Брой 1/2020
Д-р Ж. Димитрова, гл. ас.
УНС Дерматовенерология МУ – Варна, Аджибадем Сити Клиник МЦ – Варна
Tacrolimus е макролиден имуномодулатор, изолиран от почвения микроорганизъм Streptomyces tsukubaensisпрез 1984 г. Смята се, че тъй като този бактерий не разполага с калциневрин, възможността за инхибирането му е средство за потискане на конкурентните еукариотни гъбичкови видове.
Механизъм на действие
Tacrolimus действа като имуносупресор чрез инхибиране на пролиферацията и активирането на CD4 + T hepler клетките, свързвайки се с клетъчен рецептор, известен като FK506-binding protein (FKBP). Комплексът Tacrolimus-FKBP се свързва към калциневрина, предотвратявайки дефосфорилирането на нуклеарния фактор на активираните Т-клетки и блокира каскадата на цитокиновата генна транскрипция.
Други имуномодулаторни ефекти на Tacrolimus са: инхибиране на мастоцитната адхезия, инхибиране освобождаването на медиатори от мастоцитите и базофилите и регулиране експресията на рецептора на IL-8 и FcεRI върху Лангерхансовите клетки.
Показания
Tacrolimus (Protopic) се предлага на пазара от 2000 г, като се намира в две локални форми – 0,03% маз за деца между 2 и 15 години и 0,1% за възрастни. Разглежда се като ефективна и безопасна алтернатива на локалните глюкокортикоиди, като не предизвиква кожна атрофия.
Показание на медикамента е кратко или интермитентно продължително лечение на пациенти с умерен до тежък атопичен дерматит (АД). Като втори избор се разглежда в случаите когато конвенционалните терапии са неприложими, поради потенциални рискове, или при недостатъчен терапевтичен ефект.
Според допълнението към българския консенсус за атопичен дерматит от 2019 г, калциневриновите инхибитори (КНИ) са показани при следните случаи:
– пациенти с лека до средно тежка форма на АД;
– като първа линия на лечение за чувствителни зони (лице, шия, кожни гънки);
– лечение на деца с АД, поради това, че не предизвикват атрофия, не потискат хипоталамо-хипофизарната ос и укрепват кожната бариера;
– при зависимост, липса на терапевтичен отговор, наличие на атрофия или непоносимост към локални кортикостероиди;
– за проактивно лечение – приложение дори в периодите на ремисия, но в намален дозов режим (2-3 пъти седмично) върху ангажираните кожни зони, като съобразно профила на безопасност употребата може да продължи до 12 месеца (1).
Въпреки че е регистриран за лечение на атопичен дерматит, Tacrolimuse е прилаган при множество други кожни заболявания „off-label”. Клинични проучвания са провеждани при редица инфламаторни, автоимунни дерматози и такива с неясна етиопатогенеза.
Витилиго
В едно от първите проучвания при пациенти с генерализирано витилиго, умерена до отлична репигментация (> 50%) е постигната при 5 от 6 пациенти при двукратно приложение за 5 месеца (2). В следващо проучване на 19 пациенти, лекувани с 0.1% Tacrolimus, на 24-та седмица се намира статистически значимо намаляване на общия индекс тежест, а при 13 пациенти имат репигментация, по-голяма от 75% на лезиите по лицето и врата. За сметка на това, само 13% от лезиите по тялото и 6% на горните крайници са показали репигментация 75%, като най-слаб ефект се наблюдава по ръцете, ходилата, китките и глезените (3). Няколко съобщения, включващи пациенти с всички фототипове по Fitzpatrick, показват подобни резултати (4-6). Смята се, че причина за по-добрия отговор на лезиите по главата и врата е по-голямата гъстота на космените фоликули, водеща до по-добра пенетрация, както и стимулиращия ефект на слънцето.
Локален Tacrolimus е бил проучен и при деца с витилиго. В рандомизирано двойно-сляпо двумесечно проучване на 20 деца на възраст от 4 до 17 години, се сравнява ефекта на 0.1% Tacrolimus и 0.05% Clobetasol propionate. Средната репигемнтация е 41.3% за Tacrolimus и 49.3% за Clobetasol. Отново най-добър ефект се намира по лицето и участъците с най-висока гъстота на космените фоликули (7). По-ниската успеваемост в сравнение с проучванията при възрастни вероятно се дължат на по-краткия курс на лечение.
