Брой 8/2008
В. Табаков, К, Нейков, В. Цингилев, Р. Симеонов
Ракът на пикочният мехур е в 90% от случайте е преходноклетъчен, плоскоклетъчен в 5-8% и жлезист – 82 %. Най-честият, преходноклетъчният карцином бива повърхностен и мускулоинвазивен. Клиничното поведение, начинът на лечение и прогнозата при повърхностния и мускулоинвазивния карцином на пикочния мехур се различават същестбено1. в настоящото изложение се разглеждат някои съществени въпроси, относно повърхностния карцином на пикочния мехур.
Честота. През 2003 г. в САЩ са регистрирани 57400 нови и 12500 смъртни случаи от двата типа рак на пикочния мехур. в България за същата година са регистрирани 1141 нови случаи, като честотата е 14.6 на 100000. Съотношението мъже:жени е 4:12.
Рискови и прогностични фактори. Отдавна е установено, че ароматните амини са рисков фактор за развитието на карцином на пикочния мехур. Заплашени са работниците в печатарската, алуминиевата, бояджийската, както и в индустриите, ползващи природен газ и катран3. Пушенето на цигари е твърдо установен и всепризнат рисков фактор, който увеличава трикратно вероятността от появата на карцином на пикочния мехур.
Прогностични фактори от страна на тумора: това са стадий, степен на малигнитет, множественост и големина на тумора45.
Хистологично определяне степента на малигнитета.
Понастоящем се използва предимно по-старата класификация на СЗО от 1973 г. Според нея злокачествеността на карцинома се градира в три степени: I степен високо диференциран, II степен умерено диференциран и III степен ниско диференциран карцином13.
През 2004 г. СЗО публикува нова класификация, предложена от International Society of Urological Pathology. Според тази класификация се въвежда категорията „папиларни уротелиални неоплазми с малък малигнен потенциал” (papillary urothelial neoplasms of low malignant potential PUNLMP). Повърхностните карциноми се определят като високо диференцирани и ниско диференцирани. Междинната категория умерено диференцирани отпада. Според класификацията на СЗО от 2004 г. повърхностните карциноми на пикочния мехур се делят на: уротелиална папилома, папиларни уротелиални неоплазми с малък малигнен потенциал (PUNLMP), високо диференциран карцином, ниско диференциран карцином. Тази нова класификация не е широко разпространена6.
Диагноза
Безболезнената хематурия е най-честият симптом при повърхностните карциноми на пикочния мехур. При циститни оплаквания учестено и болезнено уриниране с императивни позиви трябва да се мисли и за carcinoma in situ.
физинално изследване. При абдоминална и бимануална палпация, която се извършва под регионална или обща анестезия след края на трансуретралната резекция на тумора, не се установяват патологични промени, ако карциномът е повърхностен или се опипва тумор с различна големина и подвижност при инвазивните тумори.
Абдоминална ехография. С помощта на модерната ехографска апаратура могат да се открият туморни образувания в бъбреците, хидронефроза, дефекти в изпълването на пикочния мехур. При хематурия първите образни изследвания са абдоминалната ехография и обзорната рентгенография на бъбреците, уретерите и пикочния мехур, които могат да заместят бенозната урография. При хематурия се препоръчва цистоскопия по време на хематурията, която дава възможност да се определи дали хематурията е от мехурен произход или от горните пикочни пътища.
венозна урография: при по-големи тумори е на лице дефект в изпълването на мехура. Наличието на хидроуретер говори за тумор в уретера или за тумор на мехура, който инфилтрира терминалната част на уретера.
Уринна цитология. За целта се използва спонтанно отделена урина или смив по време на цистоскопията. Цитологията е особено полезна при carcinoma in situ и при нискодиференцираните карциноми. Позитивната цитология показва, че е налице уротелиален тумор някъде по пикочните пътища от бъбречна чашка, легенче, уретер до пикочен мехур и уретра. Негативната цитология обаче не изключва наличието на уротелиален тумор 6 пикочните пътища. Такива се наблюдават срабнително често при високодиференцираните уротелиални карциноми. Интерпретацията на цитологичната находка изисква опит и е особено трудна при оскъдно количество клетки, инфекция на пикочните пътища и след интравезикални инстилации на химиотерапевтик или BCG.
Тестове на базата на моленулярни маркери в урината. С тези проби се доказват туморни антигени, нуклеарен матрикс протеин 22 (NMP22), фибриндеградационни продукти. Тези проби са чувствителни, но малко специфични, поради което фалшивопозитибните резултати са чести. Засега не може да се каже, че тези проби могат да заместят цистоскопията при проследябането на бодните. Освен че не са сигурни, те не са и евтини7.
Цистоскопия. Тя е основният стълб при диагностиката на туморите на пикочния мехур. Ако от образните изследвания (абдоминална ехография, венозна урография) има данни за тумор на пикочния мехур, пациентът направо се планува за диагностична и лечебна резекция на тумора под проводна или обща анестезия.
