Брой 1/2018
Пациентка на 58-годишна възраст с анамнеза хипертония и конгестивна сърдечна недостатъчност се е явила на първи годишен преглед преди 2 години. Първоначалното й оплакване е било повишено чувство на жажда и често уриниране, особено през нощта. Забелязала е, че е наддала малко килограми през последните няколко години, но отскоро теглото й е стабилно. От 5 години тя и съпругът й работят в местна биотехнологична компания. Описва работата си като много стресова и престоява дълги часове на бюрото си. Работата й не й позволява да отделя много свободно време за физически упражнения и домакинска работа. В повечето случаи консумира храна от заведения за бързо хранене. Пие по 4-6 чаши кафе на ден, малко вода, избягва сода и сокове. Понякога пуши цигари в компанията на хора и отрича употребата на други цигарени продукти или наркотици. В края на деня изпива по 1 чаша вино.
Преди 5 години на пациентката е била поставена диагноза лека конгестивна сърдечна недостатъчност, има лошо контролирана хипертония от началото на 30-те си години. Взима лизиноприл 1 мг и хидрохлоротиазид 25 мг веднъж дневно. С този режим кръвното й налягане е било добре контролирано и тя отрича подуване. Баща й е имал коронарна болест на сърцето, вследствие на висок холестерол и диабет, диагностицирана на 60-годишна възраст. По-малките й брат и сестра са с лека хипертония, но като цяло са в добро здраве.
При сегашния си преглед пациентката тежи 89 кг, има кръвно налягане 125/70 mmHg, сърдечна честота – 75 удара в минута и респираторна честота – 16 вдишвания в минута. Индексът й на телесна маса /ИТМ/ е 31 кг/м2. Има затлъстяване и изглежда леко уморена. При аускултация се установява, че дробовете са чисти двустранно без хрипове, сърдечната честота и ритъм са равномерни без шумове или галопиращ ритъм. Не се забелязва периферен едем. Усещането е интактно върху двете плантарни повърхности с 10-грама монофиламент. Липсват акантоза или кожни обриви.
Направените впоследствие кръвни проби показват стойности на гликирания хемоглобин 9.6% със случайна глюкоза 260mg/dL. Пациентката има висока здравна осигуровка.
Кой е най-добрият терапевтичен подход за лечение на диабет тип 2 при тази пациентка?
• Насочването й към сертифициран здравен специалист в областта на диабета и преглед отново след 3-месечен опит за промяна стила на живот
• Започване с метформин 500 mg два пъти дневно с инструкции за титриране до 1000 mg два пъти дневно за 2 седмици
• Започване на двойно комбинирана терапия с метформин плюс агент от друг антихипергликемичен клас
• Предписване на базално-болусна инсулинова терапия и бързодействащ инсулин 3 пъти дневно преди хранене
Верен отговор: Започване на двойно комбинирана терапия с метформин плюс агент от друг антихипергликемичен клас
Двойно комбинираната терапия с метформин плюс агент от друг антихипергликемичен клас е показана за начална антихипергликемична терапия, тъй като гликираният хемоглобин на пациентката (HbA1c) е ≥9%. И докато трябва да се започне с метформин при диагноза диабет тип 2, въпреки че съществуват противопоказания, монотерапията с метформин може да не е най-добрият избор, ако HbA1c е много повишен. Само промяната в стила на живот не се смята ефективна за постигане на таргетно ниво на HbA1c. Базално-болусна инсулинова терапия би понижила сигнификантно глюкозата, но тя може да обърка пациента и да не е необходима в този момент.
Започване на лекарствена терапия при диагноза Диабет тип 2
Диабет тип 2 се характеризира с прогресивна загуба на инсулинова секреция от бета клетките на панкреаса, обикновено в условия на инсулинова резистентност. Диабетът може да се диагностицира чрез плазмена глюкоза на гладно ≥126 mg/dL, 2-часова плазмена глюкоза след тест с 75 g орална глюкозна поносимост (серумна глюкоза ≥200 mg/dL), случайна плазмена глюкоза при пациент с класически симптоми на хипергликемия (серумна глюкоза ≥200 mg/dL), или HbA1c (≥6.5%). При диагностициране на диабет трябва да се предприеме индивидуален подход при посочване режим на лечение, като се вземе предвид стойността на терапията, удобството на употреба, ефикасността, начина на приложение, предпочитанието на пациента и потенциалните нежелани лекарствени ефекти, включително хипогликемия. Американската диабетна асоциация, Европейската асоциация за изучаване на диабета и Американската асоциация на клиничните ендокринолози, заедно с Американския колеж по ендокринология са публикували насоки за започване и усилване на антихипергликемичните фармакологични агенти.
