Брой 11/2017
Д-р Д. Гулева, проф. д-р Л. Митева, д.м., доц. д-р Л. Дурмишев, д.м.
Катедра дерматология и венерология, Медицински университет – София
Lupus erythematosus (LE) е хронично-рецидивиращо автоимунно заболяване, което може да засегне различни органи и системи с характерна хистология и имунологични отклонения. Освен генетична предиспозиция, заболяването се отключва или агравира от различни фактори на околната среда като механична травма, ултравиолетова и йонизираща радиации, инфекции, медикаменти, ваксини и други.
Още в своето оригинално описание на кожните прояви при LE през 1854 г. Cazenave отбелязва факта, че работещите на открито са предразположени да развият заболяването [1]. Голяма част от болните съобщават за влошаване през летния сезон след продължително излагане на слънце [2]. Фоточувствителността е важен критерий в диагностиката на системения лупус еритематозус. В литературните данни се срещат различни дефиниции, но най-разпространено е определението на Американския колеж по ревматология, според което фоточувствителността е „поява на кожен обрив, като реакция на кожата към слънчевата светлина“. Други автори я определят като слънчево изгаряне в резултат на по-ниски от очакваните за определения фототип дози ултравиолетова експозиция, или като парадоксална реакция на по-ниска от клинично определената UV доза.
Важен патогенетичен фактор на фоточувствителността при LE е тясната връзка на кожните лезии, предизвикани от променената тъканна реактивност под действието на ултравиолетовите (UV) лъчи. UV-лъчите са малка част от спектъра на слънчевата светлина като предизвикат биологични ефекти в кожата, в зависимост от различните дължини на вълната. Попаднали върху кожата, UV-B лъчите се абсорбират в горните слоеве на епидермиса, докато по-дългата дължина на вълната при UV-А могат да достигнат дермата [3]. Абсорбцията на фотони от кератиноцитите в корнеалния и гранулозен слой води до освобождаване на редица медиатори или индуцира автоимунен отговор в резултат на промени в експресията и свързването на различни автоантигени [4, 5].
Честотата на фоточувствителност при LE е различна в различните части на света. От съпоставяне на данните между страни с екваториален и тропичен климат се установява по-висока заболеваемост в популациите с по-фотосензитивен (I-III фототип по Fitzpatrick) от тези с по-малко фотоучвствителен IV-VI фототипове [6]. Относно различните форми на кожен лупус, най-високо чувствителни са lupus erythematosus cutaneous subacutus (LESub) и lupus erythematosus tumidus (LET), като данните се основават на фотопровокация с UV-A, UV-B и комбинирани UV-A+UV-B лъчи [7]. Още повече, фоточувствителността е важен клиничен критерий за постaвяне на диагнозата lupus erythematosus systamatisatus (LES) в критериите на ACR.
Фоточувствителността започва да се проучва детайлно през 60-те години на XX-ти век, а връзката с LE става отчетлива след като повечето от пациентите с кожен лупус на Baer и Harber [8] и Everett и Olson [9] съобщават за влошаване или появата на нови лезии след излагане на слънце. Няколко години по-късно, през 1968 г., Tan [10] първи описва UV-индуцирано увреждане на ДНК на кератиноцитите.
Патогенетичните механизми на фоточувствителността при лупус не са напълно изяснени, но в последните години се установяват нови данни, свързани с молекулните механизми на този феномен. Съществуващите различни теории за поява на LE лезии в резултат на UV лъчите са представени в Таблица №1.
От имунологична гледна точна връзката на лупуса с фоточувствителността се установява чрез повишаване анти- Ro-антитела. Ro/SSA e комплекс от три протеина – Rо-60, Rо-52 и калретикулин. Въпреки, че се определя като маркер за фоточувствителност, експресията на антитела срещу Ro/SSA не може да бъде патогномоничен маркер, доколкото е позитивен и при синдрома на Sjögren и системната склероза.
Класически метод за оценка на фоточувствителността е фототестът. Това е метод на провокация на реакция: еритем при UV-B или директна пигментация при UV-A лъчите. Измерват се съответно минималната еритемна доза (МЕД) и минималната директна пигментна доза (МДПД). Wolska и сътр. [18] установяват понижена МЕД при 32% от болните с хроничен дискоиден кожен лупус (LECD) и 64% от тези със системен лупус. В проучването на Doria A и сътр. [19] се отчита кожната фоточувствителност при 44 пациенти с LES и 31 здрави контроли, посредством въпросници и определяне на МЕД. Клиничната фоточувствителност варира от 57% при LES и 45% в контролната група, а позитивният фототест – при 80% от LES и 52% в контролната група. Sanders и сътр. [20] установяват 93% фоточуствителност от 100 тестувани пациента – 89% за LECD, 100% за LESub и 92% за LES. При сравняване на кожната фоточувствителност при пациенти с различни форми на LE, дерматомиозит и здрави контроли, Dourmishev и сътр. [21] установяват намалени МЕД при 47% от болните с LES, 33% с LESub и 46% от тези с LECD. Kuhn и сътр. [22] установяват намалена МЕД при 25-85 % от случаите с LES, 50-100% с LESub, 70-81% с LET и 10-64% с LECD. Те определя лупус тумидус като най-фоточувствителната форма на лупус, предвид високата честота на позитивни фототестове в корелация с клиничната картина, анамезата за фоточувствителност и наличието на антинуклеарни антитела (АNА).
