Брой 7/2022
Д-р Е. Вълева, Проф. д-р Л. Митева д.м., доц. д-р Л. Дурмишев д.м.
Катедра по дерматология и венерология, Медицински Университет – София
Резюме
Acute generalized exanthematous pustulosis (AGEP) е остро настъпваща, тежка нежелана реакция към медикаменти. Много лекарства са описвани като причинители на AGEP, но сред най-често асоциираните са антибиотиците. Средно след 48 часа след приема на медикамента се установява фебрилитет, левкоцитоза и дисеминирани пустули по кожата. Кожните лезии са представени от множество дисеминирани, нефоликуларни, стерилни пустули, разположени върху еритемна основа, съпроводени със силен пруритус. Засягат се основно интертригинозните зони и трункуса. При тежко протичащите случаи се наблюдава засягане на лигавиците и на вътрешните органи. Лечението се състои от прекратяване приема на отговорния медикамент, поддържащи грижи, превенция на инфекциите и следене за мултиорганно засягане и бактериална суперинфекция.
Въведение
Острата генерализирана екзантематозна пустулоза (от англ. – Acute generalized exanthematous pustulosis (AGEP)), първоначално смятана за форма на пустулозния псориазис, е рядко срещана пустулозна дерматоза, характеризираща се с дисеминирани, нефоликуларни, стерилни пустули, левкоцитоза и фебрилитет [1]. През 1968 г. Baker и Ryan първи описват острата генерализирана пустулоза като отделна нозологична единица, без етиологична връзка с пустулозния псориазис [2]. През 1980 г. Beylot и сътр. предлагат името AGEP, който термин използваме и днес [3]. AGEP е една от тежките кожни странични реакции към лекарства (от англ. – Severe cutaneous adverse reactions (SCAR)), които включват и Stevens – Johnson syndrome (SJS), toxic epidermal necrolysis (TEN) и drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS).
Етиология и епидемиология
Острата генерализирана екзантематозна пустулоза представлява странична реакция на кожата, описана най-често към следните медикаменти: антибиотици (пеницилинови, хинолони, макролиди и тетрациклини), хидроксихлорохин, сулфонамиди (триметоприм), нестероидни противовъзпалителни средства, антинеопластични средства, тербинафин, кетоконазол, флуконазол, дилтиазем и други [1, 4]. Описани са случаи, при които AGEP се предизвиква от бактериални [5], вирусни [6,7] или паразитни инфекции [8].
Времето от експозицията до развитието на първите симптоми варира в широки граници – от 48 часа до седмици. Изчислената честотата на разпространение е 0,5 случая на 100 000 популация за година, но реалната заболеваемост остава неизвестна [3], за което допринасят широката диференциална диагноза, припокриване с други кожни нежелани реакции към лекарства и липсата на точни диагностични критерии. Засягат се всички възрасти, по-често пациенти от женски пол [4].
Патогенеза
Категорична генетична предиспозиция за развитие на AGEP не е установена, но в литературата се описва зависимост между мутации в гена, кодиращ рецепторния антагонист на интерлевкин-36 (IL-36Ra), и склонността към развитие на генерализиран пустулозен екзантем. IL-36Ra притежава противовъзпалително действие и блокира про-инфламаторните цитокини IL-36α -β и -γ [3]. Мутации в IL-36RN водят до неконтролирано IL-36 потенциране на производството на проинфламаторни цитокини и хемокини [9], които предизвикват неутрофилна инфилтрация в кожата и характерната картината на генерализиран пустулозен екзантем. Все още няма доказателства за това дали мутациите в IL-36RN гена водят до AGEP или до лекарствено индуциран psoriasis pustulosa generalisata von Zumbusch (PPG).