Комбинирането на локални КНИ с фототерапия също е обект на проучване. При възрастни, на които е приложен 0.1% Tacrolimus два пъти дневно, заедно с excimer-лазер 3 пъти седмично, при 50% от лезиите се установява репигментация 75%, в сравнение с 20% постигната от монотерапията с лазер (8). Според друго проучване, теснолентова UV В терапия води до 50% репигментация след 6 месеца, докато комбинирането с 0.1% Tacrolimus два пъти дневно предизвиква до 95% репигментация след 3 месеца (9).
Обзор на литературата от 2016 г открива 29 проучвания (при 709 пациенти с витилиго) на ефективността на локален такролимус като монотерапия (10). Всички отговорили на лечението имат поне 50% репигментация след шест месеца лечение, като резултати се наблюдават след втория месеца употреба. Процентът на неотговорилите на лечението пациенти варира от 0% до 14%. Най-добри резултати са постигнати при лицеви лезии и двукратно дневно приложение на Tacrolimus.
Проучване при деца с витилиго на възраст под две години (63 деца) показва общо 100%-тно повлияване и ниво на ефикасност (репигментация >50%) при 69,9% от изследваните. За шестмесечния курс на лечение рядко се установяват локални странични реакции (лек еритем, пипане на кожата) (11).
Лихен склероатрофикус
Приложението на 0.1% Tacrolimus локално веднъж, или два пъти дневно, е успешно приложен при три момичета преди менархе, една 19-годишна и четири зрели жени. Пълно обратно развитие на кожната находка е наблюдавано след 1 до 10 месеца, като повечето пациентки са имали продължителна ремисия (до 1 година) (12,13,14).
Розацея
В open-label проучване, 24 пациенти с еритемотелангиектатична или папулопустулозна розацея са лекувани с 0.1% Tacrolimus унгвент два пъти дневно за 12 седмици. Еритемът е значително подобрен и в двете групи пациенти (p< .05), но не се намира намаляване броя на папулопустулозните лезии, като четири от петте напуснали изследването субекти съобщават за увеличаване на този тип лезии (15).
Локален Tacrolimusе е използван и за лечение на стероид-индуцирана розацея. Първото такова съобщение е за три пациента, които прилагат 0.075% Tacrolimus двукратно дневно като монотерапия. След 7 до 10 дни симптомите на сърбеж, болезненост и еритема са намалели и при тримата пациенти. След края на лечението всички изследвани са имали леко влошаване, което се е повлияло от локален Сlindamycin или лосион, съдържащ Sulfacetamide sodium/sulfur (16).
Документирани са и случи на подобрение при стероид-индуцирана периокуларна розацея при употреба на 0.1% Tacrolimus маз двукратно дневно в комбинация с перорален Tetracycline, като подобрението се наблюдава в първите няколко дни от терапията (17).
От друга страна има съобщение за розацея-подобни грануломатозна ерупция при пациент, ползващ Тacrolimus за лечение на атопичен дерматит. Обривът се развива в местата на приложение 9 месеца след началото на терапията (18). Шест други пациенти с инфламаторни заболявания на лицето са имали влошаване или обостряне на розацея в резултат от лечението с 0.1% или 0.03% Tacrolimus унгвент. Трима от пациентите са били с анамнеза за розацея, а един на акне. В хода на триседмично добре толерирано и ефективно лечение, състоянието се е влошило и са се появили розацея-подобни пустулозни лезии. При другите двама изследвани, които не са имали предшестваща розацея, влошаването се е развило по-тихо, 3 седмици до 5 месеца след началото на лечението. При всичките случаи пустулозните лезии са претърпели обратно развитие при преустановяване прилагането на и заместването със системни антибиотици. Всички опити за повторно приложение на локален Tacrolimusе е довел до рецидиви (19). Оклузивните свойства на унгвента вероятно са ускорили наблюдавания феномен. Смята се, че в лечението на розацея и стероид-индуцирана розацея Tacrolimus трябва да се комбинирана с локален или системен антибиотик.