При всички пациенти стилът на живот играе централна роля в грижите за диабета. Това трябва да включва обучение, насочено към пациента за саморегулиране на диабета, което да даде възможност на пациентите да съставят информирани решения, относно храненето, физическите упражнения, регулирането на теглото и употребата на лекарства. Но не трябва да се отлага започването на лекарствена терапия. Според Стандартите за грижи 2017 г. на Американската диабетна асоциация, метформин е предпочитаният първоначален фармакологичен агент при диагноза диабет тип 2, освен ако има противопоказания за употребата му или не се понася от пациента. Важно е да се отбележи, че метформин е безопасен при пациенти с оценена степен на гломерулна филтрация ≥30 mL/min/1.73 m2 с подходящо мониториране. Продължителната употреба на метформин се свързва с дефицит на витамин В12 и би било разумно периодично да се проверяват неговите нива при употреба на метформин, особено при пациенти с анемия или невропатия. Ако метформин е противопоказан или не се понася, трябва да се избере начален агент от друг клас, въз основа на лекарствените характеристики на пациента. Алтернативните класове антихипергликемични агенти, които могат да се обмислят включват сулфонилуреи, тиазолидинедиони, дипептидил пептидаза-4 инхибитори, натриево-глюкозни ко-транспортери 2 инхибитори, глюкагоноподобни пептид-1 рецепторни агонисти и базален инсулин.
Когато HbA1c е ≥9% при диагностициране, се препоръчва начално лечение с двойно комбинирана терапия (2 агента)с метформин плюс агент от друг антихипергликемичен клас (фиг.1). В случаи на тежка хипергликемия или наличие на катаболитни симптоми като кетоза или загуба на тегло, трябва да се обмисли прилагане на инсулин. Ако HbA1c е ≥10% при, нивата на глюкоза са ≥300 mg/dL, или пациентът е със симптоми на тежка хипергликемия при диагностициране, трябва да се обмисли започване на комбинация инжекциоцен инсулин.
Лекарят поставя пациентката на двойно комбинирана терапия от метформин 500 mg два пъти дневно (с инструкции за титриране до 1000 mg два пъти дневно за 2 седмици) и глюкагоноподобен пептид-1 рецепторен агонист. Тя е обучавана как да използва домашен глюкомер за да проследява сама кръвната си захар и е съгласна да я проверява поне 2 пъти дневно – веднъж сутрин, като плазмена глюкоза на гладно и веднъж вечер или преди вечеря или преди лягане – до следващата й визита при лекаря.
След 3 месеца се явява на преглед и съобщава, че симптомите й на повишена жажда и често уриниране са овладяни. HbA1c е вече 8.0%. Носи глюкомера си, от който лекарят изтегля данните за преглед. Стойностите от предишната седмица са показани в таблицата по-долу.
Въз основа на глюкозния профил на пациентката, коя е най-добрата следваща стъпка при нейното лечението?
• Продължаване на метформин и глюкагон-подобен пептид-1 рецепторен агонист и преоценка на пациентката след 6 месеца с повторен HbA1c
• Добавяне на базален инсулин към текущия й режим
• Добавяне на тиазолидинедион към текущия й режим
• Добавяне на дипептил-пептидаза-4 инхибитор към текущия й режим
Верен отговор: Добавяне на базален инсулин към текущия й режим
Най-добрата опция за тази пациентка е прибавяне на базален инсулин към текущото й лечение. И докато контролът на захарта й се е подобрил значително, не е постигнато таргетно ниво на HbA1c след 3 месеца двойна терапия и трябва да се прибави друг агент. Не е препоръчително да се изчака 6 месеца за преоценка. Тиазолидинедион не е най-добрият избор, като се има предвид анамнезата на пациентката, свързана със сърдечна недостатъчност (противопоказание). Дипептил-пептидаза-4 инхибитор би бил безопасна опция, но той има по-ниска гликемична ефикасност.