AGEP се класифицира като IV-тип реакция на забавена свръхчувствителност, осъществена с Т-клетъчен лимфоцитен имунен отговор [2]. След експозиция на потенциален медикаментозен антиген, антиген представящите клетки посредством MHC предизвикват активация на CD4 и CD8 лимфоцити. Веднъж активирани, Т-лимфоцитите, заедно с цитотоксични протеини като гранизим В и перфорин, индуцират апоптоза на кератиноцитите, която води до формирането на субкорнеални везикули [10,11]. В последствие се активират вторично и кератиноцитите, мастоцитите и неутрофилите и под въздействие на цитокини и хемокини се осъществява неутрофилната инфилтрация на кожата и формирането на пустули [3].
Клинична картина
Характерно за екзантема при AGEP е, че настъпва остро, обикновено в рамките на 24 часа след приема на медикамента [12]. Представен е от множество дисеминирани, нефоликуларни, стерилни пустули, с големината на топлийка, разположени върху еритемо-едемна основа (Фигура 1). Предилекционнии места за екзантема са големите гънки, откъдето той най-често започва (аксиларни, ингвинални и субмамарни), в рамките на часове се разпространява към трункуса и крайниците. Лезиите по правило се съпровождат от различен по интензивност сърбеж. Засягането на лигавиците е рядко, като при всичките описани случаи лезията е локализирана и ангажира само една анатомична зона [2].
В острата фаза на заболяването могат да се наблюдават лимфаденопатия, фебрилитет и завишени маркери на възпаление: левкоцитоза с неутрофилия, повишени СУЕ и CRP и други. При 30% от пациентите се установява еозинофилия, а в 75% – хипокалциемия [13]. AGEP обикновено има умерен ход на протичане, но високата температура и кожната суперинфекция влошават прогнозата и в редки случаи водят до животозастрашаващи усложнения. При проучване, проведено при 58 пациенти с AGEP, при 17% от тях се установява засягане на вътрешните органи, сред тях чернодробната, бъбречна и белодробна патология са най-честите прояви на системно засягане [13]. Чернодробното засягане се проявява като хепатоцелуларен тип с повишаване на АСАТ и АЛАТ или като холестатичен тип с повишаване на АФ и ГГТ.
При провеждане на ехографско изследване на черния дроб на пациенти със системно засягане се наблюдават различни по степен стеатоза и хепатомегалия [13]. При пациенти с белодробно засягане са описани плеврални изливи с хипоксемия, налагащи кислородотерапия [2].
В литературата са описани пациенти с мултиорганна дисфункция (MODS) в хода на AGEP, при които се налага интензивно лечение, като маркер за този вариант е високо CRP и изразената неутрофилия [13]. Смъртността при AGEP е под 5%, и обикновено в резултат от MODS и синдром на дисеминирана интравазална коагулация (DIC syndrome) [3]. Пациентите с AGEP с висок риск за смъртност са полиморбидни пациенти, с обширно мукозно засягане и напреднала възраст.
Диагноза
Диагнозата на AGEP се базира на клиничната картина, подкрепена от хистологично изследване, patch-тест и история за прием на медикаменти. Хистологично изследване е необходимо, за да се изключат други пустулозни екзантеми. Хистопатологичната картина при AGEP показва спонгиформени субкорнеални и интраепидермални пустули, едем на папиларната дерма и периваскуларни инфилтрати, състоящи се главно от неутрофили и малко на брой еозинофили [14]. В редки случаи се наблюдават некротични кератиноцити и левкоцитоклазичен васкулит. В някои случаи хистопатологичното разграничаване на AGEP от PPG е трудно. Наличието на еозинофили, некротични кератиноцити, смесен интерстициален, периваскуларен инфилтрат в средна дерма и липсата на нагънати, и разширени кръвоносни съдове са в полза на диагнозата AGEP [2].
