Брой 10/2019
Д-р С. Нейчева, Д-р Б. Опаранов
Отделение по Ревматология, ВМА – София
Подаграта е системно метаболитно заболяване, свързано с нарушение в обмяната на пурини. Краен ефект е натрупване на кристали мононатриев урат (МНУ) в синовиалната течност и тъканите, водещи до развитие на кристално-индуцирани синовити, засягане на нервна система, сърце, бъбреци, меки тъкани и кожа. Не всички пациенти с хиперурикемия имат клинична прояви на подагра. Различават се първична и вторична подагра.
Честотата на подагра варира според популацията, пола и възрастта. В Европа честотата на подаграта варира 1-2%, като съотношението мъже:жени е 9:1 и намалява с възрастта, поради отслабване влиянието на половите хормони върху екскрецията на пикочна киселина. Менопаузата увеличава риска за развитие на подагра при женитеi. С напредване на възрастта честотата на заболяването расте до около 7% за мъжете над 75 г и 3% от жените над 85 гii.
Хиперурикемията се дефинира според различните източници при серумни стойности на пикочна киселина между 360-420µmol/l (6-7mg/dl)iii при температура на тялото 37°С. Смята се, че засилено отлагане на кристали мононатриев урат се наблюдава при серумни стойности на пикочна киселина над 356,88µmol/l. Затова според препоръките на European League Against Rheumatism (EULAR) прицелна стойност на пикочна киселина при провеждане на уратопонижаваща терапия e под 356,88µmol/l (6mg/dl)iv. При тежка подагра (тофи, хронична артропатия, чести пристъпи), целта е поддържане на серумни стойности на пикочна киселина под 297µmol/l, с цел извличане на кристалите и намаляване/изчезване на тофите. Не е желателно продължително понижение на серумната пикочна киселина под 172µmol/l, т.к. е необходима за синтез на важни съединения в организма (ключов продукт за синтеза на пурини, антиоксидант с протективна роля върху невроналната функция).
Хиперурикемията не поставя диагноза подагра. 22% от пациентите с хиперурикемия над 9mg/dl в рамките на 5 години ще развият клиника на подаграv. По време на подагрозен пристъп серумните стойности на пикочна киселина обикновено са високи. Нормалните серумни концентрации на пикочна киселина обаче не изключват подагрозен пристъп, т.к. по време на криза има засилено отделяне на пикочна киселина от бъбреците, свързани с урикозуричния ефект на ACTH (повишената секреция се дължи на надбъбречна стимулация при болка). Повишените проинфламаторни цитокини като IL6 and IL1β имат тясна асоциация с ниските стойности на пикочна киселина в серума на болнияvi.
Подаграта се разделя на първична и вторична. Причините за първичната подаграта се делят на генетични (нарушение в метаболизма на пикочната киселина – повишен синтез, намалена екскреция на продуктите от пуриновата обмяна през бъбрека) и/или повишен алиментарен внос. Вторичната подагра се свързва със съпътстващи заболявания (хематологични, бъбречни, злокачествени заболявания, псориазис, затлъстяване, гликогенози, хипертриглицеридемия) и употреба на медикаменти (диуретици, аспирин в ниски дози, циклоспорин, етамбутол).
При човека метаболизмът на пурините спира до синтез на пикочна киселина, поради естествената липса на ензима уриказа, разграждащ пикочната киселина до лесно усвоимия алантоин. Eнзимът ксантин оксидаза играе ключова роля в катаболизма на хипоксантин до ксантин и пикочна киселина. Подаграта е автозомно-доминантно заболяване. Най-честите генетични дефекти са свързани с понижена активност на ензимите хипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансфераза и 5-фосфорибозил-1синтетаза, което води до повишен синтез на пикочна киселина. Дефицитът на хипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансфераза е Х-свързано автозомно-рецисивно заболяване с изява в ранна детска възраст на подагра, неврологични прояви и поведенчески нарушенияvii.
При човека 5-10% от филтрираната през гломерулите пикочната киселина се екскретира. Останалото количество е подложено на двойна реабсорбция в проксималния и дистален тубул на бъбрека. Уратите са трудно разтворими, поради което е необходимо участието на транспортни молекули, за да бъдат пренесени през клетъчната мембрана. Установени са няколко уратни транспортера в бъбрека – URAT (уратен транспортер) 1 (главен протеин, свързан с тубулната реабсорбция на уратите, разположен по апикалната повърхност на проксималните тубулни епителни клетки), and GLUT (глюкозен транспортер) 9, OAT1 и OAT3 (от фамилията на органични анионни транспортери)viiiix (свързани с тубулната секрация на уратите) и по апикалната мембрана на чревните епителни клетки – BCRP/ABCG2 транспортер (отговаря за до 1/3 от денонощната екскреция на пикочна киселина). Генетични дефекти в споменатите транспортери нарушават екскрецията на уратите през бъбреците и червата и респективно водят до хиперурикемия.
