Брой 6/2021
Д-р Л. Терзиева, Проф. д-р Л. Митева д.м., Доц. д-р Л. Дурмишев д.м.
Катедра по дерматология и венерология, Медицински Университет – София
Резюме:
Ултравиолетовите (UV) лъчи са електромагнитни лъчи, които заемат място в електромагнитния спектър между йонизиращите рентгенови лъчи и видимата светлина. В практиката се разделят на три фракции, като енергията им е обратно пропорционална на дължината на вълната: UVA лъчи 320-400 nm; UVB 280 – 320 nm; UVC 180-280 nm. В дерматологичната практика се използват почти изключително UVA и UVB лъчи. UVA лъчите проникват по-дълбоко от UVB, но UVB се абсорбира по-лесно от дезоксирибонуклеиновата киселина (ДНК), отколкото UVA. Те притежават многообразни ефекти: бактерициден, антимикотичен, мутагенен, канцерогенен, цитостатичен и имунорегулаторен.
Настоящият обзор си поставя за цел да представи различните фототерапевтични методи в дерматологичната практика, методът им на действие, индикациите, предимствата и недостатъците им.
Въведение
Фототерапията е един от най-старите терапевтични методи, които са използвани в дерматологията. Историческите данни показват, че още древните египтяни са познавали лечебните свойства на ултравиолетовите лъчи, като първото споменаване на лечение, базирано на фототерапия, е в папирусите на Еберт от 1500 г. пр. Хр. Съвременният основател на фототерапията е датският лекар и физик Niels Finsen, ползвал светлина от въглеродни лампи за лечение на кожна туберкулоза [1]. За този свой принос той получава Нобелова награда за медицина през 1903 г. По-късно през 1925 г. William Goeckerman въвежда комбинирана терапия с катрани и ултравиолетови лъчи за лечение на псориазис, което поставя основите на комбинираното лечение с фотосенсибилизатори [1]. През 30-те години се появяват първите солариуми, като най-известният от тях е в Джамнагар, Индия, притежаващ различни помещения с филтри, пропускащи различен спектър UV лъчи. През 50-те години на ХХ век John Ingram въвежда метод на лечение на псориазис с катрани и дитранол, а през 70-те години се поставя началото на фотохимиотерапията, в частност на PUVA терапията и активно се използва широкоспектърната UV-B терапия. С годините PUVA терапията доказва своята висока ефективност, сравнена с конвенционалната широкоспектърна UV терапия. През 1986 г. Димитър Дограмаджиев въвежда PUVA терапията в България [2].
През 80-те години Van Weelden демонстрира ефективността на тясноспектърната (NB UVB) терапия с дължина на вълната 311-313 nm при лечение на различни дерматози [3]. Съвременната фототерапия продължава да се развива в насока на приложение на монохроматични кохерентни източници (LASER терапия), монотерапия с тесен спектър некохерентни лъчения и фототерапия в комбинация с фотосенсибилизатори. Excimer лазерът навлиза в дерматологичната практика през 1997 г. като таргетна терапия за лечение на ограничени псориатични лезии [3]. Многобройни проучвания показват благоприятен ефект на UV лъчението за лечение на хронични възпалителни или лимфопролиферативни кожни заболявания [4].
Механизмът на действие на UV-лъчите води до директно увреждане на ДНК, което инхибира синтеза на протеини и потиска клетъчната пролиферация. Този антипролиферативен ефект на UV-лъчите е в основата на тяхната висока ефективност при лечението на редица дерматози. Експозицията на UV-светлина директно индуцира апоптоза на кератиноцитите в епидермиса и на Т-лимфоцитите в дермата [5]. Важен имунорегулаторен механизъм на фототерапията е превключването от Th1/Th-17 към Th2 регулаторния имунен отговор, което води до понижаване нивата на проинфламаторните цитокини (IL-12, IL-17, IL-22, IL-23) [6]. Доказано е, че UVB-лъчите потискат Th1-имунен отговор и проинфламаторните IL-2, INF-γ и TNF-α цитокини, като паралелно се установява повишение на антиинфламаторните IL-10, PGE2, TGFβ, IL-4 [6]. Същевременно UV-лъчите имат имуносупресивна активност като повишават миграцията на Лангерхансовите клетки и потискат дегранулацията на мастоцитите и отделянето на хистамин.
