Брой 9/2018
Доц. д-р Ц. Петранова, д.м. Доц. д-р И. Шейтанов, д.м.
Клиника по Ревматология, УМБАЛ ”Св. Ив. Рилски”, МУ – София
Резюме: Хроничните възпалителни ставни заболявания (РА, ПсА, АС) засягат предимно хора в активна възраст и са свързани с болка, страдание и ограничен функционален капацитет. В последните десетилетия бяха изяснени основни моменти от тяхната патогенеза, беше разкрита ролята на Т- и B- Ly, различни цитокини, молекули и медиатори на имунния процес, което ги превърна в таргети за разработване на нови терапевтични стратегии. Целта на обзора е да се направи кратък преглед на прицелните терапии, одобрени за тази група заболявания.
Хроничните артрити имат висока честота и засягат предимно хора в активна възраст. Те са свързани с болка, страдание, ограничен функционален капацитет, често водят до дългосрочна загуба на трудоспособност, инвалидизация и влошено качество на живот. Основните представители на тази група болести са ревматоидният артрит (РА), псориатичният артрит (ПсА) и анкилозиращият спондилит (АС). От голямо значение за предотвратяване на неблагоприятния им ход е навременната диагноза и лечение. Средство на първи избор са НСПВС, които имат симптоматично действие и повлияват острата симптоматика. Важна роля за предотвратяване или забавяне прогресията на болестта и ставната деструкция играят болестопроменящите антиревматични средства (БПАРС или DMARDs). Главните представители на тази терапевтична група са метотрексат, лефлуномид, сулфасалазин, циклоспорин А, антималарици. Изборът на медикамент зависи от конкретното заболяване, степента на активност, формата и тежестта на ставното увреждане, както и от повлияването на ежедневните активности на пациента [5]. До приложението на повечето от базисните лекарствени средства се е достигнало по емпиричен път без детайлно разбиране на молекулярните механизми на тази група автоимунни заболявания.
В последните години на 20-ти век, в резултат на изясняване на основни моменти от патогенезата им, настъпи нов етап в тяхното лечение [1-4]. Беше разкрита ролята на Т- и B- Ly, различни цитокини, молекули и медиатори на имунния процес, които ги определиха като прицели за разработване на нови терапевтични стратегии. Към тях принадлежат антицитокиновите и антилимфоцитни биологични средства, както и нов клас на синтетични нискомолекулни инхибитори на вътреклетъчни сигнални трансдукционни пътища. Характерно е, че те имат точно определени специфични таргети, чиято роля в патогенезата на болестта е изследвана и доказана. Това ги определя като прицелни терапии при възпалителните ревматични заболявания. Те представляват патогенетично лечение и също принадлежат към болестомодифициращите средства, което наложи промяна в номенклатурата на БПАРС през последната година.
Като цяло БПАРС се делят на две големи групи – синтетични химични съединения (sDMARDs) и биологични агенти (bDMARDs). Съобразно новите препоръки като конвенционални синтетични БПАРС (csDMARDs) трябва да се приемат метотрексат, лефлуномид, сулфасалазин, а като прицелни синтетични БПАРС (tsDMARDs) – новите молекули, насочени към специфични таргети, напр. tofacitinib, чийто прицел са janus киназите (JAKs). Като оригинални биологични средства (boDMARDs) се определят петте налични инхибитора на TNF- α (TNFα) (adalimumab, certolizumab pegol, etanercept, golimumab и infliximab), инхибиторите на T – клетъчната костимулация (abatacept), анти-B-клетъчния агент (rituximab), interleukin (IL)-6 рецепторното (IL-6R)-моноклонално антитяло (tocilizumab), както и инхибиторът на IL-1( anakinra). Като bsDMARDs се обозначават биоподобните агенти [23,24].
Целта на обзора е да се направи кратък преглед на утвърдените за лечение на хроничните възпалителни ставни заболявания нови поколения прицелни терапии.
I. Биологични агенти
1. Антицитокинови средства
• Инхибиция на интерлевкин-1( anakinra)
Anakinra е интерлевкин-1 (IL-1) рецепторен антагонист, който блокира биологичната активност на IL-1 чрез компетитивна инхибиция на IL-1 към интерлевкин-1 type рецептор. По този начин се предотвратяват редица възпалителни и имунологични реакции, както и хрущялната деструкция и засилената костна резорбция, които се стимулират от IL-1. Anakinra се препоръчва за лечение на активен ревматоиден артрит (РА) след адекватно лечение с небиологични БПАРС [7,8].
