Брой 6/2022
Д-р В. Боянов, Д-р Л. Боянова, Aкад. д-р П. Василева, д.м.н.
СОБАЛ „Акад. Пашев“ – София
Катедра по микробиология, МУ – София
Въведение: Х-свързаната ретиносхиза, подтип на макулните дегенерации, е рядко генетично заболяване с честота 1:15 000 до 1:30 000 в световен мащаб. Характерно е предимно за мъжете и протича с нарушаване на зрението. Причинява се от точковидна мутация в RS1 гена, кодиращ ретиносхизин – протеин, отговорен за клетъчната адхезия.
Цел: Да се представят четири случая на Х-свързаната ретиносхиза. Да се обсъдят възможни методи за лечение на заболяването и неговите усложнения – медикаментозни, хирургични и генна терапия.
Методи за изследване и поставяне на диагноза: Фамилна анамнеза, изследване на зрителна острота, фотодокументация и фундусова автофлуресценция, компютърна периметрия, оптична кохерентна томография, електроретинография, генетично изследване и консултация.
Клинични случаи:
1) Дете на 9-годишна възраст от мъжки пол. На шестгодишна възраст на профилактичен преглед е установено нарушение на зрението и амблиопия. Поради неповляване на състоянието на осем години са направени специализирани очни изследвания и е насочен към генетична лаборатория. Установено е миссенс мутация в гена RS1, което потвърждава диагнозата X-свързана ретиносхиза. Започната терапия с карбоанхидразен инхибитор.
2) Мъж на 28-годишна възраст. На 19-годишна възраст при преглед във военна комисия е изказано съмнение за амблиопия. На 26-годишна възраст постъпва в клиниката с оплаквания от намалено зрение и е установен кистоиден макулен оток на двете очи. Пациентът е насочен за генетично изследване.
3) Братя, съответно на 23 и 20-годишна възраст с оплаквания, че не виждат надалеч. Установен кистоиден оток на макулите с неясна етиология. Насочени за генетично изследване, което потвърждава диагнозата.
Заключение: При съмнение на процес в макулите на деца, който води до нарушение на зрението – да се насочват към специализирани изследвания за установяване на причината. Това е необходимо за поставяне на правилна диагноза и улесняване на лечението в бъдеще чрез методите на генната терапия.
Въведение: Терминът ретиносхиза представлява разслояване на ретината във вътрешните й слоеве. Понякога може да имитира отлепяне на ретината. Има три форми:
• Идиопатична дегенеративна периферна ретиносхиза (сенилна, среща се и при двата пола).
• Вторични форми, свързани с витреоретинална тракция, миопична дегенерация със стафилома, ретинална венозна оклузия и др.
• Вродена Х-свързана рецесивна ретиносхиза (ювенилна).
X-свързаната ретиносхиза (XLRS) – подтип на макулните дегенерации, е рядко генетично заболяване с честота – 1:15 000 до 1:30 000 в световен мащаб.
Заболяването е описано за първи път през 1898 г. Документирано е като свързано с Х хромозомата през 1913.
Етиология: Заболяването се дължи на мутации в RS1 гена, разположен в Xp22.1. RS1 кодира 24-kDa протеин ретиносхизин. Ретиносхизинът се състои от N-лидерна секвенция, 2 домена (RS1 и дискоидин) и C-терминален сегмент. Протеинът се синтезира от клетките под форма на хомо-октамер. Изпълнява функция в клетъчната адхезия и поддържа структурата на ретината. Той се локализира до всички ретинални неврони още в ембрионалното развитие.