Индикации и контраиндикации за провеждане на фототерапия: Фототерапията е метод на първи избор при лечение на средно тежки и тежки форми на псориазис, както и при пациенти с Aтопичен дерматит, Т-клетъчните лимфоми на кожата (CTCL), Светлинната полиморфна ерупция (PLE), Eczema chronicum, Graft-versus-host disease (GvHD), Granuloma annulare, Lichen planus, Parapsoriasis en plaque, Pityriasis lichenoides chronica, Prurigo nodularis, Urticaria pigmentosa, Vitiligo и други [4,8]. Абсолютни контраиндикации за провеждане на фототерапия са вродените фотодерматози (Xeroderma pigmentosum, Syndroma Cockayne и Bloom); кожни неопластични тумори и преканцерози (меланом, немеланомни тумори, диспластични невуси), фоточувствителна или фотоувредена кожа; пациенти, които не желаят или не могат да спазват процедурите за безопасност [8].
Към относителните противопоказания спадат: Епилепсия; употреба на фотосенсибиризатори; Исхемична болест на сърцето; Сърдечна недостатъчност; Остра чернодробна и бъбречна недостатъчност; анамнеза за фотодерматози в миналото; автоимунни заболявания, обострящи се от UV-лъчи (Lupus erythematosus, Dermatomyositis, Pemphigus vulgaris); клаустрофобия; прекомерно излагане на слънчева светлина; анамнеза за предишен меланом; бременност; съпътстваща имуносупресивна терапия; катаракта; значителна чернодробна дисфункция; възраст <16 години. По време на процедурите пациентите трябва да носят предпазни очила, а при лекуваните със системна PUVA – да спазват правилата на фотопротекцията до края на деня на процедурата. Съществуват няколко основни типа фототерапия, намиращи приложение в лечението на редица дерматологичните заболявания [Таблица 1]: Широкоспектърна UVB фототерапия (BB-UVB) се използва за лечение на псориазис в продължение на десетилетия, но сега до голяма степен е замененa от тясноспектърната UVB фототерапия, която е по-ефективна при лечение на това заболяване и е по-малко вероятно да доведе до фототоксичен еритем [8]. Ефектът на широкия спектър UVB-лъчи се постига при суберитемни и при близка до минималната еритемна дози.
Съществуват различни терапевтични схеми с фиксирано покачващи се дози или индивидуални схеми, отчитащи кожния еритем. Ефективността на широкоспектърната фототерапия при умерен и тежък псориазис е съпоставима с тази на другите фототерапевтични методи. След 30 процедури BB-UVB се постига пълна клинична ремисия при 40% от пациентите с псориазис [8]. Широкоспектърната UVB-терапия е високоефективна при голям брой дерматологични заболявания и е по-безопасна, с около 50% по-нисък карциногенен риск от PUVA терапията [9]. Тясноспектърната (NB-UVB) фототерапия съчетава оптимален баланс между терапевтичен ефект и минимален еритем на кожата. В основата и е TL-01 луминесцентна лампа, създадена от Philips през 1984 г., която излъчва UV-светлина с много тесен спектър 311-313 nm. Препоръчват се между 3-4 облъчвания седмично, като общият брой процедури достига до 30. В трикратен седмичен курс на лечение NB UVB фототерапията постига пълна клинична ремисия при 56% от пациентите с псориазис [9]. В друго рандомизирано проучване всички пациенти постигат пълна клинична ремисия на заболяването след средно 25 процедури [10].