Орален и генитален лихен планус
Шест пациенти с тежък лигавичен лихен планус са лекувани с 0.1% Tacrolimus два пъти дневно. След 4 седмици при 3 от проучените се намира пълно обратно развитие, а трима има значително подобрение. При 5 от пациентите се е появил рецидив 3 до 8 седмици след спиране на лечението (20). Няколко други проучвания, включващи 39 пациенти с орален лихен планус, имат подобни резултати (21-24).
Мащабно проучване е проведено върху 50 възрастни с ерозивен или улцерозен орален лихен планус, неповлияващи се от локални кортикоиди, като пациентите са лекувани с 0.1% Tacrolimus двукратно дневно за средно 19.8 месеца. На осма седмица 14% от пациентите са имали пълно обратно развитие, а 80% – частично. Както и в предходните изследвания продължителната интермитентна терапия е необходима за задържане на ремисията. Средното време на поява на рецидив след прекратяване на лечението е 5 седмици (25).
Мета-анализ на 29 проучвания, включващи 965 пациенти от 2019 г, показва че такролимус, пимекролимус и циклоспорин имат ефикасност, подобна на локалните кортикостероиди при лечение на орален лихен планус. Серумните нива на медикамента са били под нивата, уловими от лабораторния анализ през целия курс на приложение (26).
Ретроспективно проучване на 16 пациенти с лихен планус, засягащ вулварната мукоза, показва че 15 от субектите имат симптоматичен отговор в рамките на 3 месеца. При 10 от пациентите лезиите рецидивират в рамките на 6 месеца, без да достигат същата клинична тежест (27). Съществуват и единични съобщения за повлияване на ерозивен вулвовагинален и перианален лихен планус, както и неподдаващ се на лечение лихен на гънките (28,29,30).
Инвертен псориазис, псориазис засягащ лицето
Плацебо-контролирано проучване, включващо 70 лица с хроничен плакатен псориазис, не намира значителна разлика в локалния psoriasis severity index между 0.3% Tacrolimus маз и плацебо, приложени веднъж дневно за 6 седмици. В същото проучване 0.005% Сalcipotriol маз, приложен двукратно, е довел до статистически значимо подобрение (p< .005) (31).
Впоследствие се установява, че локалният Tacrolimus е ефективен в местата с по-голяма абсорбция като лице и интертригинозни учатъци. Това е потвърдено от няколко съобщения (32,33), както и open-label проучване, включващо 21 възрастни пациенти с лицеви лезии на псориазис, лекувани с 0.1% Tacrolimus два пъти дневно за 4 седмици. В края на лечебния курс 10 пациенти показват пълен, а 9 частичен терапевтичен отговор със статистически значимо намаляване на тежестта на еритема (p< .0001), инфилтрацията (p< .0005) и десквамацията (p< .001)(34). Друго проучване на 21 пациенти с псориатични лезии по лицето и интертригинозните участъци показва подобни резултати. В рамките на 8 седмици 17 пациенти са имали пълно, а останалите 75-99% изчистване (35).
В литературата са описани и няколко случая на локално лечение с Tacrolimus при пустулозен псориазис. Двама пациенти с acrodermatitis continua са показали значително подобрение от приложение под оклузия на унгвент 0.1% Tacrolimus двукратно дневно за 1-2 седмици и последващо постепенно намаляване честотата на приложение до 1-2 пъти седмично като поддържаща терапия (36).
Себореен дерматит
Резултатите от шестседмично open-label неконтролирано клинично проучване на 16 възрастни, потвърждават, че 0.1% Tacrolimus е ефективен за краткосрочно лечение на себореен дерматит. Пациентите са лекувани с локален 0.1% Tacrolimus веднъж дневно до клинично подобрение и за 7 дни след това за максимум 6 седмици. При всички завършили изследването 13 субекти еритема и залющването за показали статистически значимо подобрение в края на проучването (p< .05)(37).
В друго проучване 18 пациенти със себореен дерматит са лекувани с локален Tacrolimus двукратно дневно до пълно обратно развитие на лезиите за максимум 28 дни. Единадесет пациенти са с пълно изчистване на кожната находка, като при 6 от тях резултатът е постигнат за 7 дни. Тринадесет от изследваните, обаче са имали рецидив 2 седмици след спиране на терапията (38).
