Простата интраепителна неоплазия

Брой 8/2008

Доц. Кр. Нейков
Урологична клиника, СБАЛО ЕАД

Сама по себе си ПИН не е заболяване, което има симптоматика и налага задължително провеждане на лечение. Това мнение противоречи на други автори, според които тя се при­ема за заболяване, тъй като отговаря на всички критерии на подобно определение4’13’18’21. ПИН се приема за потенциална преканцерозна лезия на простатата, която е рисков фактор за развитие на инвазивен карцином на простатата.

Честота

Честотата на ПИН е значително по-висока при наличие на карцином, отколкото без него. Съобщаваната в литературата честота е в границите на 0.7-20%, която изглежда е зависима от патолога. При анализ на 17 проучвания и 87713 пациенти, при които е извършена биопсия, 3735 (4.26 %) са с доказан ПИН. Водещи в тези проучвания са Orozco et al с 62537 пациенти, от които 4.1 % имат ПИН и Novis et al с 15753 пациенти, от които 3.9 % имат ПИН.
Осем публикации съобщават резултати от пов­торно биопсии след устанобена ПИН. От 3446 пациенти карцином е доказан при 23 %. От тях при 3030 пациенти O’Dowd et al са доказали рак на простатата при 23 %. Davidson et al (1995) доказват карцином при повторните биопсии при 35 % от мъжете, с преди това установен високостепенен ПИН и 13% от тези с ДПХ без ПИН.

ПИН предхожда карцинома на простатата с повече от 10 години. Повечето ознища на ПИН при младите мъже са нискостепенни. Лезиите с високостепенна ПИН нарастват с възрастта. McNeil и Bostwick откриват ПИН при 82 % от простати­те с карцином по аутопсионни данни, като ПИН при простати с ДПХ е само 43 %. Qian et al намира, че 86% от 195 простати след радикална простатектомия съдържат високостепенна ПИН, коя­то се съдържа на 2 мм дълбочина в самия карци­ном. Borboroglu et al (2000) съобщават, че при побторни биопсии ПИН се доказва при 25-79 % и АДАП при 21 -51 % от случайте. Резултатите от осем друзи клинични проучвания показват, че повтор­яйте биопсии на простатата доказват карцином при 23 % от случайте16. Moore et al (2005) проследяват резултатите от биопсиите при 105 мъже, при които са извършени повторни биопсии от повече от 6 места. Средният процент на диагностицираната ПИН се движи в границите на 19-36%. Не съществуват расоби различия по отношение чес­тотата на ПИН1.

Смъртност и заболеваетост

Те не са директно свързани с наличието на ПИН.
Простатният карцином, който изисква терапия се развива в значителен процент от мъжете с ПИН. Тя не изисква някаква специфична терапия. Заболеваемостта е свързана само с наличието на карцином. Смъртността се предвижда по данните от стадия, степента на малигненост и обема на карцинома, заедно със стойностите на ПСА. ПИН и АДАП не могат да метастазират7.

Възраст

Повечето изследвания показват, че честотата и разпространението на ПИН се увеличава с напредване на възрастта. McNeal и Bostwick обаче не намират такава корелация при мъже над 50 годи­ни с доказан рак на простатата. ПИН се откри8а във второто десетилетие при 9 % от мъжете, 22 % при мъжете 8 третото десетилетие и 40 % 8 четвъртото. На възраст около 80 г. честота­та на ПИН е около 70 %. По-малко от 10% от всички мъже с простатен карцином са на 40 и по-малко години. Аутопсионни изследвания при мъже, почи­нали инцидентно, показват, че той се открива при 27% от мъжете 8 третото десетилетие и при 38 % от тях 8 четвъртото.

Lee et al са изследвали 256 пациенти, при които е извършена ехографски насочена простатна биоп­сия. Те са открили 103 пациенти с рак и друзи 27 с карцином и ПИН. Средната възраст на тези с ПИН е 65 години, докато на пациентите с карцином е 70 г.