Проучванията сочат NB UVB-фототерапията като по-ефективна от BB UVB, докато сравненията с PUVA са противоречиви, без статистически значими разлики [10]. NB UVB фототерапия също се използва при лечението на атопичен дерматит, което води до подобряване на сърбежа, възстановяване на нормален режим на сън и намаляване на локалната употреба на стероиди [11]. При пациенти с фотосенситивни заболявания като полиморфната светлинна ерупция, тази фототерапия има фотопротективен ефект, т.н. „фотозакаляване“. Продължителните курсове на терапия с NB-UVB водят до пълна ремисия при около 35% от пациентите с Vitiligo, но честотата на рецидивите е висока [12]. Други индикации за приложение на NB-UVB са: Granuloma annulare, CTCL, GvHD, Lichen planus, Pityriasis lichenoides chronica. Усложненията от UVB терапията могат да бъдат както остри, така и хронични. Острите усложнения най-често се изразяват в появата на еритем, парене, болка, едем и образуване на везикули, реактивиране на херпес вирусни инфекции. Хроничните усложнения на UVB терапията включват фотостареене, което клинично се проявява с ксероза, пигментни промени, загуба на еластичност.
Канцерогенният риск от NB-UVB терапията е по-малък от този на PUVA [10]. UVA1 фототерапия използва лъчи с дължина на вълната 340–400 nm като същевременно се избягва еритематогенниия ефект на по-късите UVA и UVB лъчите. Доказано е, че UVA1 терапията е много ефективна при лечението на някои възпалителни заболявания на кожата като Атопичен дерматит, CTCL, Granuloma annulare disseminatum, Lichen sclerosus et atrophicus, Sclerodermia circumscripta, както и Psoriasis vulgaris у пациенти с HIV инфекция [13]. Различни режими на дозиране с ниски, средни и високи дози все още се използват при UVA1 фототерапия. Терапевтичната ефикасност на облъчване с висока доза UVA1 при лечението на пациенти с тежък Атопичен дерматит е съобщена за първи път през 1991 г. и е потвърдена в няколко последващи проучвания [14]. Методът се прилага както като монотерапия, така и в комбинация с локална или системна конвенционална терапия.
При пациенти с Атопичен дерматит UVA1 фототерапията се оказва отлична алтернатива на кортикостероидното лечение, водеща до статистически значима редукция на SCOring Atopic Dermatitis (SCORAD) индекса. Наблюденията за редуциране броя на мастоцитите и повишената collagenase-I ензимната активност след облъчване с високи дози UVA1 лъчи обуславя успешното лечение по този метод на пациенти с Urticaria pigmentosa. Препоръчва се пациентите да бъдат лекувани с висока доза UVA1 фототерапия не повече от два пъти годишно за до 15 облъчвания на терапевтичен цикъл, като те трябва да бъдат над 18 години и трябва да бъдат проследявани поне веднъж годишно за потенциална поява на фотоувреждане или рак на кожата. Като странични ефекти на лечението се описват пигментации, пруритус, еритем и парене. Ikehata H и сътр. доказват генна токсичност на високите дози UVA1 лъчи за сметка на образуване на циклобутан пиримидинови димери в ДНК [15]. Тези наблюдения налагат повишено внимание при прилагането на този терапевтичен метод. PUVA фотохимиотерапията представлява контролирана фототоксична реакция с фотосенсибилизатор от групата на псоралените, приет системно или локано, с последващо UVA облъчване.
При балнео- или bath-PUVA тялото на пациента се облива с разреден разтвор на псорален с последващо облъчване. Псоралените са химични съединения от групата на фурокумарините, първоначално изолирани от семената и корените на P. corylifolia, а днес синтезирани като 8-метоксипсорален, 5-метоксипсорален и трисорален [8]. След перорален прием псоралените се метаболизират в черния дроб, като достигат максимална плазмена концентрация на втория час. Еритемът, предизвикан от PUVA, се появява към 36 час след облъчването и трае около седмица, след което следва пигментация, която може да продължи повече от три месеца [8]. Трябва да се отбележи, че пигментацията при PUVA терапията е по-интензивна, по-дълготрайна и по-хомогенна в сравнение с тази при UVB лъчите. Индикации за приложението на PUVA терапия са различни дерматози като Атопичен дерматит, CTCL, Psoriasis vulgaris, Sclerodermia circumscripta, Vitiligo, Urticaria pigmentosa и други [7].