флуоресцентна цистоскопия. За целта в пикочния мехур се инстилира фотосенсибидизатор (аминолевулинова киселина) един час преди цистоскопията, която се извършва с ултравиолетова светлина. По този начин могат да се видят съвсем малки начални туморни промени и carcinoma in situ, които при обикновената цистоскопия с бяла светлина се пропускат.
Трансуретрална резекция на повърхностните (Та -Т1) тумори на пикочния мехур (ТУТУР). Малките повърхностни тумори се отстраняват с един резен, който трябва да съдържа целия тумор и мускулатура от вътрешния слой на мехурната мускулатура (детрузора). При по-големите тумори се резецира най-напред интравезикалната част на тумора до равнището на околната лигавица, след плова се резецира туморната основа в повърхностния слой на мехурната мускулатура и накрая 1/2 см от лигавицата в периферията на тумора, за наличие на carcinoma in situ. Ако при резекцията на туморната основа не се стигне видимо до здраво, резекцията се прекратява, за да не се получи перфорация на мехура. Резекцията на туморната основа се повтаря след 4-6 седмици, през времето на които мехурната стена в областта на предшестващата резекция надебелява, вследствие на възпалителна реакция и повторната резекция може да се извърши на по-голяма дълбочина.
Вторична резекция (реТУР, отсрочен ТУТУР). От две до шест седмици след резекцията на тумора същото място се резецира отново, този път по-дълбоко в мускулатурата на мехура, което е възможно поради надебеляването на мехурната стената след предшестващия ТУР. Вторичната резекция ре-ТУР е задължителна, ако при хистологичното изследване на материала от първата резекция няма мехурна (детрузорна) мускулатура, т.е. резекцията е била непълна, или ако резултатът от първата резекция е T1G3. в последния случай трябва да се изключи инвазията в мускулатурата стадий Т2. Такава се установява при повторния ТУР в 10 % от случайте с първоначална диагноза T1G3.
С въвеждането на повторния ТУР е намален броят на рецидивите (които всъщност са резидуални тумори след първичния ТУР), както и напредването HaT1G3 в мускулоинвазивен стадий8.
Биопсии на пикочния мехур. Ако освен папиларният тумор, останалата лигавица е нормална на вид и цитологията е негативна, не се налага системна щипкова биопсия от определени места (mapping). Ако обаче цитологията е положителна и останалата лигавица е нормална на вид, щипковата биопсия на слуки или mapping се препоръчва. При тумор, локализиран в тригонума или шийката на мехура, трябва да се взема биопсия с резектоскопа от двете страни на простатната уретра проксимално от colliculus seminalis с целда се докаже или изключи carcinoma in situ.
Адювантно лечение.
Еднократна инстилация на цитостатик непосредствено след трансуретралната резекция на тумора. След трансуретрална резекция на туморите се наблюдават в значителна степен рецидиви (една част от тях вследствие на непълна резекция, друга част вследствие нарастване на незначителни промени в лигавицата, пропуснати при предшестващата цистоскопия с бяла светлина, трета част вследствие на имплатация на туморни клетки върху лигавицата, травмирана по време на ендовезикалните процедури). С оглед на това се препоръчва при всеки пациент инстилация на химиотерапевтик, непосредствено след резекцията на тумора. Метаанализата на 7 рандомизирани проучвания върху 1476 болни показва, че по този начин рецидивите са намалели с 40 %. Положителният ефект на еднократната инстилация с химиотерапевтик след резекцията на тумора се обяснява с деструкция на дисеминираните по повърхността на мехура по време на процедурата ракови клетки, както и на аблативния ефект върху резидуалните туморни клетки на резекционната повърхност („хеморезекция”). Mitomycin С, epirubicin и doxorubicin са еднакво ефективни. Интравезикалната инстилация на химиотерапевтик след края на резекция е строго противопоказана при перфорация и при съмнение за такава на пикочния мехур. При инстилация на химииотерапевтик в такива случаи са наблюдавани сериозни усложнения9’10.
Допълнително лечение с интравезикални инстилации на химиотерапевтик. Еднократната инстилация на химиотерапевтик, непосредствено след резекцията на високодиференцираните повърхностни (Та-Т1 G1) тумори, е ефективен метод срещу рецидивите. При умерено и нискодиференцираните G2-G3 тумори тази профилактика е недостатъчна. Няма общо приета схема, както по отношение на продължителността и интервалите между отделните инстилации, така и по отношение на дозировката. Според една широко използвана схема се прави по една инстилация един път месечно в продължение на една година. Трябва да се подчертае, че инстилациите с химиотерапевтик намаляват честотата на рецидивите, но не намаляват честотата на случайте, които преминават в мускулоинвазивен стадий. По тази причина при нискодиференцираните повърхностни тумори -T1G3 се препоръчват инстилации с BCG, които намаляват броя на случайте, преминаващи в мускулоинвазивен стадий или най-малко забавят прогресията9.
Интравезикални инстилации с BCG (имунотерапия).