Qian е изследбал 195 простати след радикална простатектомия и установява, че обемът на ПИН се увеличава с възрастта. Alsifaki et al са изследва­ли 485 пациенти след простатна биопсия. Тяхната цел е била да определят дали ПИН, като самостоятелна лезия, има същото прогностично значение както ПИН, асоциирана със съседни атипични ацини. Средната честота на ПИН с или без атипични ацини е 6.8 % (33 пациенти). От тях 21 (64 %) имат високостепенна ПИН самостоятелно и 12 (36 %) имат ПИН с атипични ацини. Последващите биоп­сии откриват наличието на карцином при трима от пациентите (14%), които са имали само ПИН, докато при 9 пациенти (75 %) с ПИН и атипични ацини е открит карцином на простатата1.

Клинично значение

ПИН и атипичната дребноацинарна пролиферация (АДАП) са доказани прекурсори на простатния кар­цином. Специално ПИН се смята за последния етап на преканцерозен цикъл на морфологични промени, включващи клетъчната пролиферация 8 простатните дуктуси, дуктули и жлези14. И ПИН и АДАП не променят стойностите на ПСА, което означава,
че този туморен маркер не може да се използва за мониториране при тези състояния на простатата. Няма физикално изследване, което да покаже наличието на ПИН. Единственото изследване, което я открива, е простатната биопсия. Увеличението на обема на простатата и опипването на нодули в нея не е показателно за наличие на ПИН.

Етиология

Де Марзо и колектив (2007) предполагат, че пролиферативната възпалителна атрофия, която представлява регенеративен епител в резултат на външни фактори, може да предхожда ПИН и рака на простатата Няма специфични рискови факто­ри за развитието на ПИН. факторите на околната среда и хранителните агенти участват в генезата на простатния карцином и най-вероятно имат отношение и към ПИН. Епидемиологичните проучвания сочат, че количеството на мазнините в храната са най-значимият рисков фактор за раз­витие на рак на простатата. Допълнителен фак­тор е калорийният внос с храната, независимо от източника.

Диференциадна диагноза

Лабораторни изследвания

Лабораторните изследвания нямат диагностична стойност при ПИН.
Серумните нива на ПСА не се повлияват от ПИН, но могат да са завишени при наличие на карцином.

Образно изследвания

Образни изследбания като ултразбук, КАТ или ЯМР на простатата не спомагат за доказването на ПИН. При повечето пациенти те нямат диагностична стойност.
ЯМР със спектроскопия може да идентифицира зони в простатата с биохимична авнормалност, съмнителни за карцином, но това не важи за ПИН, която е мултифокална и обикновено лезиите са по периферията на карцинома.
Тъй като ПИН не метастазира, тя не може да се открие на друго място, освен в простатата.

Простатна биопсия

Тя определено е метод за откриване на ПИН и ранни форми на простатен карцином. Опитите за използване на образни методи като ултразвук или ЯМР за отдиференциране на ПИН от карцином досега са пропадали. Най-често използваната схе­ма на биопсия за откриване на ПИН и ранни фор­ми на рак е вземането на материал от 8-10 мес­та. Патологът е този, който трябва да разграничи ПИН от нормалния епител или карцинома, като опише степента на ПИН и нейното разпространение2.

Мудтицентричност и локализация на ПИН и карцинома

И ПИН, и карциномът обикновено са мултицентрични. Bostwick и Brawer съобщават, че ПИН е мултицентрична при 72 % от случайте след радикална простатектомия, които включват 63% от тези б периферната зона и 7% от тези, срещащи се 6 централната зона. Само при 2 % от тези слу­чаи се откриват единични огнища във всички зони на простатата.
в периферната зона се развиват 75-80% от всички простатни карциноми, като тя е и предпочитано място за ПИН. Qian et al съобщават за 63 % на ПИН, локализирана в периферната зона, 36% е откривана в периферната и централна зона и само 1 % е намирана в централната зона.

Транзиторната зона, която е периуретрална и дава развитие на ДПХ съдържа 20-25 % от карциномите. ПИН се открива при 37% тези пациенти, най-често след трансуретрална резекция на прос­татата (ТУРП).

Обем на ПИН

Средният обем на ПИН в простата с карцином е 1.2-1.32 сс. Обемът й корелира директно с патологичния стадий, точките по Глисън, позитивните хирургични ръбове и периневралната инвазия. Няма данни за връзката на обема на ПИН с времето за прогресия или преживяемост.
Нискостепенната ПИН представлява минимална до средно изразена дисплазия, докато бисокостепенната ПИН кореспондира със средно до силно изразена дисплазия и carcinoma in situ. Този процес завършва с образуване на клетки, които инвазират стромата. Тогава настъпва разрушаване на базалната мембрана, което е доказателство за начеващо развитие на аденокарцином.
Въпреки че повечето патолози признават връзка­та между ПИН и рака на простатата, те не винаги се съгласяват с факта, че ПИН е премалигнена лезия.