Друг важен диагностичен метод, доказващ причинно-следствената връзка между UV облъчване и кожен лупус, е фотопровокацията. При него под въздействие на единично или множествено облъчване с UV-A или UV-B лъчи се постигат кожни лезии, клинично, хистологично и имунохистохимично съответстващи на тези при LE. Lehmann и сътрудници [23] определят биологичната реакция при 128 пациенти с различни форми на лупуc, облъчвани 3 последователни дни с полихроматична UV-B и UV-A и широк спектър UV-B+UV-A. Положителен фотопровокационен тест се установява при 33% от пациентите, облъчени с UV-B, при 14 % с UV-A и при 53% с UVB+UVA. В Европейско мултицентрично проучване с фотопровокация при пациенти с кожен лупус Kuhn и сътр. [7] установяват, че от 47 пациенти с LE и 13 контроли, подложени на 3 последователни дни на облъчване с МДПД и МЕД, са наблюдавали фото провокация при 47% от пациентите с кожен лупус – 35% за LECD, 57% за LESub и 54% за LET. Тези фотопровокационни проучвания също демонстрират, че появата на фоточувствителна реакции е от късен тип. Фотопровокацията се отчита след 1 седмица при 78% от случаите [20], други съобщават за появата на положителен тест от 8-я до 21-я ден след облъчването.
Кожните прояви при LE могат да наподобяват тези при множество други заболявания, като от съществено значение е диференциалната диагноза със светлинната полиморфна ерупция и дерматомиозитът. Hasan и сътр. [24] установяват в своята публикация, че при 53% от позитивни фототестове хистологията показва неспецифични възпалителни реакции, подобни на тези при светлинната полиморфна ерупция. За поставяне на точна диагноза е необходима подробна анамнеза, относно интервала от облъчването и появата на лезите. Късият интервал от часове до дни е по-характерен за светлинната полиморфна ерупция, докато по-дългия интервал от седмици за кожния лупус. При друго проучване съпоставката в честотата на кожна фоточувствителност при болни и LE и дерматомиозит не установява статистически достоверна разлика [21].
Фотопротекцията е най-лесният и достъпен метод за контрол на фоточувствителността при лупус. Пациентите трябва да избягват интензивното слънчево греене, особено между часовете 10-16 ч. Фотопротекцията е преди всичко начин на живот, свързан с поведение, избор на дрехи и прилагане на широкоспектърни слънцезащитни кремове и емулсии с SPF минимум 30. Ефективното приложение на фотопротектори изисква те да бъдат нанасяни на всеки 2 часа, след къпане и измиване на кожата, както и преди излизане, дори в облачни дни. Рандомизирано-контролирано двойно сляпо проучване оценява ефикасността от слънцезащита като превенция на кожния лупус чрез сравняване на резултати от фотопротектирана с непротектирана кожа при пациенти с лупус като установяват редуциране на кожните лезии в 64% от случаите [25].
Освен традиционните локални методи на фотопротекция, първа линия в системната терапия при кожния лупус са синтетичните антималарични средства, за които се смята, че имат фотопротективни свойства. При проучване от 43 пациенти със системен лупус и 32 контроли, приемащи хлорокин, се установява, че МЕД се увеличава и пост-UV-B еритема намалява след употребата им. Авторите свързват този ефект на хлорокина със способността му да намалява нивата на TNF-α [26].
При продължителната употреба на фотопротекция при лупусните пациенти, с цел редуциране на клиничните изяви на заболяването, или продължителната кортикостероидна употреба, се установява вероятен риск за развитие на дефицит на витамин D3. По този повод трябва задължително да бъдат проверявани нивата му и при нужда да се провежда евентуална корекция. Друг момент е риск от развитие на контактна алергия на фона на продължителното прилагане на слънцезащитни средства.
В заключение, точните механизми на връзката фоточувствителност-лупус все още не е напълно изяснена, но в XXI-ви век се работи усилено в тази посока. Диагнозата лупус еритематозус се поставя въз основа на клинични и лабораторни данни. Имунологичните изследвания и в частност анти Ro-антителата имат своето важно място в имунологичната корелация на фоточувствителността. Лесен за провеждане метод за оценката и е фототестът. Субакутният и тумиден лупус се смятат за най-фоточувствителни варианти. За подобряване качеството на живот при лупусните пациенти е необходимо обучението им, относно начините на фотопротекция.
Литература
1. Cazenave P. Lupus erythemateux (erytheme centrifuge). Ann Mal Peau Syph 1851; 3: 297–299.
2. Pons-Estel G, Alarcon G, Scofield L, et al. Understanding the Epidemiology and Progression of Systemic Lupus Erythematosus. Semin Arthr Rheum 2010; 39(4):257.