Проучване, проведено в Корея, изследва възможността такролимус да бъде използван като поддръжаща терапия за намаляване рецидивите на СД. След четириседмично приложение на медикамента и постигане на стойност 1 по скалата Investigator Global Assessment Score, субектите прилагат Tacrolimus 2 пъти седмично за период от 20 седмици. Резултатите от проучването показват значително по-дълъг период без рецидиви в групата, прилагаща КНИ, в сравнение с плацебо, т.е. Tacrolimus може да бъде ефективна възможност за предотвратяване екзацербациите на СД (39).
Кожен лупус еритематозус
Тacrolimus се доказва и като терапевтична възможност при лечение на рефрактерни кожни лезии на различни форми лупус еритематозус (ЛЕ), включителни субакутен и системен лупус (40,41,42,43,44). Подобрение се наблюдава след 3 до 8 седмици. Лезиите на хроничен дискоиден ЛЕ отговарят по-слабо на КНИ, дори при приложение под оклузия. Една от причините вероятно е изразената фоликуларна хиперкератоза, която ограничава абсорбцията на медикамента. Ето защо добър отговор има при по-слабо хипекератотични лезии на лицето и скалпа (45).
Интерес представлява съобщението за повлияване от Tacrolimus на двама пациенти с локализирана склеродермия. При двукратно приложение под оклузия е наблюдавано изразено клинично подобрение на късни склеротични лезии и пълно изчистване на ранни инфламаторни кожни лезии за 3 месеца. Като контрола в проучването е използван вазелин, който не е предизвикал подобрение на кожните лезии (46).
Единични съобщения за приложение на локален такролимус унгвент има при някои редки дерматози:
Lichen striatum – два случая на възрастни пациенти с лезии по лицето, трункуса и бедрата с драматично подобрение за 2 седмици и пълно обратно развитие след 4 до 6 седмици (47,48).
Granuloma annulare – четири жени (на възраст 47 до 60 години) с дисеминирана гранулома ануларе, при които локалния Tacrolimus е довел до избледняване на лезиите след 10 до 21 дни, а след 6 седмици се намира пълно обратно развитие или значително подобрение. До 6 седмици след края на приложението не са се появили рецидиви (49). В друго съобщение обаче, след 8 седмици само 2 от 4 пациенти показват намаляване на възпалението и един – регресия на инфилтрата. Повлияването е по-добро при пациентите с по-малка давност на заболяването (50).
Necrobiosis lipoidica – приложението на Tacrolimus 0,1% за 8 седмици води до значително намаляване на възпалението и регресия на инфилтрата при двама пациенти с necrobiosis lipoidica. Ето защо се допуска, че тази терапевтична опция би била успешна при случаи с давност на кожното заболяване по-малка от една година (в ранния възпалителен стадий) (50).
Кожни лезии при Morbus Crohn – в първото open-label клинично проучване при болест на Crohn се оценява ефекта на локален Tacrolimus в концентрация 0.05% при 8 деца на възраст от 5 до 18 години с неповлияващи се от лечение орални и/или улцериращи перинеални лезии. След 6 седмици 7 деца имат изразено подобрение и пълно възстановяване в рамките на 1 до 6 месеца. След бавно намаляване на честотата на апликации, или интермитентно лечение, повечето пациенти са запазили терапевтичния резултат за период на наблюдение 3,5 години. Рецидив е наблюдаван при 2 пациенти, при които лечението е спряно без плавно намаляване на дозата (51). В следващи проучвания още осем пациенти с орофациални лезии имат отговор на лечение с локален Tacrolimus. В един изолиран случай, поради системна абсорбция, са се развили усложнения (52, 53). В проучване на пациенти с различни форми на кожна болест на Crohn (20 души) е прилаган такролимус унгвент еднократно дневно за 12 седмици. От седемнадесет завършили проучването, петнадесет показват подобрение. Перинеалната локализация отговаря по-добре на лечението, а приложението на медикамента върху мукозните и ерозивни лезии не е довело до доловими серумни нива в хода на проучването (54).
Единични случаи на повлияване на кожната симптоматика са описани и при lichenamyloidosus, granuloma faciale, pyoderma gangrenosum, kaposiform hemangioendothelioma/tufted angioma (55,56,57,58).
Странични ефекти и противопоказания
Съществува риск от системна абсорбция, особено при нарушена бариерна функция на кожата.