• Инхибитори на тумор-некротизиращия фактор-α (adalimumab, certolizumab pegol, etanercept, golimumab и infliximab)
Tumor necrosis factor α (TNFα) е член на група цитокини, свързани със системното възпаление и стимулиращи острофазовата реакция. Основната му роля е регулация на имунния отговор. TNF-α съществува като свободна разтворима молекула, но се среща и под формата на трансмембранен TNF-α, прикрепен към клетките, които го продуцират или рецепторно-свързан TNF-α, разположен по повърхността на таргетните клетки. TNF-α инхибиторите са група фармакологични агенти, които имат способността да свързват както разтворими, така и трансмембранни молекули TNF-α и по този начин предотвратяват взаимодействието им с TNF-α рецепторите на повърхността на таргетните клетки. Те показват много добра терапевтична ефективност при пациентите, страдащи от хронични възпалителни ставни заболявания. Подобряват значимо клиничните симптоми, физическата функция, качеството на живот при пациенти с РА, ПсА , АС и предотвратяват или забавят рентгенографската прогресия на болестта [6].
Etanercept
Etanercept е рекомбинантен човешки димерен фузионен протеин, състоящ се от Fc-частта на IgG1 и екстрацелуларната (свързваща) част на TNF-α рецептор. Той свързва разтворимите и трансмембранни TNF- α молекули като неговата анти-TNF-α активност е по-голяма в сравнение с естествено циркулиращите разтворими форми на TNF-α рецептори [9, 18, 25].
Adalimumab
Adalimumab e първото рекомбинантно човешко моноклонално IgG1-антитяло, което специфично свързва и неутрализира TNF-α. Свързва се както с разтворими, така и с трансмембранни молекули TNF-α, предотвратявайки по този начин взаимодействието им с ТNF-рецепторите. Теоретично притежава по-слаба имуногенност от неговите предшественици и следователно по-дълготраен ефект при лечение на хронични заболявания [11, 13, 17].
Infliximab
Infliximab e химерно моноклонално антитяло, състоящо се от вариабилната част на миши и константната част на човешки IgG1-α. Свързва се както с разтворими, така и с трансмембранни молекули TNF-α, мономери и тримери. Наличието на миши ДНК компоненти обаче обуславя по-високата му имуногенност [20].
Golimumab
Голимумаб e човешко моноклонално антитяло – инхибитор на TNFα . Има висок афинитет и образува стабилен комплекс както с разтворимата, така и с трансмембранната форма на човешкия TNFα, като предотвратява свързването му с рецепторите [22]. Има удобен начин на приложение – една подкожна апликация веднъж месечно.
Certolizumab pegol
Certolizumab pegol представлява пегилиран Fab фрагмент на хуманизирано моноклонално антитяло спрямо TNFα. Пегилирането повишава полуразпада на антителата, а отсъствието на Fc-фрагменти понижава цитотоксичността, което е предимство на медикамента [6].
• Инхибиция на интерлевкин-6 (tocilizumab)
Интерлевкин-6 (IL-6) е цитокин, който играе важна роля в имунния отговор и е намесен в патогенезата на автоимунните заболявания. Tocilizumab е хуманизирано моноклонално антитяло спрямо рецептора на IL-6. Прилага се за лечение на РА в комбинация с метотрексат или като монотерапия при пациенти с неадекватен терапевтичен отговор към csDMARDs или TNF-α инхибитори. Разрешен е за приложение и при ювенилен идиопатичен артрит. Tocilizumab доказано повлиява клиничните симптоми, предотвратява или забавя рентгенографската прогресия на болестта, както и подобрява качеството на живот на пациентите [14].
• Биологични продукти, насочени срещу p40 субединицата на IL 12/23
Ustekinumab
В последните години беше разкрита важната роля на CD4+ T helper (Th) 17 клетки и интерлевкин (IL)-12 и -23 в патогенезата на Т-клетъчно-медиираните заболявания, към които принадлежи и псориазисът. Ustekinumab е човешко моноклонално антитяло, което е насочено към IL-12 и IL-23. Свързвайки се с тях, води до предотвратяване на взаимодействието им с клетъчните рецептори и следователно диференциацията на Т-клетките към Th1 и Th17 и секрецията на проинфламаторни цитокини [15]. Ustekinumab е лицензиран за употреба при пациенти със средно тежък до тежък плакатен псориазис и пациенти с ПсА.
