, редовни и умерени физически упражнения, хигиенни навици и здравословна околна среда. Ако обаче детето покрива някои от критериите за ПИД, ранното участие на клиничен имунолог в този случай е от решаващо значение, тъй като навременото диагностициране и лечение на дете с основен първичен имунодефицит може да предотврати значителни увреждания на крайните органи, да подобри оцеляването и дългосрочните перспективи.
Библиография
1. Toivonen L, Karppinen S, Schuez-Havupalo L, Teros-Jaakkola T, Vuononvirta J, Mertsola J, He Q, Waris M, Peltola V. Burden of Recurrent Respiratory Tract Infections in Children: A Prospective Cohort Study. Pediatr Infect Dis J. 2016 Dec;35(12):e362-e369. doi: 10.1097/INF.0000000000001304
2. Karpova EP, Zaplatnikov AL, Tulupov DA. [Immunoprophylaxis of infections of the upper respiratory tract in the frequently ill children]. Vestn Otorinolaringol. 2015;80(5):80-84. Russian. doi: 10.17116/otorino201580580-84. PMID: 26525479.)
3. Сл. Филчев, З. Угринова, Феноменът „често боледуващо дете” и възможностите на хомеопатията за профилактика и лечение, сп. Практическа педиатрия, 2017, 2
4. Zanasi A et al Antibiotic or symptomatic therapy in URTI-related pediatric acute cough? Eur Respir J 2013 42:P1208
5. Chinen J, Notarangelo LD, Shearer WT. Advances in basic and clinical immunology in 2013. J Allergy Clin Immunol 2014;133:967-76.
6. Bousfiha A, Jeddane L, Al-Herz W, et al. The 2015 IUIS Phenotypic Classification for Primary Immunodeficiencies. Journal of Clinical Immunology. 2015;35(8):727-738
7. de Vries E, Driessen G. Educational paper: primary immunodeficiencies in children: a diagnostic challenge. Eur J Pediatr. 2011;170(2):169-177
8. Picard C, Al-Herz W, Bousfiha A, Casanova J-L, Chatila T, Conley ME, et al. Primary Immunodeficiency Diseases: An Update on the Classification from the International Union of Immunological Societies Expert Committee for Primary Immunodeficiency 2015. J Clin Immunol. 2015;35:696–726.
9. Heymann PW, Carper HT, Murphy DD, Platts-Mills TA, Patrie J, McLaughlin AP et al. Viral infections in relation to age, atopy, and season of admission among children hospitalized for wheezing J Allergy Clin Immunol, 114 (2004), pp. 239-247
10. Modell V, Quinn J, Orange J, Notarangelo LD, Modell F. Primary immunodeficiencies worldwide: An updated overview from the Jeffrey Modell Centers Global Network. Immunol Res. 2016;64:736–53.
11. Slatter MA, Gennery AR. Clinical immunology review series: An approach to the patient with recurrent infections in childhood. Clin Exp Immunol. 2008;152:389–96.
12. Chapel H, Lucas M, Lee M, et al. Common variablе immunodeficiency disorders: Division into distinct clinical phenotypes. Blood 2008;112:277-86.
13. Cunningham-Rundles C. Autoimmunity in primary immune deficiency: Taking lessons from our patients. Clin Exp Immunol. 2011;164(Suppl 2):6–11
14. Justiz Vaillant AA, Ahmad F. Leukocyte Adhesion Deficiency. [Updated 2021 Oct 15]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2022 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK539770/
15. Buckley RH. Advances in the understanding and treatment of human severe combined immunodeficiency. Immunol Res. 2000;22:237–51.
16. Bayram RO, Özdemir H, Emsen A, Türk Dağı H, Artaç H. Reference ranges for serum immunoglobulin (IgG, IgA, and IgM) and IgG subclass levels in healthy children. Turk J Med Sci. 2019;49(2):497-505. Published 2019 Apr 18. doi:10.3906/sag-1807-282
17. Di George AM, Lischner HW, Dacou C, Arey JB. Absence of the thymus. Lancet. 1967;1(7504):1387. doi:10.1016/s0140-6736(67)91808-9
18. С.Михайлова, Е.Наумова, Неспецифична имуномодулация при често боледуващи деца, „Практическа педиатрия“,бр.5/2018год.