И ако безпокойството, свързано с прилагане на инжекционна форма е често сред пациенти, започващи терапия с инсулин, истинската фобия към иглите е рядка. Най-честите причини за пациента да бъде психологически резистентен към започване на терапия с инсулин включват забелязана загуба на контрол върху живота, липса на доверие в способността му да използва инсулина по подходящ начин, убеждение, че употребата на инсулин е равносилна на влошаване на заболяването, липса на забележими ползи, негативни послания, свързани с инсулина от лекари, и (както е в този случай) – свързване с личен провал.
Таргетни гликемични нива и рязко усилване на терапията
Внимателното проследяване след поставяне на диагноза диабет тип 2 и започване на терапия е основно. Данните от самопроследяването на кръвната захар и HbA1c могат да бъдат използвани за обучение на пациента и за оформяне на решения за лечение. И докато самопроследяването на кръвната захар представлява ключов компонент на интензивната (няколко инжектирания на ден) инсулинова терапия, ролята му в лечението на пациентите, които са на базален инсулин или не-инсулинови режими е дефинирана по-малко. За всеки пациент, успешното самопроследяване на кръвната захар изисква трениране върху техниките за проследяване, а така също и събеседване, относно подходящото време за проверки на кръвната захар и как да се използва получената информация. Накрая, решението колко често да се препоръча самопроследяване на кръвната захар трябва да се основава върху постигането на специфични цели и за пациента и за лекаря. Това може да включва използване на самопроследяване на кръвната захар за подпомагане на храненето, повече упражнения, по-добро придържане и титриране на лекарствените дози.
HbA1c трябва да се изследва на всеки 3 месеца при пациенти, при които терапията е била променена или не са постигнати гликемични таргетни нива. И докато разумното таргетно ниво за много пациенти е HbA1c <7%, HbA1c, таргетното ниво трябва да се индивидуализира, въз основа на фактори, вкл. продължителност на заболяването, съпътстващи състояния, продължителност на живота, риск от хипогликемия, наличие на васкуларни усложнения, отношение на пациента и налични ресурси. В общи линии, пациент с дълга продължителност на живота, по-малко коморбидности и по-малко усложнения би трябвало да има по-агресивно HbA1c таргетно ниво, докато пациенти с по-голям риск от хипогликемия, по-продължително заболяване и по-слаба поддържаща система може да имат не толкова строго HbA1c таргетно ниво.
HbA1c е важен инструмент за проследяване прогреса и приспособяването на лечението след диагностициране. Ако е започната монотерапия с метформин и HbA1c остава над таргетното ниво след 3 месеца, към лечението на диабета трябва да се прибави друг агент. Ако HbA1c остава все още над таргетното ниво 3 месеца по-късно, трябва да се добави трето лекарство. Както винаги, изборът дали да се използва сулфонилурея, тиазолидинедион, дипептидил пептидаза-4 инхибитор, натриево-глюкозен ко-транспортер 2 инхибитор, глюкагоноподобен пептид-1 рецепторен агонист или базален инсулин на всеки етап трябва да бъде индивидуализиран. Например, някои лекарства могат да бъдат ползотворни за пациенти със сърдечно-съдово заболяване. Неотдавнашни големи сърдечно-съдови проучвания, изучаващи ефектите от натриево-глюкозния ко-транспортер 2 инхибитор емпаглифлозин (проучване EMPA-REG OUTCOME) и глюкагоноподобния пептид-1 рецепторен агонист лираглутид (проучване LEADER) при пациенти с диабет тип 2 с висок риск от сърдечно-съдово заболяване или с известно сърдечно-съдово заболяване, са демонстрирали сигнификантни понижения в сърдечно-съдовите резултати, вкл. съставния резултат на инфаркт на миокарда, удар или сърдечно-съдова смърт. В дадения случай се започва с глюкагоноподобен пептид-1 рецепторен агонист (заедно с метформин) като начална терапия и е добавен базален инсулин. Би било също подходящо да се започне с базален инсулин и впоследствие да се обмисли добавяне на глюкагоноподобен пептид-1 рецепторен агонист, в зависимост от характеристиките на пациента.
Ако има екстремно повишение на HbA1c (≥10%) или серумната глюкоза (≥300 mg/dL), или ако лечението не е достигнало гликемичните таргетни нива след тройна терапия, трябва да се започне комбинирана инжекционна терапия. Комбинираната инжекционна терапия се състои от базален инсулин плюс глюкагоноподобен пептид-1 рецепторен агонист, базален инсулин плюс бързодействащ инсулин веднъж дневно преди най-голямото хранене (което може да се ескалира до бързодействащ инсулин преди всяко хранене) или премиксиран инсулин два пъти дневно преди закуска и вечеря (което може да се ескалира до премиксиран аналогов инсулин 3 пъти дневно преди всяко хранене).