Важно е да бъде оценена екскерецията на пикочната киселина през бъбреците чрез фракционната екскреция на уратите. Това е съотношение между уратния и креатининов клирънс и се представя в проценти. Нормалната фракционна екскреция на урати е 7-12%, което представлява процентът на филтрираните урати, които накрая се екскретират. Фракционната екскерция на урати може да се изчисли по следната формула (пикочна киселина в урина × серумен креатинин/серумна пикочна киселиан × уринен креатинин) при едновременно изследване на кръв и уринаx. По този начин се избягва 24-часовото събиране на урина, което в голяма част от случаите е неточноxi.
Клиничната изява на хиперурикемията се определя от индивидуалния отговор на имунната система към депозитите от мононатриев урат.
1. Подагрозен артрит – има четири стадия:
• Безсимптомна хиперурикемия – установено е, че кристали пикочна киселина могат да бъдат открити в синовиалната течност на безсимптомни стави.
• Остър подагрозен присъп – може да засегне всяка става, но най-често I МТФ става и глезенна става. Оплакванията започват изведнъж, през нощта с болката, оток, повишена локална температура и ограничена подвижност в засегнатата става. Кожата става червена, лъскава, опъната, по-късно придобива ливиден цвят. Интезивността на оплакванията са увеличава през следващите часове. Пациентът не може да понася дори чаршаф върху засегнатата става. Може да има общи оплаквания като фебрилитет до 39°С, втрисане. При първите пристъпи, оплакванията отзвучават спонтанно за 3-10дни, дори и без лечение. Всеки следващ пристъп е по-продължителен, по-тежък и по-трудно се поддава на лечение, а междупристъпните периоди се скъсяват. Травма, прекомерно натоварване на ставите, диета, прехранване с пурини, прием на алкохол, инфекция, обостряне на съпътстващи заболявания, прием на медикаменти могат да провокират пристъп на подагра. При всички тези състояние се наблюдава понижение на pH на синовиалната течност, което благоприятства кристализацията на уратите в ставата, тяхното отлагане в синовията и провокиране на остро възпаление.
• Междупристъпен период – няма клиника на артрит, но при артроцентеза в синовиалната течност могат да бъдат открити кристали мононатриев урат.
• Хроничен подагрозен артрит – ерозивна артропатия с хронично-прогресивен ход, почти без междупристъпен период. Установява се трайна деформация на ставите. През този период на фона на персистиращ хроничен артрит може да се наблюдават остри подагрозни пристъпиxii. При хроничния подагрозен артрит често се наблюдава образуване на тофи (т.н. тофусна подагра) – представляват отлагания на мононатрие урат, обградени от съединителна тъкан. Наблюдават се при продължителност на хиперурикемията не по-малко от 5-6 години. Предилекционни места са екстензорните повърхности на предмишницата и подбедрицата (в областта на lig.patelle), bursa olecranii, ушната мида, носната преграда на носа, гласните връзки, клапния апарат на сърцето, в синовията, меките тъкани около ставите. Съдържимото на тофите може да се евакуира през фисулни ходове по кожата като пастовидна бяла материя. Изследването и под поляризационен микроскоп показва наличие на иглести кристали, двойно пречупващи светлината.
Могат да бъдат наблюдавани атипични форми на подагрозен артрит:
• Подостра форма – моноартрит с типична локализация, но с незначителна болка и умерено изразени ексудативни прояви
• Ревматоидоподобна форма – първично засягане на малките стави на ръцете и гривнени стави или моно/олигоартрит при затегнато протичане на пристъпа
• Псевдофлегмонозна форма – протичаща като моноартрит с всякаква локализация, с изразено възпаление в областта на става и околните тъкани, фебрилитет, левкоцитоза и повишени острофазови показатели.
• По типа на инфекциозно-алергичен моноартрит – започва като мигриращ полиартрит с бързо обратно развитие на възпалителните изменения.
• Малкосимптомна форма – отличава се със слаба болезненост и незначителна хиперемия на кожата в областта на засегнатата става.
• Периартритна форма – засяга сухожилията и бурсите (най-често Ахилесовото сухожилие) при незасегати ставиxiii.
2. Нефролитиаза – може да протече безсимптомно и да бъде установена при случайно образно изследване (ехография/конвенционална рентгенография). Много често бъбречна колика е първата изява на заболяването, понякога до 10 години преди първия типичен пристъп на подагрозен артрит.
3. Подагрозна нефропатия – интерстициален нефрит, характеризиращ се с изостенурия, микрохематурия, протеинурия, цилиндроурия, артериална хипертония и ХБН при около 30% от болните.
Златен стандарт за поставяне на диагнозата е установяване на кристали мононатриев урат на поляризационна микроскопия в синовиална течност или при синовиална биопсия. При невъзможност за изследване на синовиална течност или вземане на синовиална биопсия, насочваща към диагнозата е клиничната картина. Трябва да се има предвид, че редица моно/олигоартрити могат да протекат с клиника на подагрозен артрит.
Образни методи, които се използват да подпомогнат диагнозата са:
• Конвенционална рентгенография – ерозии по костите, мекотъканни задебелявания (от оформените тофи)
• С ЯМР, КТ и двойно-енергийна КТ могат да се визуализират дълбоки уратни депозити, костни ерозии, синовит.