2. Антилимфоцитни средства
• Анти- T-Ly (Abatacept)
Abatacept модулира Т-клетъчната активация, блокирайки костимулацията на Т-клетките на CD28–CD80/86 свързващи позиции. В САЩ Abatacept е одобрен за лечение на активен РА като монотерапия или в комбинация с csDMARDs при
пациенти с неадекватен отговор към предшестваща базисна терапия. Препоръчва се и за приложение при полиартикуларна форма на активен ювенилен идиопатичен артрит при деца ≥6 години [21].
• Анти –B-Ly (Rituximab)
Rituximab e химерно анти-CD20-моноклонално антитяло, насочено срещу повърхностния рецептор на CD20+ Ly. Препоръчва се за лечение на пациенти с активен РА, проявили неадекватен отговор към лечение най-малко с един TNF-α инхибитор. Доказано повлиява клиничните симптоми на болестта и предотвратява рентгенографската й прогресия [12].
II. Прицелни синтетични БПАРС (tsDMARDs)
В последните години се появи коренно различно направление в разработването на нови противовъзпалителни агенти. То е свързано със синтезирането на малки молекули, насочени към специфични вътреклетъчни прицели, играещи важна роля в патогенезата на хроничните възпалителни ставни заболявания. От особено голямо значение са тирозинкиназите като Jak-киназната фамилия [10], Syk тирозинкиназата [19] или Src-киназната фамибия [16], които са сериозно замесени в имунологичните процеси в хода на развитието на автоимунните заболявания.
• Инхибитор на Janus киназа 3 (tofacitinib)
Tofacitinib е високоспецифичен инхибитор на Janus киназа 3 (JAK3), важна цитоплазматична тирозин киназа, която се намесва в специфични сигнално-трансдукционни пътища на различни цитокини (interleukin (IL)-2, -7, -15 и -21), имащи отношение към различни T клетъчни функции. [10]. Tofacitinib е първото орално противоревматично средство, одобрено за лечение на РА от Food and Drug Administration (FDA) от ерата на биологичните терапии насам (2012 г.). Доказана е неговата ефективност за подобряване на клиничните, функционални и структурни промени в хода на болестта.
В експериментален период са Baricitinib (перорален инхибитор на JAK1 и JAK2) и Fostamatinib (инхибитор на ензима spleen тирозин киназа -Syk).
Apremilast
Apremilast е нова синтетична прицелна молекула за лечение на ПсА в таблетна форма. Представлява инхибитор на фосфодиестераза 4 (PDE4) и подпомага модулирането на баланса между проинфламаторните и антиинфламаторни медиатори, като повишава нивото на вътреклетъчния цАМФ. През март 2014 г. Apremilast е одобрен от USFDA за лечение на ПсА при възрастни.
В заключение можем да кажем, че новите прицелни биологични и синтетични антиревматични средства дават възможност за ефективно повлияване на клиничните симптоми, подобряване на функционалния капацитет и качеството на живот на пациента и предотвратяват или забавят рентгенографската прогресия на хроничните възпалителни ставни заболявания. Те бележат нов етап в лечението на ревматичните болести.
Библиография:
1. Коларов, Зл., Съвременни аспекти в патогенезата на ревматоидния артрит, Ун. изд. „Св. Кл. Охридски”, София, 1997.
2. Коларов, Зл., Съвременни аспекти в патогенезата на ревматоидния артрит (второ преработено и допълнено издание), Ун. изд. „Св. Кл. Охридски”, София, 1999.
3. Коларов, Зл., Д. Попова, Д. Балтаджиева, Й. Шейтанов и М. Балева., Линейноспецифични маркери на Т-лимфоцитите в периферна кръв и ставна течност на болни от ревматоиден артрит.- Ревматол., VII, 2, 1999, 34-37.
4. Шейтанов, Й., Клинико-имунологични и терапевтични проучвания при ревматоиден артрит, (Докт. дис.), Плевен, 1985.
5. Шейтанов, Й., Ревматоиден артрит. С., Мед. и физк., 1989, 40-42.
6. Aaltonen KJ, Virkki LM, Malmivaara A, et al. Systematic review and meta-analysis of the efficacy and safety of existing TNF blocking agents in treatment of rheumatoid arthritis. PLoS One 2012;7:e30275.