Лекарят решава да добави базалния инсулин гларжин веднъж дневно към режима на пациентката. По време на визитата й той започва да дискутира нуждата от започване на инсулинови инжекции. След като излага новите си препоръки, пациентката изглежда изненадана и отговаря: „Нещо нередно ли съм направила? Много точно взимах новите си лекарства всеки ден. В действителност не съм пропускала нито една доза. Трябва ли да правя нещо друго? Бих могла да опитам да правя повече упражнения или да се храня по-добре.“
Кое от следните твърдения е поне вероятната причина за резистентността на пациентката към започване на терапия с инсулин?
• Съществуваща фобия от игли
• Забелязана загуба на контрол
• Убеждение, че терапията с инсулин означава влошаване на заболяването
• Свързване на терапията с инсулин с личен провал
Верен отговор: Съществуваща фобия от игли
И ако неспокойството, свързано с инжекцията е често сред пациенти, започващи терапия с инсулин, истинската фобия към иглите е рядка. Най-честите причини за пациента да бъде психологически резистентен към започване на терапия с инсулин включват забелязана загуба на контрол върху живота, липса на доверие в способността му да използва инсулина по подходящ начин, убеждение, че употребата на инсулин е равносилна на влошаване на заболяването, липса на забележими ползи, негативни послания, свързани с инсулина от лекари, и (както е в този случай) – свързване с личен провал.
Психологични и практически бариери за започване на инсулинова терапия при пациенти с диабет тип 2
Много пациенти най-накрая искат да минат на инсулин за адекватен контрол на кръвната захар, имайки предвид прогресивното естество на диабет тип 2. Щом се определи нуждата от допълнителен контрол на захарта и се препоръча инсулинова терапия, чест проблем е сблъскването с нежеланието и дори отказа да се започне прилагането на инсулин. В действителност, от 28% до 50% от пациентите отказват да минат на инсулин. Лекарят, задължително трябва да оцени нуждата от допълнителен контрол на кръвната захар, подходящото време за започване на лечение с инсулин и как да се повдигне тази тема с пациентите. Навременното и подходящо въвеждане на инсулина понижава риска от усложнения, свързани с диабет тип 2.
Полонски и съавт. описват 6 основни фактори, които допринасят за „психологическата инсулинова съпротива“. Употребата на инсулин може да бъде възприета като загуба на контрол през целия живот на човек. Някои пациенти могат да се чувстват неефективни или да изпитват липса на доверие в собствената си способност да прилагат правилно инсулина. До 50% от пациентите чувстват, че нуждата от инсулин е личен провал. Други може би вярват, чу инсулинът е признак на влошаване тежестта на заболяването. Приблизително 50% от пациентите съобщават, че са неспокойни от факта, че трябва да си инжектират инсулин (въпреки, че е рядка истинска фобия). Най-накрая, много пациенти не свързват прилагането на инсулин с положителен напредък или полза.
Съществуват също фактори, свързани с лекаря, които могат да повдигнат бариерата за започване на инсулинова терапия. Клиницистът може да има своите негативни виждания, относно инсулина. Може да бъде много лесно в тези разговори да се договори отлагане на започването на инсулинова терапия и заместването й с друг период, който да се правят опити с упражнения, промяна на диетата или алтернативен лекарствен режим.
Полонски и съавт. предлагат допълнително, че най-силното противодействие на психологичната инсулинова съпротива е превенция чрез обучение. Като се има предвид, че до 1/3 от пациентите с диабет тип 2 неизбежно достигат до прилагане на инсулин, разумно би било да се предупредят, че е вероятно заболяването да прогресира, независимо от техните действия. След това трябва да се състои подробна дискусия, за да се обърне внимание на всички притеснения и погрешни схващания на пациентите. Лекарите трябва да наблегнат върху ползите от инсулиновата терапия за подобряване контрола на кръвната захар и качеството на живот и да обяснят, че след започването й пациентите изпитват повече удовлетворение с инсулин, отколкото с орални лекарства за диабет.
