Брой 6/2008
Д-р Мария Николова
Катедра „Хигиена, медицинска екология и хранене“, МУ София
През последните 20 години в западните индустриални страни много нарасна броят на хората с наднормено тегло, а оттам и на съпътстващите го състояния метаболитен синдром, дислипидемии, инсулинова резистентност, изявен ЗД2Т. Те от своя страна довеждат до многократно повишаване на сърдечно-съдовия риск на пациентите и поставят въпроса за търсене на нови начини и подходи за превенция на епидемията от съвременните неинфекциозни заболявания. В началото на 80-те години на 20-ти век само около 5-7% от хората в западните индустриални нации са били със затлъстяване, докато през 2003 година 20-25 % от възрастното население е с BMI >30, т. е. със затлъстяване, като най-много са се увеличили лицата със затлъстяване от III степей3. Доказани и утвърдени етиологични фактори за сърдечна недостатъчност са хипертония и исхемична болест на сърцето, но по-малко известно е, че за появата й допринасят и хипергликемията, съответно хиперинсулинемията, заедно с невропатията при захарен диабет, респективно метаболитният синдром. Ето защо, важно е да се отчете все по-бързо увеличаващата се честота на пациенти с метаболитен синдром (МС). В САЩ 40 млн. възрастни и 1 млн. юноши отговарят на критериите за МС. Критериите за централно затлъстяване са: мъже > 94 см талия; жени > 80 см талия, плюс два от следните критерии: повишени триглицериди >1.7 mmol/l; намален HDL <0. 9 mmol/l мъже и < 1.1 mmol/l жени или под лечение; повишено артериално налягане > 130/85 тт Нд или под лечение; повишена плазмена глюкоза >5. 6 mmol/l4. МС повишава риска от сърдечно-съдова смърт със 126% при мъжете и със 178 % при жените и общата смъртност с 44% и 38% съответно при мъжете и жените. СЗО предвижда до 2025 г. увеличаване на ЗД2Т с 40 % в индустриализираните страни и с до 170% 6 развиващите се страни4.
Тези и редица други факти и проучвания поставят актуалния въпрос за намиране на методи и алтернативи за овладяване и предпазване от тези глобални тенденции, за намаляване на сърдечно-съдовия риск, както на индивидуално, така и на популационно ниво. Големи надежди се възлагат на разбилите се в последното десетилетие интердисциплинарни науки-нутригеномика и нутригенетика, които обединяват няколко направления от медицината и биологичните науки-генетика, нутрициология, ендокринология, физиология, педиатрия, биохимия, биотехнология и редица други. Освен това, нутригеномиката и нутригенетиката имат взаимовръзка с фармакогенетиката и генната терапия.
Нутригеномиката е наука, даваща възможност за персонализиране на диетата, използвайки индивидуалния генотип. Тя проучва ефекта на хранителните нутриенти върху генома, протеома и метаболома. Изучава хранителните белези на клетките, тъканите и организмите и изяснява как храненето повлиява хомеостазата им. Търси отговор на въпроса как точно хранителните молекули повлияват метаболитните пътища в организма и хомеостатичния контрол, а от там и генетичните процеси. Прилага високоефективните технологии и средства на генетиката за хранителни проучвания, изяснявайки механизмите,по които нутриентите повлияват генната експресия, съответно протичането на метаболитните процеси и защо те протичат неправилно при редица болести, свързани с храненето. Нутригеномиката се стреми да идентифицира гените, имащи отношение към изявата на заболявания, свързани с храненето, да изясни механизмите, които са в основата на тази генетична предиспозиция и в крайна сметка да използва персонализираната диета за превенция или отлагане изявата на социално-значимите заболявания. На популационно ниво целите са: оптимизиране и опазване на човешкото здраве.