Ретиносхизинът е есенциален за Мюлеровите клетки и неговите мутации водят до тяхната дегенерация. Мюлеровите клетки са най-важната част от т. нар. подпорна глиозна тъкан на ретината (невроглия). Те представляват дълги тънки клетки с големи ядра, разположени във вътрешния ядрен слой между ядрата на биполярните клетки. Имат по два израстъка, разположени противоположно. Централните (вътрешните) израстъци достигат до вътрешната повърхност на ретината. От сливането им се формира вътрешната гранична мембрана (10 слой). Периферните (външните) израстъци завършват непосредствено над външния ядрен слой, където от сплитане на влакънцата им се формира външната гранична мембрана. Същата е фенестрирана като решетка, през дупчиците на която минават зрителните клетки. Напред тя достига до ora serrata. Съществуват и странични (хоризонтални) разклонения на Мюлеровите клетки. По този начин се образува една oпорна мрежа като пчелна пита, в която са разположени ретиналните клетки. Сред подпорната тъкан има още множество астроцити, микроглия, периваскуларна глия и други. Мюлеровите клетки не са само пасивна подпорна тъкан на ретиналните слоеве, но участват в метаболизма на ретината (снабдяват с глюкоза нервните влакна, синтезират и съхраняват гликоген).
Има 3 различни мутации в RS1, които причиняват заболяването. Повечето мутации в дискоидиновия домен водят до грешно нагъване и вътрецелуларна ретенция в ендоплазмения ретикулум. В този случай липсва секреция на ретиносхизин. Мутациите на цистеина в RS1 домена и С- терминалния сегмент причиняват грешно сглобяване на октамера. Синтезира се нефункционален протеин. В третия случай мутации във водещата последователност възпрепятстват постъпването на протеина в ендоплазмения ретикулум. Това води до намалена експресия на протеина. Наскоро е описан и допълнителен механизъм от in vitro анализи на мутацията Arg141His. При нея свързването на октамера и секрецията са непроменени, но белтъкът не е функционален. Вероятно е намален капацитетът да взаимодейства с Na+/K+ помпа на повърхността на фоторецепторите и биполярните клетки.
Генетика:
Заболяването е с Х-рецесивно унаследяване с пълна пенетрантност. Жените-носителки при всяка бременност имат 50% вероятност да предадат дефектния ген. Мъжете, които наследяват гена са винаги засегнати. Болните мъже предават дефектния ген на дъщерите си и никога на синовете си. Жените са засегнати, когато са хомозиготи. Единствените три такива описани случаи са в едно колумбийско семейство. Жените-носители на мутацията (хетерозиготи) по правило са асимптомни. Възможно е да имат лека клинична изява и промени в електроретинограмата при инактивация на незасегнатата Х хромозома (телце на Бар).
Клинична картина:
Няма корелация между генотип и фенотип, което предполага че генни модификатори и фактори на средата също определят тежестта. Фенотипът е много вариабилен, дори в една и съща фамилия.
Засягат се и двете очи. Дебютът при момчетата е обикновено между 5 и 10- годишна възраст и се изявява с трудности в четенето. Децата се справят трудно в училище. Заболяването може да има ранна проява в кърмаческа възраст – нистагъм, страбизъм, хеморагии и аблация на ретината до пълна загуба на зрението. Зрителната острота се влошава първите 2-3 десетилетия от живота и може да остане стабилна до пета, шеста декада преди по-нататъшно влошаване. Пациентите трябва да имат предвид, че травма може да причини загуба на зрението. Нужно е да бъдат съветвани да избягват определени спортове като бокс. Прогнозата е лоша, заради прогресивната макулопатия.
Методи за изследване и поставяне на диагноза
• Фамилна анамнеза;
• Изследване на зрителна острота – не се постига максимална зрителна острота при корекция с очила;
• Фундоскопия, фундус камера (фотодокументация и фундусова автофлуоресценция (ФАФ) ) – звездовидни фовеални кисти;
• КП (компютърна периметрия) – абсолютен централен скотом;
• OCT (оптична кохерентна томография) – безопасен и неинвазивен начин за диагностика и проследяване. Откриват се кисти в ретината, най-вече на нивото на вътрешния ядрен и външния плексиформен слой на макулата. Може да има и периферна схиза;
• Електроретинография (ЕРГ) – редукция в амплитудата на b-вълните;
• Генетично изследване – секвениране на гена;
• Генетична консултация – Генетично изследване за откриване на жените- носителки и пренатална диагностика, когато е известна вида на мутацията в семейството;
Цел – Да се представят 4 случая на X-свързана ретиносхиза, характеризиращи се с късно диагностициране, поради рядкостта на заболяването и трудната диференциална диагноза. Да се разгледат утвърдени и експериментални методи за лечение – карбоанхидразни инхибитори, хирургическо лечение, генна терапия.