През 2001 г. EUROSCAR групата, публикуват стандартизирана скоринг система за диагностика на AGEP, която включва следните критерии: морфология на кожната лезия, наличие на температура, ход на заболяването, лабораторни и хистологични резултати, на базата на които диагнозата AGEP се определя като: категорична, вероятна, възможна или се отхвърля [2,3,12]. В случаи на прием на повече от едно лекарство, patch-тестовете са спомагателен метод, който се провежда само след пълно обратно развитие на лезиите, като при положителен резултат се наблюдават провокиране пустули [3].
Диференциална диагноза
Широк спектър от кожни болести и реакции могат да предизвикат пустулозни екзантеми. Много от тях лесно могат да бъдат отдиференцирани от AGEP, например: всички фоликуларни, бактериални и дерматофитни екзантеми, вторично импетигинизирани дерматити, варицела, импетиго, автоимунни булозни дерматози, инфантилна хронична акропустулоза, болест на Behcet и други. Въпреки това съществуват няколко заболявания, които създават клинични и диференциално диагностични проблеми в практиката, поради известното си клинико-морфологично сходство с AGEP.
Psoriasis pustulosa generalisata von Zumbusch
Въпросът за връзката на AGEP с PPG остава дискусионен, доколкото не съществуват категорични критерии за разграничаването на двете състояния, но все пак съществуват някои основни различия. Пациентите с PPG често имат фамилна анамнеза за псориазис и/или анамнеза за предхождащ плакатен псориазис или псориатичен артрит, заболяването протича по-тежко, с хроничен ход и склонност към агравация, както и без анамнеза за прием на отключващи заболяването медикаменти [2].
Синдром на лекарствена свръхчувствителност, DRESS
Клинично се проявява с еритематозен, морбилиформен обрив, който се разпространява от лицето и горната част на тялото и крайниците, надолу, към долните крайници. Възможно е да се появят папуло-пустули, при които пустулозната компонента не е толкова забележителна както при AGEP. DRESS има по-дълъг латентен период, обикновено между 2 и 6 седмици [2,12]. При DRESS мукозното засягане и системните прояви са по-силно изразени. Освен фебрилитет, лимфаденопатия и еозинофилия, често се наблюдава тежко органно засягане (хепатит, нефрит, миокардит и др).
Stevens – Johnson syndrome и toxic epidermal necrolysis
Характерно за SJS и TEN е свличането на епидермиса, положителен знак на Николски и ангажирането на лигавиците. Тежко протичащи случаи на AGEP с мукозно засягане са трудно разграничими от SJS и TEN. В някои случаи конфлуиращи пустули могат да имитират положителен знак на Николски и да доведат до грешна интерпретация на клиничната картина, в полза на TEN. Хистологично при TEN се наблюдава некроза в цялата дебелина на епидермиса, с оскъден лимфоцитен инфлтрат на дермо-епидермалната гранична зона [12]. Описани са случаи, при които се наблюдава „припокриване“ между AGEP и TEN, като се изпълняват клиничните и хистологични критерии за двете болести.
Субкорнеална пустулозна дерматоза – Sneddon-Wilkinson
Болестта на Sneddon-Wilkinson се характеризира с формиране на големи, цирцинирани були и пустули, съпроводени с образуване на хипопион. Прогнозата е по-благоприятна от тази при AGEP [12].
Лечение
Основната цел на лечението е преустановяване приема на тригериращия медикамент. След преустановяване приема на провокиращия медикамент, лезиите претърпяват обратно развитие в следващите няколко дни [1-3]. Поради доброкачественото протичане и самоограничаващия се ход, поддържаща терапия, състояща се от локални кортикостероиди, антисептици и антипиретици за пустулозната фаза и емолиенти и рехдратираща терапия през десквамативната фаза, в повечето случаи е достатъчна. При обширен обрив, е наложително приложението на емпирична терапия със системни кортикостероиди (Фигура 2), въпреки, че някои автори оспорват, че те съкращават продължителността на болестта. Описани са и случаи на стероид-индуциран AGEP [15].