7. Bresnihan B. The safety and efficacy of interleukin-1 receptor antagonist in the treatment of rheumatoid arthritis. Semin Arthritis Rheum 2001;30(Suppl 2):17–20.
8. Bresnihan B, Newmark R, Robbins S, et al. Effects of anakinra monotherapy on joint damage in patients with rheumatoid arthritis. Extension of a 24-week randomized, placebo-controlled trial. J Rheumatol 2004;31:1103–11.
9. Emery P, Breedveld FC, Hall S, et al. Comparison of methotrexate monotherapy with a combination of methotrexate and etanercept in active, early, moderate to severe rheumatoid arthritis (COMET): a randomised, double-blind, parallel treatment trial. Lancet 2008;372:375–82.
10. Ghoreschi K, Laurence A, O’Shea JJ: Janus kinases in immune cell signaling. Immunol Rev 2009, 228:273–287
11. Hochberg MC, Tracy JK, Hawkins-Holt M, et al. Comparison of the efficacy of the tumour necrosis factor alpha blocking agents adalimumab, etanercept, and infliximab when added to methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2003;62(Suppl II):ii13–16.
12. Keystone E, Emery P, Peterfy CG, et al. Rituximab inhibits structural joint damage in patients with rheumatoid arthritis with an inadequate response to tumour necrosis factor inhibitor therapies. Ann Rheum Dis 2009;68:216–21.
13. Keystone EC, Kavanaugh AF, Sharp JT, et al. Radiographic, clinical, and functional outcomes of treatment with adalimumab (a human anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody) in patients with active rheumatoid arthritis receiving concomitant methotrexate therapy: a randomized, placebo-controlled, 52-week trial. Arthritis Rheum 2004;50:1400–11.
14. Kremer JM, Blanco R, Brzosko M, et al. Tocilizumab inhibits structural joint damage in rheumatoid arthritis patients with inadequate responses to methotrexate: results from the double-blind treatment phase of a randomized placebo-controlled trial of tocilizumab safety and prevention of structural joint damage at one year. Arthritis Rheum 2011;63:609–21.
15. Krueger, G. G., Langley, R. G., Leonardi C., et al. A human interleukin-12⁄23 monoclonal antibody for the treatment of psoriasis. N Engl J Med., 2007; 356: 580–92.
16. Lowell CA: Src-family kinases: rheostats of immune cell signaling. Mol Immunol 2004, 41:631–643
17. Mease PJ, Gladman DD, Ritchlin CT, et al. Adalimumab for the treatment of patients with moderately to severely active psoriatic arthritis: results of a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum 2005 ; 52 : 3279 – 89.
18. Mease PJ, Goffe BS, Metz J, et al. Etanercept in the treatment of psoriatic arthritis and psoriasis: a randomised trial. Lancet 2000 ; 356 : 385 – 90.
19. Mócsai A, Ruland J, Tybulewicz VL: The SYK tyrosine kinase: a crucial player in diverse biological functions. Nat Rev Immunol 2010, 10:387–402.
20. Scallon, B. J., Moore M. A., Trinh. H., Knight, D. M., Ghrayeb, J. Chimeric anti-TNF-alpha monoclonal antibody cA2 binds recombinant transmembrane TNF-alpha and activates immune effector functions. Cytokine, 1995; 7: 251–259.
21. Schiff M. Abatacept treatment for rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford)
2011;50:437–49.
22. Shealy D. et al., Characterization of golimumab, a human monoclonal antibody specific for human tumor necrosis factor α. mAbs 2:4, 428-439; July/August 2010].
23. Smolen JS, van der Heijde D, Machold KP, et al. Proposal for a new nomenclature of disease-modifying antirheumatic drugs. Ann Rheum Dis 2013. Published Online First: 26 Sep 2013. doi:10.1136/annrheumdis-2013-204317.
24. Smolen JS, Landewe R, Breedveld FC, et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2013 Update. Ann Rheum Dis published online October 25, 2013 doi: 10.1136/annrheumdis-2013-204573 .
25. Weinblatt ME, Schiff MH, Ruderman EM, et al. Efficacy and safety of etanercept 50 mg twice a week in patients with rheumatoid arthritis who had a suboptimal response to etanercept 50 mg once a week: results of a multicenter, randomized, double-blind, active drug-controlled study. Arthritis Rheum 2008;58:1921–30.