PUVA трябва да се прилага при пациенти, при които не се постига ефект от лечението с UVB лъчи. Ефективността на PUVA-фотохимиотерапия е потвърдена в множество клинични проучвания [17, 18]. Ретроспективен анализ показва, че при псориазис ефикасността на PUVA терапията е съпоставима или по-добра от тази на adalimumab, etanercept, infliximab и ustekinumab [18]. Усложненията на PUVA терапията могат да бъдат както остри (еритем, болка с оток, везикули, гадене, по-рядко фотоонихолиза или субунгвален кръвоизлив), така и хронични [8]. Съществуват данни за повишен риск от развитие на немеланомен рак на кожата след PUVA терапия, установен при големи кохорти пациенти, проследявани за продължителни периоди от време [19,20]. Освен с псоралени, фотохимиотерапия може да бъде провеждана и с друг фотосенсибилизатор, какъвто е кейлина [21]. Таргетната фототерапия се използва при труднодостъпни зони като капилициум, както и при единични кожни лезии и определени анатомични области. Използват се както широкоспектърни, така и тясноспектърни UVB източници и UV лазери.
Терминът „excimer laser“ (EL) произлиза от „възбуден димер“, описващ процеса на активиране на сместа от ксенон и хлоридни газове (XeCl). Еxcimer лазерът емитира монохроматично кохерентно излъчване в UVB спектъра с дължина на вълната 308 nm. Макар и създаден за лечение на солитарни лезии на псориазис, EL е показал ефективност в лечението на Granuloma annulare, Lichen planus, Sclerodermia circumscripta, Vitiligo и други [22]. След 10 процедури Feldman и сътр. установяват редукция на Psoriasis Area Severity Index (PASI) с 75% при 84% от пациентите с псориазис [23]. Балнеофототерапията се базира на емпиричните наблюдения за висока ефективност на таласотерапията (морелечение) при лечението на различни дерматози. В България с таласотерапия са лекувани пациенти с Атопичен дерматит, Psoriasis vulgaris, и Vitiligo в медицински бази около с. Свети Влас, Китен и Балчик [2,24]. Като заместител на таласотерапията, при балнеофототерапията се използват различни солеви разтвори, с които се имитира ефекта на морската вода с последващо UVB/UVA-облъчване. Прилагат се разтвори на натурални или артифициални соли от Мъртво море, богати основно на натриев и магнезиев хлориди. При пациенти с умерено тежък псориазис, лекувани с балнеофототерапия, се установява намаление на PASI с 47%; като 8% от пациентите постигат пълна клинична ремисия, а при 48% са се наблюдава PASI>50 подобрение [25]. В друго проучване с балнеофототерапия се постига редукция на PASI индекса до 87% [26]. В кожата на пациенти с псориазис, лекувани по този фототерапевтичен метод, се откриват намалени нива на ензима еластаза в левкоцитите. Редки и слабо изразени странични ефекти на БФ са главоболие, световъртеж, еритем, були, както и сърбеж и парене [27].
Екстракорпоралната фотофереза е имуномодулираща терапия, която е въведена за първи път през 1987 г. от Edelson като терапевтичен метод за лечение на Sezary’s syndrome [28]. През последните години обаче се използва успешно и за други заболявания като GvHD, Lupus erythematosus, Sclerodermia progressiva, Pemphigus vulgaria, Arthristis rheumatoidea и дори тежък атопичен дерматит. Основният механизъм на действие на ECP е индуцирането на апоптозата. Всяка процедура се състои от 3 стъпки: събиране на мононуклеарни клетки от пациента; облъчване на тези клетки с UVA светлина в присъствието на 8-метоксипсорален и вливане на получените фотомодифицирани клетки обратно в пациента. Фотомодифицираните клетки, подлежащи на апоптоза, при кожните Т-клетъчни лимфоми (CTCL) водят до засилване на имунния отговор, докато при автоимунните заболявания се постига изграждане на имунотолерантност [29]. Въпреки успешното приложение на тази терапия, все още не е напълно изяснен механизмът на нейното действие, но е известно, че централна роля за ефекта на екстракорпоралната фотофереза имат Т-регулаторните клетки. Към днешна дата ECP се счита за първа линия на лечение за CTCL III и IV-стадий и може да се използва и в комбинация с interferon alpha или methotrexate в случаите на неуспех на монотерапия с ECP [30].