Нутригенетиката се занимава с идентификация и характеризиране на индивидуалните генетични варианти и връзката им с диференцирания отговор към нутриентния прием. Тя изяснява значението на индивидуалния генетичен вариант към изявата и протичането на определено заболяване. Изучава генетично заложените разлики на индивидуално ниво към риск от заболяване при определена диета. Дава възможност за определяне на индивидуалния риск за развитие на определено заболяване. То8а е наука за индивидуалните разлики на генетично ниво, повлияващи отгобора към определена диета. Тези индивидуални разлики може да са на ниво SNR’s или на генно ниво. Следователно, нутригенетиката би могла да се използва за персонализиране на диетата на пациентите, в зависимост от индивидуалните хранителни потребности и индивидуалния риск от изявата на определени заболявания. Нещо повече нутригенетиката търси връзката между определен генотип, диета и физическа активност т.е. търси да изясни въздействието и на други външни фактори върху генетичния вариант, освен диетата.
Редица епидемиологични проучвания показват ролята на генетичния вариант и диетата за риска от изява на определено заболяване. Рискът от заболяване при здравословна диета и „лоши“ гени е -33%; при неправилно хранене и „лоши“ гени е 50 %; при здравословна диета и „добри“ гени е 5 %, а при неправидно хранене и „добри“ гени е 25 %. Интересна е също и така наречената теория за „двойното въздействие“, според която наличието само на възприемчив генотип към определено заболяване не е достатъчен за изявата му. Необходимо е и допълнително въздействие от околната среда метаболитен и проинфламаторен стрес, които да съдействат за отключването на генетично заложената предиспозиция към дадено заболяване11.
Теорията на Д. Баркер за т.нар. „икономичен” фенотип1 е изключително актуална и приложима от гледна точка на нутригеномиката и нутригенетиката за превенция на сърдечно-съдови заболявания. Тя касае храненето на млад и те жени преди и по време на бременност и следи по какъв начин то се отразява върху метаболизма и предразположеността на техните деца към редица социално-значими заболявания в по-късна възраст. Неблагоприятни вътреутробни условия и нарушено хранене на плода, последвани от хранително изобилие, постнатално благоприятстват за складиране на калории под форма на депа. Оттам след6а по-лесно и по-ранно затлъстяване, съответно по-ранно съзряване и по-ранно отключване на заболяването, свързано с остаряването. От епидемиологичните проучвания на Дейвид Баркер става ясно, че хора с ниско тегло при раждането, останали с ниско тегло до втората година след раждането си и след това бързо наддали на тегло, имат по-висок риск за ССЗ, МСБ, диабет, хипертония и редица други заболявания, включително бронхиална астма, депресии и пр.
фенилкетонурия, лактазната непоносимост, фавизмът и много други моногенни заболявания са с установени вече генни локуси. Затлъстяването, диабета, сърдечно-съдовите заболявания, различните видове рак са заболявания с полигенно унаследяване, което затруднява определянето на всички гени, имащи отношение към изявата на тези заболявания. Например, за затлъстяването са открити повече от 200 гена7.
Диабетът е заболяване, за което се смята, че връзката между диета и генотип е твърде вероятна. Дори в редица епидемиологични и клинични проучвания, вече е установена тази взаимовръзката между генетичните фактори и диабет. Изолиран е вече генът на моногенния тип диабет-MODY. Понастоящем са идентифицирани и няколко геномни области, вероятни носители на гени, имащи отношение към полигенните форми на диабет. Кандидат-гени, отговорни за диабет са: PPAR-y генът (ядрен рецептор, участващ в липидния метаболизъм, водещ до инсулинова резистентност и ЗД2Т) и calpain-гените. Смята се, че всеки един от тях не е в състояние сам по себе си да предизвика заболяване. Необходимо е и вторично въздействие, като друга генетична мутация или фактор от околната среда, за да се отключи ЗД2Т.