Противопоказния: вроден и придобит имунен дефицит, потенциално малигнени кожни лезии, ятрогенно имуносупресирани пациенти, бременни и кърмещи жени, пациенти с генетичен дефект на епидермалната бариера (синдром на Netherton).
С повишено внимание се прилага при пациенти с чернодробна недостатъчност.
При въвеждането на КНИ възникват опасения за повишаване на риска за развитие на неоплазми и особено лимфоми при продължителната им употреба. Проведените в годините проучвания доказват, че приложението на тази група медикаменти не е свързана с повишен риск от злокачествени заболявания(59-63).
Библиография
1. Казанджиева Ж, Дърленски Р, Янкова Р, et al.Допълнение към консенсуса за атопичен дерматит 2012г. Дерматология и венерология, 2016 (2):40-43
2. Grimes PE, Soriano T, Dytoc MT. Topical tacrolimus for repigmentation of vitiligo. J Am Acad Dermatol 2002;47:789-91.
3. Grimes PE, Morris R, Avaniss-Aghajani E, et al. Topical tacrolimus therapy for vitiligo: therapeutic responses and skin messenger RNA expression of proinflammatory cytokines. J Am Acad Dermatol 2004;51:52-61.
4. Smith DA, Tofte SJ, Hanifin JM. Repigmentation of vitiligo with topical tacrolimus. Dermatology 2002;205:301-3.
5. Tanghetti EA. Tacrolimus ointment 0.1% produces repigmentation in patients with vitiligo: results of a prospective patient series. Cutis 2003;71:158-62.
6. Travis LB, Weinberg JM, Silverberg NB. Successful treatment of vitiligo with 0.1% tacrolimus ointment. Arch Dermatol 2003;139:571-4.
7. Lepe V, Moncada B, Castanedo-Cazares JP, et al. A double-blind randomized trial of 0.1% tacrolimus vs 0.05% clobetasol for the treatment of childhood vitiligo. Arch Dermatol 2003;139:581-5.
8. Kawalek AZ, Spencer JM, Phelps RG. Combined excimer laser and topical tacrolimus for the treatment of vitiligo: a pilot study. Dermatol Surg 2004;30:130-5.
9. Castanedo-Cazares JP, Lepe V, Moncada B. Repigmentation of chronic vitiligo lesions by following tacrolimus plus ultraviolet-B-narrow-band. Photodermatol Photoimmunol Photomed 2003;19:35-6.
10. Sisti A, Sisiti G, Oranges CM. Effectiveness and safety of topical tacrolimus monotherapy for repigmentation in vitiligo: a comperhensive literature review.An Bras Dermatol. 2016;91(2):187-195
11. Hu W, Xu Y, Ma Y,et al.Efficacy of the topical calcineurin inhibitors Tacrolimus nadPimecrolimus in the treatment of vitiligo in infants under 2 yaers of age:a randomized, open-label pilot study. Clin DrugInvestig. 2019;39(12):1233-1238
12. Bohm M, Frieling U, Luger TA, Bonsmann G. Successful treatment of anogenital lichen sclerosus with topical tacrolimus. Arch Dermatol 2003;139:922-4.
13. Kunstfeld R, Kirnbauer R, Stingl G, Karlhofer FM. Successful treatment of vulvar lichen sclerosus with topical tacrolimus. Arch Dermatol 2003;139:850-2
14. Assmann T, Becker-Wegerich P, Grewe M, et al. Tacrolimus ointment for the treatment of vulvar lichen sclerosus. J Am Acad Dermatol 2003;48:935-7.
15. Bamford JT, Elliott BA, Haller IV. Tacrolimus effect on rosacea. J Am Acad Dermatol 2004;50:107-8.
16. Goldman D. Tacrolimus ointment for the treatment of steroid-induced rosacea: a preliminary report. J Am Acad Dermatol 2001;44:995-8.
17. Pabby A, An KP, Laws RA. Combination therapy of tetracycline and tacrolimus resulting in rapid resolution of steroid-induced periocular rosacea. Cutis 2003;72:141-2.
18. Bernard LA, Cunningham BB, Al-Suwaidan S, et al. A rosacea-like granulomatous eruption in a patient using tacrolimus ointment for atopic dermatitis. Arch Dermatol 2003;139:229-31.
19. Antille C, Saurat JH, Lubbe J. Induction of rosaceiform dermatitis during treatment of facial inflammatory dermatoses with tacrolimus ointment. Arch Dermatol 2004;140:457-60.