3. Beissert S, Granstein R. UV-induced cutaneous photobiology. Crit Rev Biochem Mol Biol 1996;31:381–404.
4. Furukawa F, Kashihara-Sawami M, Lyons M, et al. Binding of antigens SS-A/Ro and SS-B/La is induced of human keratinocytes by ultraviolet light (UVL): Implications for the pathogenesis of photosensitive cutaneous lupus. J Invest Dermatol 1990; 94:77–85.
5. Golan TD, Elkon KB, Gharavi AE et al. Enhanced membrane binding of autoantibodies to cultured keratinocytes of systemic lupus erythematosus patients after ultraviolet B/ultraviolet A irradiation. J Clin Investig 1992;90:1067–1076.
6. Mody GM, Parag KB, Nathoo BC et al. High mortality with systemic lupus erythematosus in hospitalized African blacks. Br J Rheumatol 1994; 33: 1151–1153.
7. Kuhn A, Wozniacka A, Szepietowski JC et al. Photoprovocation in cutaneous lupus erythematosus: a multicenter study evaluating a standardized protocol. J Invest Dermatol 2011; 131(8):1622-30.
8. Baer RL, Harber LC. Photobiology of lupus erythematosus. Arch Dermatol 1965; 92: 124–128.
9. Everett MA, Olson RL. Response of cutaneous lupus erythematosus to ultraviolet light. J Invest Dermatol 1965; 44: 133–138.
10. Tan EM. Antibodies to deoxyribonucleic acid irradiated with ultraviolet light: detection by precipitins and immunofluorescence. Science 1968; 161: 1353–1354.
11. Jones SK. Ultraviolet radiation (UVR) induces cell-surface Ro/SSA antigen expression by human keratinocytes in vitro: a possible mechanism for the UVR induction of cutaneous lupus lesions. Br J Dermatol 1992; 126: 546–553.
12. Bennion S, Ferris C, Lieu T et al. IgG subclasses in the serum and skin in subacute cutaneous lupus erythematosus and neonatal lupus erythematosus. J Invest Dermatol 1990; 95: 643–646.
13. Casciola-Rosen L, Anhalt G, Rosen A. Autoantigens targeted in systemic lupus erythematosus are clustered in two populations of surface structures on apoptotic keratinocytes. J Exp Med 1994; 179: 1317–1330.
14. Werth V, Zhang W, Dortzbach K et al. Association of a promoter polymorphism of tumor necrosis factor-alpha with subacute cutaneous lupus erythematosus and distinct photoregulation of transcription. J Invest Dermatol 2000; 115: 726–730.
15. Dourmishev L, Kamenarska Z, Hristova M, et al. Association of TNF-α polymorphisms with adult dermatomyositis and systemic lupus erythematosus in Bulgarian patients. Int J Dermatol 2012; 51: 1467-73.
16. Kolb H, Kolb-Bachofen V. NO in autoimmune disease: Cytotoxic or regulatory mediator? Immunol Today 1998;1912:556–561.
17. Suschek C, Krischel V, Bruch-Gerharz D, et al. Nitric oxide fully protects against UVA-induced apoptosis in tight correlation with Bcl-2 up-regulation. J Biol Chem 1999; 274:6130–6137.
18. Wolska H, Błaszczyk M, Jabłońska S. Phototests in patients with various forms of lupus erythematosus. Int J Dermatol 1989; 28: 98-103.
19. Doria A, Biasinutto C, Ghirardello A, et al. Photosensitivity in systemic lupus erythematosus: laboratory testing of ARA/ACR definition. Lupus. 1996; 5: 263-8.
20. Sanders C, Van Weelden H, Kazzaz G, et al. Photosensitivity in patients with lupus erythematosus: a clinical and photobiological study of 100 patients using a prolonged phototest protocol. Br J Dermatol 2003; 149: 131-7.
21. Dourmishev L, Meffert H, Piazena H. Dermatomyositis: comparative studies of cutaneous photosensitivity in lupus erythematosus and normal subjects. Photodermatol Photoimmunol Photomed 2004; 20: 230-4.
22. Kuhn A, Sonntag M, Richter-Hintz D, et al. Phototesting in lupus erythematosus: a 15-year experience. J Am Acad Dermatol 2001; 45: 86–95.
Lehmann P, Hoеlzle E, Kind P, et al. Experimental reproduction of skin lesions in lupus erythematosus by UVA and UVB radiation. J Am Acad Dermatol 1990; 22: 181–187.
23. Hasan T, Nyberg F, Stephansson E, et al. Photosensitivity in lupus erythematosus, UV photoprovocation results compared with history of photosensitivity and clinical findings. Br J Dermatol 1997; 136(5):699-705.
24. Stege H, Budde MA, Grether-Beck S, et al. Evaluation of the capacity of sunscreens to photoprotect lupus erythematosus patients by employing the photoprovocation test. Photodermatol Photoimmunol Photomed 2000; 16: 256-9.
25. Wozniacka A, Lesiak A, McCauliffe DP, et al. Photoprotective properties of chloroquine phosphate. J Eur Acad Dermatol Venereol 2007; 21: 1133–1134.