Поради по-голямата токсичност на имунотерапията с BCG, тя се препоръчва при пациенти, при които съществува повишен риск от рецидиви и от прогресия в мускулоинвазивен стадий: тумори с диаметър 3 и повече сантиметра; умерено диференцирани множествени (Т1G2) тумори и най-вече нискодиференцираните Та-Т1 G3 тумори и carcinoma in situ, при които рискът към преминаване в мускулоинвазивен стадий е над 15%. въз основа на метаанализа на резултатите от 24 рандомизирани проучвания върху 4863 болни се установява, че инстилациите с BCG намаляват риска от прогресия в мускулоинвазивен стадий или поне забавят неговото появяване1012. От споменатите проучвания се установява, че полза от лечението с BCG са имали само онези пациенти, при които е била провеждана поддържаща терапия. При тях рискът от прогресия е бил намален с 37 %. От тези проучвания не е могло да се установи коя схема на поддържащо лечение е най-добра. Твърдо установено е, че поддържащата терапия трябва да се провежда поне една година10.
Оптимална схема за BCG профилактика. всички схеми започбат с 6 ежеседмични инстилации, устанобени още от Morales, който въвежда имунопрофилактиката с BCG при побърхностите карциноми на пикочния мехур преди 30 години. Понастоящем широко се използва схемата на Lamm в оригинален или модифициран вид: 6 ежеседмични инстилации, последвани от 3 ежеседмични инситилации на 3 месеца в продължение на 2 години, от третата до петата година по 3 ежеседмични инстилации на 6 месеца и след това по 3 ежеседмични инстилаци един път годишно поне още 5 години. Общоприета схема на BCG профилактиката срещу рецидивите и срещу авансирането на повърхностните тумори засега не е установена.
Оптимална дозировка на BCG. Обичайната доза BCG е 150 мг Calgevax или 81 мг (Immucyst) на инстилация. С цел да се намали честотата и тежестта на страничните явления има предложения дозата да се намали на 1/3 до 1/4. Според едно испанско проучване върху 500 болни ефективността при цяла (81 мг) и 1/3 доза (27 мг) е еднаква. Същите автори обаче установяват, че пълната доза е по-ефекти8на при множествени тумори. Освен това честотата и тежестта на страничните явления на ваксината са еднакви при двете дозировки12.
Третиране на болните при неуспешна химиои имунопрофилактика. Инстилационната химиоили имунопрофилактика се смята за неуспешна при следните случаи:
1. Когато по време на провеждането й туморът премине 8 по-висока степен на злокачественост или 8 по-напреднал (висок) стадий, или се пояби carcinoma in situ.
2. Когато се появят рецидиви последователно на 3-ия и 6-ия месец, даже ако са в същия стадий и същата степен на злокачественост. Това показва, че инстилационната терапия е неефективна.
На пациентите, при които се провежда инстилационна терапия с BCG, ако се появи рецидив и на 6-ия месец, трябва да се предложи цистектомия. в резултат на честите трансуретрални резекции на рецидивите се получава сбръчкан мехур с чести, болезнени и неудържими позиви за уриниране и инконтиненция на урината, които могат да се избегнат с
цистектомия и континентен уринен резервоар или ортотопичен нов мехур. Освен това, с цистектомията се премахва опасността от преминавене на тумора в мускулоинвазивен стадий.
Проследяване на пациентите с повърхностни (Та-Т1) тумори на пикочния мехур.
Резултатът от първата цистоскопия, 3 месеца след трансуретралната резекция на тумора, е важен прогностичен белег: липсата на рецидив е благоприятен прогностичен белег. Обратното появата на рецидив от същия стадий Т и същата степен на малигнитет G предвещава появата на нов рецидив. Тревожни са случайте, при които рецидивът е с по-висока степен на малигненост, особено, ако тя е G3; когато рецидивът е придружен от появата на carcinoma in situ; когато рецидивът на Та тумор (ограничен 8 лигавица) еТ1 (преминал в подлигавицата).
Въз основа на практиката се препоръчва следната схема на проследяване:
♦ Пациентите с малък риск с ограничени в лигавицата и високо диференцирани единични TaG1 тумори, съставляващи 50% от случайте, трябва да бъдат цистоскопирани 3 месеца след резекцията. При липса на рецидив следващата цистоскопия се провежда след 6 месеца и след това 1 път годишно в продължение на 5 години.
♦ Пациентите с висок риск тумори с диаметър > 3 см, множествени умерено диференцирани повърхностни (Та-Т 1 G2) тумори, ниско диференцирани Та-Т 1 G3 тумори и carcinoma in situ, съставляващи 15% от случайте, се цистоскопират 3 месеца след резекцията. При липса на рецидиви се правят цистоскопии на всеки 3 месеца през първите 2 години, на 4 месеца през третата година, на 6 месеца през 4-ата и 5-ата година и след това един път годишно. При тези пациенти се препоръчва венозна урография на 12 месеца през първите две години.
♦ Пациентите с умерен риск умерено диференцирани, ограничени в лигавицата и инфилтиращи подлигавицата Та-Т 1G2 тумори, множествени високо диференцирани тумори, ограничени в лигавицата TaG1 тумори, съставляващи 1/3 от всички пациенти, се проследяват по междинна схема: цископии на 3 месеца през първите две години и след това на 6 месеца до 5-та година13