Мастните киселини (МК) са естествен лиганд за PPAR-y рецептора, като афинитетът на МК към рецептора се определи от тяхната дължина и наситеност. Доказано е, че индивидите с различен генотип за PPAR-y рецептора имат и различна пост-прандиална инсулинемия, в отговор на прием на НМК и ПНМК. в проведено case-control проучбане от група кеймбриджски изследователи, търсещо връзката между консумацията на ПНМК и НМК и случайте с диабет, бе установено, че високата консумация на НМК се асоциира с по-висок риск за изява на ЗД2Т и особено в случайте с мутация на PPAR-yрецепторния ген Рго12 А1а,който е асоцииран и с ниска степен на предпазване от ЗД2Т (OR = 0,8).
В EPIS POSTDAM STUDY, включващо около 6000 души, бе доказано, че IL-6 и IL-ip са прогностични фактори за определяне риска от ЗД2Т, докато CRP и TNF-a са вторично повлияващи се показатели. Наличието на точкова мутация на 174 място в промотора на IL-6 гена (генетичния вариант 174СС) у затлъстели индивиди, повишава 5 пъти риска за развитие на ЗД2Т в сравнение с индивиди, с диб фенотип. Установено е освен това, че НМК активират промотора на IL-6 гена, докато ПНМК нямат такъв ефект, а така също, че нивата на IL-6 корелират с дебелината на intima mediia на a. carotis при пациенти със ЗД2Т, съответно и с риска за разбитие на атеросклероза при тях.
Открити са огромен брой SNP’s (единични нуклеотидни полиморфизми) в редица гени. Има дбе SNP’s в гена за MTHFR (метил-тетрахидрофолатредуктазата). Тези мутации предизвикват промени в кофактора на MTHFR-ензима, което води до покачване на плазмения хомоцистеин и е доказан рисков фактор за ИБС, МИ, тромбози, дефекти на невралната тръба510. При този генетичен вариант се изисква по-висок прием на фолиева киселина за превенция от негативния ефект на мутацията.
За липопротеиновия метаболизъм от значение са апоЕ, апоА1 гените, генът за чернодробна липаза, като най-често се търси връзката им с приема на мазнини. АпоЕ участва в транспорта на VLDL и хиломикроните в кръвта; има няколко изоформи за АпоЕ 1 до 4. Хомои хетерозиготите за АпоЕ4, приемащи богата на мазнини диета, имат сигнификантно по-висок риск за ССЗ, тъй като са с повишени плазмени концентрации на холестерол. Доказано е, че при тях нискомастната диета е неефективна за намаляване на нивото на плазмения холестерол. Индивиди, с мутации в промоторната облсст на апо А1 гена, изискват прием на много по-големи количества ПНМК, за да се увеличат нивата на плазмения им HDL, в сравнение с индивиди с „нормален“ генотип. Още no-интересен е фактът, че при някои от пациентите, високият прием на ПНМК всъщност има негативен ефект, тъй като се наблюдава понижаване на HDL-холестерола. Установени са редица мутации в лептиновите гени и 8 гените на лептиновите рецептори, а идентифицирането им в генотипа на пациентите служи като предиктор за повишен риск от затлъстяване12.
Индивиди с мутация в ABCGS-гена имат различен отговор на приема на холестерол в сравнение с нормалната популация. При тях терапията със статини и фибрати не дава резултат10. Могат да се използват нутрицебтици като фитостанолови естери, намаляващи абсорбцията на холестерола и плазмените му нива например, вложени в маргарини или други фортифицирани храни.
Устанобено е, че жени с мутация 6 гените на фактор V на кръбосъсирването, на протромбина и PAI1 мутации, приемащи хормонозаместителна терапия (ХЗТ) или орални контрацептиви, са с побишен риск за развитие на дълбока венозна тромбоза и други ССЗ. Този риск може да се намали с прием на Aspirin или нутрицептик, съдържащ гуарана, които намаляват тромбоцитната агрегация. Доказано е, че гуараната намалява риска от атеросклероза и МСБ, особено при жени с ХЗТ. Тук трябва да се подчертае, че има пациенти, които получават гастроинтестинално кървене при прием на НСПвС, включително Aspirin, което е уставено, че е генетично детерминирано10.