Фототерапията в периода на Covid-19 пандемия. В дните на пандемията е трудно да се преценят възможностите за лечение при пациенти с хронични дерматологични заболявания спрямо риска от заразяване с Covid-19 инфекция. Със затварянето на много фототерапевтични отделения пациентите с хронични дерматози бяха лишени от адекватна терапия. Същевременно не съществуват единни препоръки за провеждане на фототерапията при такива условия. Британската фотодерматологична група (BPG) препоръчва всички пациенти първоначално да бъдат изследвани за заболяване COVID-19 и да бъде оценен риска от влошаване на заболяването, така че фототерапията да се провежда само в случай на крайна необходимост [31]. Ние считаме, че фототерапевтичните процедури трябва да бъдат ограничени, като приоритет се дава на пациентите с тежки дерматози като псориазис с PASI>10, тежък атопичен дерматит и CTCL [32]. Както персоналът, така и пациентите трябва да вземат всички възможни мерки за самозащита и да се провежда стриктна дезинфекция преди и след всеки пациент. След като бъде назначена фототерапия всички пациенти трябва да бъдат разпитани за контакт с болни и проверени за симптоми на COVID-19 според предписанията в съответните лечебни заведения [32].
В заключение фототерапията е безопасен, лесен, ефективен и икономичен метод за лечение на редица дерматози с по-малко странични ефекти от системната терапия. Високата ефективност на фототерапията е свързана с реален риск от ранни или по-късно проявяващи се във времето неблагоприятни странични реакции като индуциране на фотодерматози, фотостареене и фотоканцерогенеза. Познаването на рисковете и стриктното контролиране на дозите ултравиолетови лъчи е важен фактор за безопасното приложение на фототерапията при пациенти с различни кожни заболявания.
Библиография:
1. Дурмишев Л. Фототерапия на кожните болести: История и перспективи. MEDINFO 2009; 5: 52-3.
2. Dogramadjiev D, Botev-Zlatkov N, Dourmishev A. Comparison of Thalassotherapy, and Photochemotherapy on the Treatment of Psoriasis. Thalassotherapie, 1993;217-219.
3. Шаркова И, Дурмишев Л, Митева Л. Фототерапевтични методи в комплексното лечение на псориазис. GP News 2016; 10 (197): 34-36.
4. Дурмишев Л. Фототерапията на псориазиса в ерата на биологичните средства. МEDICAL Magazine 2018; 3:28-44.
5. Kotb IS, Lewis BJ, Barker RN, et al. Differential effects of phototherapy, adalimumab and betamethasone-calcipotriol on effector and regulatory T cells in psoriasis. Br J Dermatol. 2018;179(1):127-135.
6. Johnson-Huang LM, Suárez-Fariñas M, Sullivan-Whalen M, et al. Effective narrow-band UVB radiation therapy suppresses the IL-23/IL-17 axis in normalized psoriasis plaques. J Invest Dermatol. 2010;130(11):2654-63.
7. Hashimoto A, Sato T, Iyama S, et al. Narrow-Band Ultraviolet B Phototherapy Ameliorates Acute Graft-Versus-Host Disease of the Intestine by Expansion of Regulatory T Cells. PLoS One. 2016;11(3):e0152823.
8. Herzinger T, Berneburg M, Ghoreschi K, et al. S1-Guidelines on UV phototherapy and photochemotherapy. J Dtsch Dermatol Ges. 2016;14(8):853-76.
9. Kirke SM, Lowder S, Lloyd JJ, et al. A randomized comparison of selective broadband UVB and narrowband UVB in the treatment of psoriasis. J Invest Dermatol. 2007; 127(7):1641-6.
10. Berneburg M, Röcken M, Benedix F. Phototherapy with narrowband vs broadband UVB. Acta Derm Venereol. 2005;85(2):98-108.
11. Drucker AM, Baibergenova A, Rosen CF, et al. Narrowband UVB as an effective substitute for psoralen plus UVA: lessons from a psoralen shortage. Photodermatol Photoimmunol Photomed. 2012;28(5):267-8.