20. Vente C, Reich K, Rupprecht R, Neumann C. Erosive mucosal lichen planus: response to topical treatment with tacrolimus. Br J Dermatol 1999;140:338-42.
21. Rozycki TW, Rogers RS 3rd, Pittelkow MR, et al. Topical tacrolimus in the treatment of symptomatic oral lichen planus: a series of 13 patients. J Am Acad Dermatol 2002;46:27-34.
22. Lener EV, Brieva J, Schachter M, et al. Successful treatment of erosive lichen planus with topical tacrolimus. Arch Dermatol 2001;137:419-22.
23. Kaliakatsou F, Hodgson TA, Lewsey JD, et al. Management of recalcitrant ulcerative oral lichen planus with topical tacrolimus. J Am Acad Dermatol 2002;46:35-41.
24. Morrison L, Kratochvil FJ 3rd, Gorman A. An open trial of topical tacrolimus for erosive oral lichen planus. J Am Acad Dermatol 2002;47:617-20.
25. Hodgson TA, Sahni N, Kaliakatsou F, et al. Long-term efficacy and safety of topical tacrolimus in the management of ulcerative/erosive oral lichen planus. Eur J Dermatol 2003;13:466-70.
26. Sun SL, Liu JJ,Zhong B et.al. Topical calcineurin inhibitors in the treatment of oral lichen planus: a sytemic review and meta-analysis, Br J Dermato,2019,Mar 22,doi:10.1111/bjd.17898
27. Byrd JA, Davis MD, Rogers RS 3rd. Recalcitrant symptomatic vulvar lichen planus: response to topical tacrolimus. Arch Dermatol 2004;140:715-20.
28. Kirtschig G, Van Der Meulen AJ, Ion Lipan JW, Stoof TJ. Successful treatment of erosive vulvovaginal lichen planus with topical tacrolimus. Br J Dermatol 2002;147:625-6.
29. Watsky KL. Erosive perianal lichen planus responsive to tacrolimus. Int J Dermatol 2003;42:217-8.
30. 81Eisman S, Orteu CH. Recalcitrant erosive flexural lichen planus: successful treatment with a combination of thalidomide and 0.1% tacrolimus ointment. Clin Exp Dermatol 2004;29:268-70.
31. Zonneveld IM, Rubins A, Jablonska S, et al. Topical tacrolimus is not effective in chronic plaque psoriasis. A pilot study. Arch Dermatol 1998;134:1101-2.
32. Clayton TH, Harrison PV, Nicholls R, Delap M. Topical tacrolimus for facial psoriasis. Br J Dermatol 2003;49:419-20
33. Yamamoto T, Nishioka K. Topical tacrolimus is effective for facial lesions of psoriasis. Acta Derm Venereol 2000;80:451.
34. Yamamoto T, Nishioka K. Topical tacrolimus: an effective therapy for facial psoriasis. Eur J Dermatol 2003;13:471-3.
35. Freeman AK, Linowski GJ, Brady C, et al. Tacrolimus ointment for the treatment of psoriasis on the face and intertriginous areas. J Am Acad Dermatol 2003;48:564-8.
36. Wilsmann-Theis D, Hagemann T, Dederer H, et al. Successful treatment of acrodermatitis continua suppurativa with topical tacrolimus 0.1% ointment. Br J Dermatol 2004;150:1194-7.
37. Braza TJ, DiCarlo JB, Soon SL, McCall CO. Tacrolimus 0.1% ointment for seborrhoeic dermatitis: an open-label pilot study. Br J Dermatol 2003;148:1242-4.
38. Meshkinpour A, Sun J, Weinstein G. An open pilot study using tacrolimus ointment in the treatment of seborrheic dermatitis. J Am Acad Dermatol 2003;49:145-7.
39. Kim HO, Yang YS, Ko HC, et al. Maintenance therapy of facial seborrheic dermatitis with 0,1% Tacrolimus ointment. Ann Dermatol.2015;27(%):523-30
40. Bohm M, Gaubitz M, Luger TA, et al. Topical tacrolimus as a therapeutic adjunct in patients with cutaneous lupus erythematosus. A report of three cases. Dermatology 2003;207:381-5.