Специфичните моноклонални антитела срещу базалните клетки, насочени срещу бисокомолекулярния кератин се използват за откриване на тези ПИН клетки. Нормалният простатен епител притежава рецептори за тези антитела, докато ракобите клетки загубват рецепторите си за тях. Разрушаването на базалните клетки е налице при 56% от пациентите с ПИН и обикновено се намира в жлезни ацини в близост до инвазивния карци­ном. Степента на разрушените клетки корелира с ПИН. Повече от 1/3 от базалните клетки се разрушават б 52 % от огнищата на ПИН.
Базалната мембрана около простатните жлези с ПИН и в повечето случаи на високодиференцирани карциноми остава интактна. Повишената експресия на колагеназа тип 4 е идентифицирана при ПИН и карцином на простатата, за разлика от нор­малиия епител. Наличието на този и други ензими е свързано с разрушаване на базалната мембрана, което позволява на туморните клетки да проникнат 8 дълбочина. Прогресията от ПИН до карци­ном е асоциирана и с повишена ангиогенеза и повыишен брой микросъдове. Последните при ПИН са по-къси, в сравнение с тези при доброкачествения епител, като те имат неравен контур и отворе­ни лумени, повишен брой ендотелиални клетки и са разположени на по-голямо разстояние от базална­та мембрана.

Хистологична находка

Bostwick и O’Neil за пърби път описват ПИН. Те за първи път определят това понятие и изясняват негобото съществуване. ПИН при биопсии обикновено включва единични или множество ацини. Когато цялата простата е предоставена за изследване се установяват няколко огнища на ПИН. Ацините са хиперхроматични поради пролиферацията, разположени плътно една до друга и с неравни разстояния между секреторните клет­ки, за разлика от нормалния епител. Ацините са средни по размер или уголемени с окръглени кон­тури. Припокриващите се ядра са очевидни, като границите на отделните клетки са неразличими. Откъм лумена повечето клетки имат цитоплазматични мехурчета, които са признак на апокринна секреция. При по-леката Степан на ПИН епителът, покриващ дуктусите и ацините е скупчен, плътен и с неравни разстояния между клетките. Налице е и ядрен полиморфизъм. Клетките притежават удължени, хиперхроматични ядра и ядърца. Диагнозата „ПИН“ изисква комбинация от цитологични и структурни особености. Лезиите, които показват някои, но не всички особености се приемат за атипични, но не и неопластични. Ето защо, някои патолози не приемат за диагноза първата степен на ПИН.

втората степен обаче се приема за прекурсор на простатния рак. Тази микроскопична лезия се състои от пролифериращи епителни клетки, с цитологични промени под формата на ядрен атипизъм. ПИН наподобява първата степен, но уголемените ядра, плътно разположените клетки и стратификацията са по-изразени. Ядреният полимор­физъм не е така добре изразен, тъй като повечето ядра са уголемени и с почти еднакви разме­ри. Наличието на нуклеоли, понякога множествени, е типична находка за ПИН. в периферията слоят базални клетки обикновено е незабележим и трудно се различава под светлинен микро­скоп. Нарушеният базален слой е находка, която се среща при около 50% от случайте с ПИН и често изисква имунохистохимични изследвания. Както се спомена и по-рано, съществуват 4 типа ПИН: снопчест, микропапиларен, крибриформен и плосък. Те се припокриват един с друг в повечето случаи. Нямат някакво клинично значение, освен 6 случай­те с диагностичен интерес.

ПИН и простатният карцином са в повечето слу­чаи мултифокални. ПИН се разпространява по простатните дуктуси, подобно на простатния карци­ном. Огнищата на ПИН доста често са неразличи­ми от тези на карцинома под светлинен микроскоп. Друг път на развитие е директна инвазия през дукталната или ацинарна стена, с нарушаване на слоя базални клетки. При третия начин неопластичните клетки се инвагинират между клетките от базалния слой, находка, която е доста рядко срещана. Инвазивният карцином се среща на местата, където е нарушена базалната мембрана.