12. Choi JY, Owusu-Ayim M, Dawe R, et al. NB-UVB phototherapy is associated with a reduction in topical corticosteroid and clinical improvement in atopic dermatitis – a historical inception cohort study. Clin Exp Dermatol. 2021 Apr 10. doi: 10.1111/ced.14676.
13. Mohammad TF, Al-Jamal M, Hamzavi IH, et al. The Vitiligo Working Group recommendations for narrowband ultraviolet B light phototherapy treatment of vitiligo. J Am Acad Dermatol. 2017;76(5):879-888.
14. Arisi M, Gelmetti A, Focà E, et al. UVA1 phototherapy as a treatment option for plaque psoriasis in HIV-positive patients. Photodermatol Photoimmunol Photomed. 2020;36(6):478-480.
15. Krutmann J, Czech W, Diepgen T, et al. High-dose UVA1 therapy in the treatment of patients with atopic dermatitis. J Am Acad Dermatol 1992; 26: 225-30.
16. Ikehata H, Kawai K, Komura J et al. UVA1 genotoxicity is mediated not by oxidative damage but by cyclobutane pyrimidine dimers in normal mouse skin. J Invest Dermatol 2008; 128(9):2289-96.
17. Guitart J. Psoralen Plus UV-A Therapy in the 21st Century: Use It or Lose It. JAMA Dermatol. 2019;155(5):529–531
18. Inzinger M, Heschl B, Weger W, et al. Efficacy of psoralen plus ultraviolet A therapy vs. biologics in moderate to severe chronic plaque psoriasis: retrospective data analysis of a patient registry. Br J Dermatol. 2011;165(3):640-5.
19. Lindelöf B, Sigurgeirsson B, Tegner E, et al. PUVA and cancer: a large-scale epidemiological study. Lancet. 1991;338(8759):91-3.
20. Thompson KG, Kim N. Distinguishing Myth from Fact: Photocarcinogenesis and Phototherapy. Dermatol Clin.2020;38(1):25-35.
21. Valkova S, Trashlieva M, Christova P. Treatment of vitiligo with local khellin and UVA: comparison with systemic PUVA. Clin Exp Dermatol. 2004;29(2):180-4.
22. Beggs S, Short J, Rengifo-Pardo M, et al. Applications of the excimer laser: a review. Dermatol Surg. 2015;41(11):1201–1211.
23. Feldman SR, Mellen BG, Housman TS, et al. Efficacy of the 308-nm excimer laser for treatment of psoriasis: results of a multicenter study. J Am Acad Dermatol. 2002;46:900–906.
24. Botev NB, Dourmishev AL, Kirjakova NI et al. – Thalassotherapy of Psoriasis (A review of 2000 Patients treated on the Black Sea Coast). Thalassotherapie. 1993; 189-193.
25. Pinton J, Friden H, Kettaneh-Wold N, et al. Clinical and biological effects of balneotherapy with selenium-rich spa water in patients with psoriasis vulgaris. Br J Dermatol. 1995;133:344-347.
26. Streit T, Henseler T, Christophers E. Erste Erfahrungen mit dem Erprobungsmodell „Ambulante Balneophototherapie“. Dt Derm. 1995; 43: 1005-8.
27. Huang A, Seité S, Adar T. The use of balneotherapy in dermatology. Clin Dermatol. 2018;36(3):363-368.
28. Edelson R, Berger C, Gasparro F, et al. Treatment of cutaneous T-cell-lymphoma by extracorporeal photochemotherapy. Preliminary results. N Engl J Med. 1987; 316: 297-303.
29. Митков И, Тонев И, Минчев М. и сътр. Имунологични промени при екстракорпорална фотофереза. Хематология. 2018;54(1-2):15-19.
30. Cho A, Jantschitsch C, Knobler R. Extracorporeal Photopheresis-An Overview. Front Med (Lausanne). 2018;5:236.
31. BPG Statement Regarding Phototherapy Services During Corona Virus Pandemic. Available at: https://www.bad.org.uk/shared/get-file.ashx?itemtype=document&id=6690
32. Dourmishev L, Guleva D. Ultraviolet diagnostic and treatment modalities in COVID-19 pandemic. Clin Dermatol. 2021; https://doi.org/10.1016/j.clindermatol.2021.01.012