Ензимът стерил-КоА-десатураза (SCD) е един от основните ензими на липонеогенезата. в човешкия генотип ензимът съществува в две изоформи SCD 1 и SCD 2. Експресията на гена, кодиращ SCD
1 изоформата се регулира от алиментарни и хормонални фактори глюкоза, фруктоза, ПНМК, холестерол, Vit А, инсулин, глюкагон, тиреоидни хормони. В генотипа на мишките SCD-ензимът съществува в четири изоформи SCD 1до 4. При разрушаване на SCD1 гена у мишки (SCD1_/_ генотип) се наблюдава намаляване на мастната тъкан в организма, повишаване на инсулиновата чувствителност, увеличаване резистентността към алиментарно или лептининдуцирано затлъстяване7. При нормален SCD1 ген се наблюдава намалено окисление на мастни кисели ни в мускулите, увеличаване на интрамускулна мастна тъкан и като следствие увеличена инсулинова резистентност, която е една от причините за изявата на МС, за развитието ЗД2Т.
Високият прием на Q3 МК повлиява генната експресията на СОХ 2 гена, като я подтиска. Доказано е, че СОХ 2 генът е отговорен за евръхпродукцията на PG на мястото на възпалението, съответно за възникването и нарастването на на атеромите2. Потискането на генната експресия на СОХ
2 гена е механизмът, по който Q3 МК реализират своя антиатерогенен ефект и стабилизират атерогенните плаки. Важно е да се отбележи и това, че от значение е не само количеството на консумирани Q3 МК, а и отношението между Q6 и Q3 МК в диетата. То трябва да е да е минимум 1 :2, а не както е в съвременната западна диета 15:1 до 16,7:1. Доказано е, че високия прием на Q3 ПНМК модулират имунния отговор, имат антиаритмичен ефект, противовъзпалителен ефект потискат IL-1 b, TNF a, IL-6, кт, и пр., а ниското съотношение Q6/Q3 има влияние върху патогенезата на редица социално значими заболявания ССЗ, злокачествени болести, автоимунни болести. Интересно е, че през палеозоя отношението Q6/Q3 е било около 0,8, докато днес е над 15, т. е се е увеличило около 90 пъти8.
Установено е, разликите в генотипа на различните раси е не повече от 1 % и то за сметка на SNR’s. въпреки това, те имат различен риск за изява на определени заболявания.Честотата на ССЗ б различните етноси е различна, въпреки еднаквата им диета, което още веднъж потвърждава значението на генетичния полиморфизъм за изява на ССЗ. в Монголия традиционно се консумират много високи нива на НМК (висока консумация на овнешко месо) и въпреки това нямат висока честота на ССЗ. Следователно, може да се предположи, че те са носители на определен генетичен вариант, който оказва протективен ефект по отношение риска от ССЗ, въпреки недобрия модел на хранене. Ескимосите също са етнос с ниска честота на ССЗ. При тях може да се дискутира коя е водещата причина дали високият прием на Q3 МК е защитен фактор, дали те също са носители на определен генетичен вариант, който е с протективен ефект по отношение ССЗ, или има комбинация от двата фактора.
Нутригеномиката може да персонализира храненето чрез: изготвянето на индивидуална генетична карта, последвана от генотипен анализ и определяне на индивидуалните генетични особености и SNP’s, които да се използват за оценка на индивидуалния риск. Тези данни ще са в услуга на нутриционистите и клиничните специалисти за индивидуализиране на диетата и терапията на пациентите. Нутрицебтиците и функционалните храни биха могли да се препоръчват като част от превантивната терапия за контрол на риска от ССЗ, диабет, МСБ и други социалнозначими болести. Нутрицебтиците, базирани на индивидуалния генотип, биха могли да се използват за регулиране на метаболитния дисбаланс, за намаляване индивидуалния прием на медикаменти, и 6 крайна сметка за намаляване на общото използване на фармацевтични препарати и разходите за здравеопазване