Заключение
Въпреки последните открития, които допринасят за разбирането на патофизиологията на заболяването, все още не са открити маркери, които да предвидят кои пациенти ще развият AGEP. Прогнозата на AGEP е релативно благоприятна, като в повечето случаи болестта протича доброкачествено, което е и причина не всички пациенти с AGEP да достигат до дерматолог. Създаването на точни диагностични критерии и по-добрата осведоменост на лекарите относно тази диагноза ще подобри диагностиката и своевременното и правилно лечение на пациентите.
Библиография:
1. Lalova A, Popov J, Dourmishev L, et al. Two cases of drug induced acute generalised exanthematous pustulosis (AGEP). CEEDVA 2003;5:52-55.
2. Szatkowski J, Schwartz RA. Acute generalized exanthematous pustulosis (AGEP): A review and update. J Am Acad Dermatol. 2015;73(5):843-8.
3. Feldmeyer L, Heidemeyer K, Yawalkar N. Acute Generalized Exanthematous Pustulosis: Pathogenesis, Genetic Background, Clinical Variants and Therapy. International Journal of Molecular Sciences. 2016;17(8).
4. Sidoroff A, Dunant A, Viboud C. Risk factors for acute generalized exanthematous pustulosis (AGEP)—results of a multinational case–control study (EuroSCAR). British Journal of Dermatology. 2007;157(5):989–96.
5. Klein N, Hartmann M, Helmbold P, et al. Akute generalisierte exanthematische Pustulose bei rezidivierendem Harnwegsinfekt. Hautarzt. 2009;60(3):226-8.
6. Ofuji S, Yamamoto O. Acute generalized exanthematous pustulosis associated with a human parvovirus B19 infection. J Dermatol. 2007;34(2):121-3.
7. Feio AB, Apetato M, Costa MM, et al. Pustulose exantemática generalizada aguda por vírus Coxsackie B4. Acta Med Port. 1997;10(6-7):487-91.
8. Cannistraci C, Parola IL, RiganO R, et al. Acute generalized exanthematous pustulosis in cystic echinococcosis: immunological characterization. Br J Dermatol. 2003;148(6):1245-9.
9. Gabay C, Towne JE. Regulation and function of interleukin-36 cytokines in homeostasis and pathological conditions. J Leukoc Biol. 2015;97(4):645-52.
10. Schmid S, Kuechler PC, Britschgi M, et al. Acute generalized exanthematous pustulosis: role of cytotoxic T cells in pustule formation. Am J Pathol. 2002;161(6):2079-86.
11. Schlapbach C, Zawodniak A, Irla N, et al. NKp46+ cells express granulysin in multiple cutaneous adverse drug reactions. Allergy. 2011;66(11):1469-76.
12. Sidoroff A, Halevy S, Bavinck JN, et al. Acute generalized exanthematous pustulosis (AGEP)–a clinical reaction pattern. J Cutan Pathol. 2001;28(3):113-9.
13. Hotz C, Valeyrie-Allanore L, Haddad C, et al. Systemic involvement of acute generalized exanthematous pustulosis: a retrospective study on 58 patients. Br J Dermatol. 2013;169(6):1223-32.
14. Braun-Falco O, Luderschmidt C, Maciejewski W, et al. Pustulosis acuta generalisata Eine ungewöhnliche Erscheinungsform von leukozytoklastischer Vaskulitis. Hautarzt. 1978;29(7):371-7.
15. Buettiker U, Keller M, Pichler WJ, et al. Oral prednisolone induced acute generalized exanthematous pustulosis due to corticosteroids of group A confirmed by epicutaneous testing and lymphocyte transformation tests. Dermatology. 2006;213(1):40-3.
Адрес за кореспонденция:
Доц. д-р Л. Дурмишев, д.м.
Катедра по дерматология и венерология,
Медицински факултет,
Медицински униерситет – София
ул. ” Св. Георги Софийски” , 1
1431, София
тел.: +359 2 9230 438
e-mail: L_Dourmishev@mail.bg