• Ехография – евтин, достъпен метод, с който могат да установят промени при хора с асимптомна хиперурикемия и много ранни стадии на подагра.
В диференциално диагностичен план трябва да се има предвид ревматоиден артрит, септичен артрит, лаймска болест, реактивен артрит, други кристални артропатии.
В лечението на подаграта важно значение има обучението на пациента – диета и промяна в стила на живот. Алкализиране на урината и прием на течности 1,5-2 л дневно предотвратяват кристализацията на мононатриевите урати. Трябва да бъде изключена причина за вторична хиперурикемия като:
• Заболявания – миело- и лимфопролиферативни заболявания, псориазис вулгарис, злокачествени заболявания, ХБН
• Медикаменти – диуретици (повишават серумните концентрации на пикочна киселина, т.к. увеличават реабсорбцията на уратите в бъбрека), аспирин в ниски дози, циклоспорин, етамбутол.
Клинична оценка на тежестта на подаграта помага в определяне необходимостта от започване на терапия.
Има две групи медикаменти:
1. Антиинфламаторни медикаменти – овладяват възпалението при остра криза или се използват за профилактика на остър подагрозен пристъп при започване на уратопонижаваща терапия (УПТ):
• Нестеродини противовъзпалителни средства (НСПВС)
• Колхикум дисперт табл. 0,5мг
– при пристъп е подходящ в първите 36 ч, при положение, че пациентът не е го приемал като противорецидивен медикамент през последните 14 дни. Натоварваща доза от 1,2 мг дневно, последвана от 0,5 мг след 1 час. След 12-я час се прилага доза от 0,5 мг 2-3 пъти дневно
– за профилактика на пристъп: 1-2 пъти дневно по 0,5 мг. При тежка тофусна подагра противорецидивното лечение може да продължи до 6 месеца.
• Кортикостероиди <10мг дневно с бързо понижаване на дозата и извеждане от терапията.
• ACTH
Тези медикаменти имат единствено противовъзпалително действие. Те нямат уратопонижаващ ефект. Желателно е при пристъп да бъдат включени възможно най-рано, за да бъде постигнат оптимален ефект. Ранното прекъсване на антиинфламаторната терапия или недостатъчната доза са предиктори за неуспех от лечението. Могат да се използват като монотерапия, а при рефрактерни случаи като двойна или тройна комбинация.
2. УПТ – понижават серумната стойност на пикочна киселина. При показание за приложение, лечението се започва извън пристъп в ниска доза с постепенното титриране до максимално ефективна. Пациенти на УПТ е необходимо да следят серумните стойности на пикочната си киселина 1 път месечно, за да се адаптира дозата на медикамента според нуждите на болния.
• Ксантиноксидазни инхибитори (урикоинхибитори) – потискат активността на ензима ксантин-оксидаза:
– Алопуринол табл. 100 мг, 300 мг-100-300 мг дневно. Дозата трябва да бъде съобразена с бъбречната функция.
-Фебуксостат табл 80 мг, 120 мг-х 1таб дневно.
• Урикозурици – повишават отделянето на пикочната киселина през бъбрека. Основна индикация за приложението им е уринната екскреция на пикочна киселина, която е по-ниска от очакваната за съответната серумна стойност и нивото на гломерулна филтрацияxiv. Подходяща е за млади пациенти без данни за бъбречно заболяване. Противопоказания за приложението на тази група медикаменти са бъбречно засягане, урикозурия (повишено отделяне на пикочна киселина с урината).
– Бензбромарон табл. 100 мг, 300 мг. Започва се с доза 50 мг дневно и се титрира до 200 мг дневно
– Пробенецид табл. 500 мг – започва се с 2х500 мг дневно и дозата се титрира до 2,0 гр дневно. Максимална дневно доза (МДД)-3,0 гр.
-Сулфинпиразон – изваден от употреба.
По време на пристъп фармакологичната УПТ не се започва и не се спира. Алопуринол утежнява и удължава пристъпа на подагра.
При рефрактерни случаи се използва:
• Пеглотиказа – рекомбинантен пегилиран ензим, който катализира окисляването на пикочната киселина до алантоин. Не се препоръчва като първа линия.
• При хроничен подагрозен артрит, протичащ по типа на ревматоиден артрит, в съображение влиза приложение на метотрексат.
Хиперурикемията е част от метаболитния синдром. Доскоро се смяташе, че основна роля за развитието на този синдром има инсулиновата резистентност. В последно време все по-голямо значение се отдава на хиперурикемията като патогенетичен фактор. Пациенти с регистрирана хиперурикемия е необходимо да бъдат изследвани за дислипидемия и нарушения в глюкозния метаболизъм. Хиперурикемията повишава с 39% риска от ИБСxv.
Хиперурикемията се оказа, че не е безобидно състояние на нарушен пуринов метаболизъм. Тя е рисков фактор за развитието на подагра, нефролитиаза, метаболитен синдром и сърдечно-съдови заболявания. Необходимо е своевременното и откриване, профилактика на модифицируемите рискови фактори, промяна в стила на живот и при необходимост адекватно медикаментозно лечение. Веднъж появила се, подаграта изисква индивидуален подход, лечение и чест контрол.