41. Druke A, Gambichler T, Altmeyer P, et al. 0.1% Tacrolimus ointment in a patient with subacute cutaneous lupus erythematosus. J Dermatolog Treat 2004;15:63-4.
42. Lampropoulos CE, Sangle S, Harrison P, et al. Topical tacrolimus therapy of resistant cutaneous lesions in lupus erythematosus: a possible alternative. Rheumatology (Oxford) 2004;43:1383-5.
43. Yoshimasu T, Ohtani T, Sakamoto T, et al. Topical FK506 (tacrolimus) therapy for facial erythematous lesions of cutaneous lupus erythematosus and dermatomyositis. Eur J Dermatol 2002;12:50-2.
44. Kanekura T, Yoshii N, Terasaki K, et al. Efficacy of topical tacrolimus for treating the malar rash of systemic lupus erythematosus. Br J Dermatol 2003;148:353-6.
45. De la Rosa Carrillo D, Christensen OB. Treatment of chronic discoid lupus erythematosus with topical tacrolimus. Acta Derm Venereol 2004;84:233-4.
46. Mancuso G, Berdondini RM. Topical tacrolimus in the treatment of localized scleroderma. Eur J Dermatol 2003;13:590-2.
47. Fujimoto N, Tajima S, Ishibashi A. Facial lichen striatus: successful treatment with tacrolimus ointment. Br J Dermatol 2003;148:587-90.
48. Sorgentini C, Allevato MA, Dahbar M, Cabrera H. Lichen striatus in an adult: successful treatment with tacrolimus. Br J Dermatol 2004;150:776-7.
49. Jain S, Stephens CJ. Successful treatment of disseminated granuloma annulare with topical tacrolimus. Br J Dermatol 2004;150:1042-3.
50. Harth W, Linse R. Topical tacrolimus in granuloma annulare and necrobiosis lipoidica. Br J Dermatol 2004;150:792-4.
51. Casson DH, Eltumi M, Tomlin S, et al. Topical tacrolimus may be effective in the treatment of oral and perineal Crohn’s disease. Gut 2000;47:436-40.
52. Hodgson T, Hegarty A, Porter S. Topical tacrolimus and Crohn disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2001;33:633.
53. Russell RK, Richardson N, Wilson DC. Systemic absorption with complications during topical tacrolimus treatment for orofacial Crohn disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2001;32:207-8.
54. Rice SA, Woo PN, El-Omar E, et.al. Topical tacrolimus 0,1%ointment for treatment of cutaneous Crohn’s disease. BMC Res Notes. 2013;18;6:19
55. Castanedo-Cazares JP, Lepe V, Moncada B. Lichen amyloidosis improved by 0.1% topical tacrolimus. Dermatology 2002;205:420-1.
56. Ludwig E, Allam JP, Bieber T, Novak N. New treatment modalities for granuloma faciale. Br J Dermatol 2003;149:634-7.
57. Ghislain PD, De Decker I, Lachapelle JM. Efficacy and systemic absorption of topical tacrolimus used in pyoderma gangrenosum. Br J Dermatol 2004;150:1052-3.
58. Zhang H,Yang K, Vhen S.et.al. Tacrolimus ointment for the treatment of superficial kaposiformhemangioendothelioma and tufted angioma, J Dermatol,2019; 46(10):898-901)
59. Margolis DJ,Hoffstad O, Bilker W. Lack of association between exposure to topical calineurin inhibitors and skin cancer in adults. Dermatology.2007;214:289-295
60. Arellano FM, Wentworth CE,Arana A, et.al. Risk of lympoma following exposure to calcineurin inhibitors and topical steroids in patientsd with atopic dermatitis. J Invest Dermatol. 2007; 127:808-816
61. Arana A,Wentworth CE,Rivero E, et al. Lymphoma among patients with atopic dermatitis treated with topical corticosteroids and/or topical calcineurin inhibitors(zbstact)Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2010;19:S12
62. Hui RL, Lide W, Chan J,et al. Association between exposure to topical tacrolimus or pimecrolimus and cancer.Ann Pharmacother.2009;43:1956-1963
63. Schneeweiss S,Doherty M, Zhu S,et al. Topical treatments with pimecrolimus,tacrolimus and medium-to high-potency corticosteroids, and risk of lymphoma. Dermatology.2009;219:7-21