Клиничен случай 1
Т. Т. на 9-годишна възраст от мъжки пол, двуяйчен близнак от първа нормално протекла бременност. Без неонатални проблеми. Фамилната анамнеза е необременена с очни заболявания, братът близнак е напълно здрав.
На 6-годишна възраст на профилактичен преглед е установена амблиопия. Клинично състоянието се е проявило с нарушение на зрението – гледане на телевизия от много близко разстояние, четене със силно навеждане към текста и разменяне буквите на думите. Изписани са очила и е проведена права оклузия.
Поради непълно оптично коригиране на зрението, на 8-годишна възраст е направено ОСТ (установена кистична дегенерация на макулата) и е насочен за генетично изследване. Заключението е миссенс мутация на цистеина в RS1 домена (причиняват грешно сглобяване на октамера на ретиносхизина). Назначена е терапия с карбоанхидразен инхибитор и проследяване.
Клиничен случай 2
С.К. от мъжки пол на 30-годишна възраст. Без данни за очни заболявания от фамилната анамнеза.
От 7-годишна възраст е имал затруднения в училище. На 12-годишна възраст изписани очила, с които има непълно подобрение на зрението. На 18-годишна възраст при преглед от военна комисия е изказано съмнение за мързеливо око. На преглед на 27-годишна възраст е направено ОСТ, поради понижено зрение на двете очи. Резултата е кистоиден макулен оток на двете очи. Пациентът е насочен за генетично изследване, което не е проведено до момента, поради липса на финансова възможност.
Клиничен случай 3 и 4
Братя Б. В. и М. В., съответно 25 и 20 -одишна възраст. Първоначалните оплаквания са, че не виждат добре надалеч.
На 17-годишна възраст (съответно 12-годишна възраст) след невъзможност на корекция на пониженото зрение на двете очи са насочени за ОСТ: установен кистоиден оток на макулите. Насочени са към генетично изследване, което потвърждава диагнозата.
Диференциална диагноза: Всички заболявания, протичащи с кистоиден макулен оток, амблиопия, Goldmann-Favre витреоретинална дегенерация, ретинитис пигментоза, VCAN-свързана витреоретинопатия, други форми на ретиносхиза, аблация на ретината, Eales disease, Wagner syndrome, Alport’s syndrome.
Лечение: Въпреки че до момента няма лечение, което да спре естествената прогресия на заболяването, овладяването на състоянието е в 3 направления: консервативно, хирургично и генна терапия.
Консервативното лечение е с карбоанхидразни инхибитори, които могат да се прилагат локално или per os. Те действат като окисляват пространството под ретината и повишават транспорта на флуиди през пигментния епител на ретината. Постига се временно подобрение на състоянието. Резултатът клинично се проследява чрез подобрение в зрителната острота и чрез OCT (намаляване на кистите в ретината).
Хирургично лечение (пневматична ретинопексия, витректомия) е свързано с лечение на усложненията на заболяването – тежка хеморагия в стъкловидното тяло, отлепяне на ретината и др. Разкъсванията на ретината може да се третират с лазерна терапия или криотерапия, за да се предотврати пълно отлепяне.
Бъдещето се свързва с генната терапия. Разработена е върху модел на мишки. Генът за ретиносхизин се въвежда чрез вектор аденовирус с интравитреална инжекция. Възстановява се експресията на ретиносхизина във фоторецепторите и се отчита нормална ЕРГ конфигурация. Резултатите са по-добри при ранно започване на лечението. Вече има стартирали клинични проучвания с пациенти и се очаква публикуване на резултати.
Общо между разгледаните клинични случаи: Всички разгледани случаи представят пациенти от мъжки пол. Началото на оплакванията варира от 5 до 14-годишна възраст. Поради диагностични затруднения, диагнозата е поставена късно. Предписаното от нас лечение е с карбоанхидразни инхибитори, като се наблюдава типично развитие във времето на заболяването. Препоръчано е проследяване с изследване на зрителна острота и ОСТ.