След широка дискусия, относно причините за започване на терапия с базален инсулин, а така също и нейните потенциални рискове, вкл. хипогликемия и наддаване на тегло, пациентката се чувства успокоена и се съгласява с плана. Лекарят й назначава инсулин гларжин веднъж дневно.
Какви инструкции за дозиране трябва да се дадат на пациентката, относно започването на инсулин гларжин?
• Започване с 10 единици дневно и получаване на повторен HbA1c след 3 месеца
• Започване с 35 единици дневно и и проследяване дневната кръвна захар на гладно
• Започване с 10 единици дневно и използване на пълзяща скала за дневно приспособяване, основано на дневната кръвна захар на гладно
• Започване с 18 единици дневно и повишаване на дозата с 2 единици два пъти седмично до постигане на таргетно ниво на дневната кръвна захар на гладно
Верен отговор: Започване с 18 единици дневно и повишаване на дозата с 2 единици два пъти седмично до постигане на таргетно ниво на дневната кръвна захар на гладно
Препоръките за започване на базален инсулин гларжин включват начална доза 10 единици дневно или 0.1 до 0.2 единици/кг телесно тегло дневно, въз основа на теглото и приспособяване на дозата с 10% до 15%, или 2 до 4 единици, веднъж или два пъти седмично за достигане на таргетно ниво на дневната кръвна захар на гладно. В дадения случай начална доза от 18 единици дневно (приблизително 0.2 единици/кг телесно тегло) с инструкции за титриране е най-добрият избор. Има по-малка вероятност започването с 10 единици дневно без титриране за период от 3 месеца да е успешно за пациента да постигне таргетни нива на дневната кръвна захар на гладно или HbA1c. Започването с 35 единици (0.4 единици/кг телесно тегло) дневно може да е много агресивно и по-вероятно е то да доведе до хипогликемия.
Започване на лечение с базален инсулин и титрирането му
Опциите за базален инсулин включват гларжин U100, гларжин U300, неутрален протамин Хагедорн, детемир и деглудек. Инсулин гларжин се прилага веднъж дневно, бързо действащ инсулинов аналог почти без пиково колебание и средна продължителност 24 часа (18.8 до >24). Инсулин гларжин U300 е 3 пъти по-концентриран от инсулин гларжин, който демонстрира леко равна и по-продължителна активност в сравнение с неконцентрираната версия – U100. Пикът на активността на NPH инсулина е около 6 ч до 10 ч, а продължителността му – 14 ч до 24 ч. Следователно, той се дава обикновено два пъти дневно, въпреки, че дозировка веднъж дневно може да бъде достатъчна за някои пациенти с диабет тип 2. Инсулин детемир има лек пик от 3 ч до 9 ч и дозозависима продължителност от 6 ч до 23 ч (по-високите дози имат имат по-голяма и по-малко променлива продължителност). Той може да се употребява веднъж или два пъти дневно. Инсулин деглудек е базален инсулин с ултра продължителна активност (>24 ч), за който не се съобщава да има пикова активност и позволява дозиране веднъж дневно, без да се налага да се прилага по едно и също време всеки ден.
Независимо от вида на избрания базален инсулин, може да бъде предприет последователен подход за неговото започване и титриране. Като цяло, в началото се започва с консервативна доза и на пациента се дават специфични инструкции за приспособяване на дозата вкъщи, в зависимост от плазмената глюкоза на гладно. Започва се с базален инсулин или 10 единици/дневно или 0.1 до 0.2 единици/кг/дневно. Пациентът се инструктира да проследява дневната си плазмена глюкоза на гладно и да приспособява дозата инсулин въз основа на тези стойности. Дозата инсулин трябва да се повиши с 10% до 15%, или 2 до 4 единици, веднъж или два пъти дневно за достигане на договореното таргетно ниво на плазмена глюкоза на гладно (например <100 mg/dL). Ако пациентът изпадне в хипогликемия дозата трябва да се понижи с 4 единици, или 10% до 20%. Планът за започване с базален инсулин и неговото титриране трябва да се индивидуализира и прегледа с пациента в клиника. Трябва да се дадат ясни писмени инструкции, за уточняване честотата и броя на единиците за всяко приспособяване на дозата, а така също и точното таргетно ниво на плазмената глюкоза на гладно. Трябва да има възможност пациентът да задава въпроси и лекарят да оцени до каква степен пациентът е разбрал инструкциите преди края на визитата.