Лечение

Степента и честотата на високостепенната ПИН при пациенты, третирани с андрогени е значително по-ниска, отколкото при тези без такоба лечение. Това показва, че диспластичният простатен епител е хормонално забисим11. Медикаментозното лечение не се препоръчба при изолирани форми на ПИН и АСАП8. Терапия може да се приложи само в случаи с мултифокалност на тези промени и то след повторно извършена биопсия3. Прилагат се 5-алфа-редуктазни инхибитори и антиандрогени, които могат да намалят риска от развитие на рак на простатата. Пример в това отношение е препаратът Торимифен, който, приложен в дозировка 20 мг/днебно за 12 месеца, намаляба риска от карцином с 48 %, сравнен с плацебо. Повечето автори не препоръчбат лече­ние при откриване на ПИН само на едно пункционно място. При откриване на АДАП може да се започне подходящо лечение, в което се включват 5-алфаредуктазни инхибитори, протибобъзпалителни средства и хранителни добабки като селен, ликопен и др.

Диета

Препоръчба се приемане на храна, бедна на мазнини, особено жиботински, консумация на плодове и зеленчуци и повече целулозна храна. Пациентите се съветват да не пребишабат енергийните си нужди чрез приемане на обогатена храна.

Проследяване

Прогностичното значение на ПИН е свързано с възможното развитие на карцином. Откриването на ПИН е важна хистологична находка, поради съчетанието й с карцином, но самото наличие на ПИН не значи обезателно, че ще се развие кар­цином в бъдеще. Карциномът на простатата е прогностично зависим от стадия и степента на диференциация, но наличието на ПИН не повлиява тази прогноза. ПИН може да остане без промяна с години, при някои пациенты да регресира, а при други да доведе до развитие на инвазивен карцином. Пациентите с първа степен на ПИН нямат клиничния риск, както тези с втора сте­пен ПИН. Проследяването при тези мъже е подоб­но на това, при които няма данни за ПИН. Когато става въпрос за пациенти с данни за ПИН без нали­чие на карцином в простатата, те трябва да се информират за риска от развитие на такъв и да се наблюдават на 3-6-месечни интервали17. ПСА се изследва поне на в месеца, като повторни биоп­сии се извършват на същия период в продължение най-малко на 2 години, в зависимост от статуса на пациента и скоростта на нарастване на ПСА. Невъзможността да се диагностицира ПИН не е толкова страшна, колкото ако става въпрос за наличен карцином. Отговорността на лекубащите лекари нараства, когато става въпрос за пропус­ки в схемата за наблюдение на пациенти с доказа­на ПИН. Откриването на ПИН не само насочва към търсене и на рак на простатата за момента, но и към проследябането и активното му търсене в бъдеще. Особено внимание заслужават случайте с откриване на ПИН при простатити, което понякога е и невъзможно.

Подобни са случайте и когато простатата е под­ложена на радиотерапия. Цитологичните промени, които настъпват наподовяват в голяма сте­пей тези при ПИН. Независимо от тоба Arakawa et al установяват, че честотата на ПИН при проста­ты, подложени на радикална простатектомия след радиотерапия е равна на тазипри необлъчени простаты. Трудно е разграничабането на ПИН и 8 случайте, когато е налице атипична аденоматозна хиперплазия (ААХ). Тази лезия се намира 8 транзиторната зона, най-често 8 периферията на аденоматозните възли, но все пак цитологичните и хистологични характеристики позболяват диференциране на ПИН от ААХ.

Покачването стойностите на ПСА определи извършването на нова биопсия. Големите проста­ ти изискват извършване и на побече простатни биопсии, отколкото малките. Специално внимание заслужава периферията на простатата и то предноапикалната й част. Това е зоната, в която най-често се открива карцином. Уролозите, които не могат да осигурят адекватен монитор на пациентите с ПИН или АСАП и не ги информират за повы­шения риск от развитие на рак на простатата, не действат в техен интерес11-14. Карциномът на простатата е от най-честите малигнени заболявания при мъжа и е най-честият карцином, който се диагностицира при мъже над 60-годишна възраст. Една трета от мъжете над 50 години имат латентна форма на рак, която може да се активира и да прогресира в животозастрашаващ рак на простатата.

Профилактика

Досега не са познати профилактични мерки, кои­то да попречат на разбитието на ПИН.

Усложнения

Единственото усложнение на ПИН е разбитието на карцином на простатата.