Заключение:
Деца с неизяснена причина за намалено зрение, която не може да се коригира и прогресира, трябва да бъдат насочени навреме към изследване с ОСТ.
Библиография:
1. Shubert H., Atebara N., Kaiser R., Martidis A, McCannel C., Zacks D., Dhindsa H. Retina and Vitreous Basic and Clinical Science Course, American Academy of Ophthalmology section 12, 2014-2015
2. Ив. Иванов, Разширен курс по офталмология, РИК „София“, 2008
3. Sikkink SK, Biswas S, Parry NRA, Stanga PE, Trump D. X-linked retinoschisis: an update. Journal of Medical Genetics. 2007 Apr 1;44(4):225–32.Robert S. Molday,a Ulrich Kellner,b and Bernhard H.F. Weber, X-linked juvenile retinoschisis: Clinical diagnosis, genetic analysis, and molecular mechanisms
4. Eksandh L C, Ponjavic V, Ayyagari R, Bingham E L, Hiriyanna K T, Andreasson S, Ehinger B, Sieving P A. Phenotypic expression of juvenile X‐linked retinoschisis in Swedish families with different mutations in the XLRS1 gene. Arch Ophthalmol 2000;118(8) 1098–1104.
5. Pimenides D, George N D, Yates J R, Bradshaw K, Roberts S A, Moore A T, Trump D. X‐linked retinoschisis: clinical phenotype and RS1 genotype in 86 UK patients J Med Genet. 2005 Jun;42(6):e35
6. Shinoda K, Ishida S, Oguchi Y, Mashima Y. Clinical characteristics of 14 japanese patients with X‐linked juvenile retinoschisis associated with XLRS1 mutation. Ophthalmic Genet 2000 Sep;21(3):171-80.
7. Simonelli F, Cennamo G, Ziviello C, Testa F, de Crecchio G, Nesti A, Manitto M P, Ciccodicola A, Banfi S, Brancato R, Rinaldi E. Clinical features of X linked juvenile retinoschisis associated with new mutations in the XLRS1 gene in Italian families. Br J Ophthalmol 2003, 87(9): 1130–1134.
8. Kay C. Gene Therapy: The New Frontier for Inherited Retinal Disease. An update on clinical trials of gene replacement therapy for retinal dystrophies. Retina Specialist. Fev 2017. https://www.retina-specialist.com/article/gene-therapy-the-new-frontier-for-inherited-retinal-disease. www.retina-specialist.com.
9. Wu WW, Molday RS. Defective discoidin domain structure, subunit assembly, and endoplasmic reticulum processing of retinoschisin are primary mechanisms responsible for X-linked retinoschisis. J Biol Chem. 2003;278:28139-28146.
10. Molday RS, Kellner U, Weber BH. X-linked juvenile retinoschisis: clinical diagnosis, genetic analysis, and molecular mechanisms. Prog Retin Eye Res. 2012;31:195-212.
11. De La Chappelle A, Alitalo T, Forsius H. X‐linked juvenile retinoschisis. In: Wright AF, Jay B, eds. Molecular Genet Inherited Eye Disorders. Switzerland: Harwood Academic Publishers, 1994;339–57
12. Yang P., Retinal. Emerging Treatment for X-linked Retinoschisis. A rare inherited retinal disease with no current treatment meets ocular gene therapy. Physician, Volume: 12, Issue: Nov / Dec 2015, page(s): 64-68
13. https://www.nfed.org/learn/genetics-inheritance/. National Foundation for Ectodermal Dysplasias. www.nfed.org.
14. Scholl H., Straussmandeep R., Singh M. Emerging therapies for inherited retinal degeneration. Science Translational Medicine. 7 Dec 2016. Vol 8,Issue 368p.368rv6
Васил Светославов Боянов, гр. София, vvaasskkooo@abv.bg
Адрес за кореспонденция:
В. Боянов
Специализирана очна болница за активно
лечение „Акад. Пашев” – София
ул. „ ул. Ем. Васкидович“, 51
1517, София
е-mail: vvaasskkooo@abv.bg
