Брой 7/2022
Д-р Й. Радева, Проф. д-р Л. Митева д.м., Доц. д-р Л. Дурмишев д.м.
Катедра по дерматология и венерология,
Медицински Университет – София
Резюме:
Най-честите нежелани лекарствени реакции към медикаменти са именно кожните. В повечето случаи те имат благоприятна прогноза, но малка част могат да бъдат тежки и дори животозастрашаващи. Медикаментозно индуцираната реакция на свърхчуствителност в комбинация с еозинофилия е известна като DRESS. Медикаментите, най-често провокиращи заболяването, са антиконвилсантите, сулфонамидите, сулфасалазина, алопуринола, миноциклина, абакавира и невипарина Патогенезата на DRESS синдрома е комплексна, като инфекциозни агенти като човешките херпесени вируси (EBV, CMV, HHV-6 и HHV-7), както и други фактори, влияещи на имунната система, могат да модулират болестния процес при заболяването.
Въведение
Кожата често реагира към различни медикаменти, като в повечето от случаите лекарствените обриви са леки, самоограничаващи се и обикновено отзвучават след преустановяване приема на препарата. Макар и рядко обаче, се срещат и тежки реакции на свръхчувствителност. Такива потенциално животозастрашаващи неблагоприятни реакции засягат по-често пациентите с хронични мулторганни заболявания, от женски пол и в напреднала възраст. Същевременно имунокомпрометирани лица имат до 10 пъти по-висок риск от развитие на нежелани лекарствени реакции. Към групата на тежките лекарствено индуцирани кожни реакции са синдромът на Stevens-Johnson (SJS), токсична епидермална некролиза (TEN), острата генерализирана екзантематозна пустулоза (AGEP) и медикаментозно индуцираната реакция с еозинофилия и системно засягане, известна като DRESS синдром.
Лекарствено индуцираният синдром на свръхчувствителност с еозинофилия – drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS) е сравнително рядко, тежко протичащо заболяване, приемано в миналото като инфекциозно. През 1959 г. Satlztein описва два случаи на лекарствено индуциран псевдолимфом, като при единия от пациентите два месеци след прием на антиконвулсант се появяват фебрилитет, фациален едем, ексфолиативен дерматит, лимфаденопатия и хипереозинофилия в периферната кръв [1]. Доколкото подобни клинични прояви се наблюдават често след прием на антиконвулснати са предлагани термините: „антиконвулсантен хиперсензитивен синдром” (AHS) [2], „лекарства индуцирана псевдолимфом” или „лекарства индуцирана свръхчувствителност” (DIHS) [3]. Терминът DRESS е въведен от Bocquet et al. [4] и се основава на наблюдението на Callot и сътр. [3], които, съобщават за 21 пациенти, развиващи остро заболяване с екзантем, еозинофилия и системни прояви.
Етиология и епидемиология
DRESS синдроми обикновено настъпват от 2 до 6 седмици след приема на индуциращия го медикамент, като има по-късно начало и по-дълга продължителност от другите нежелани лекарствени реакции и латентният период между приема на лекарства и появата на симптомите е отличителна черта. Ароматни антиконвулсанти (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал), ламотрижин, алопуринол, антибиотици (амоксиклав, оксацилин, цефтриаксон, цефапим, пиперацилин, миноциклин, клиндамицин, ванкомицин) и сулфонамиди (дапсон, сулфасалазин, триметоприм) са най-често асоциирани с DRESS синдром, но са описани случаи, предизвикани от абакавир, гризеофулвин, ибупрофен, анакинра, инфликсимаб, залцитабин и други. Честотата на DRESS синдрома варира между 1:1000 и 1:10000 случаи при пациенти на антиепилептична терапия или 4 от 10 000 хоспитализирани пациенти [5]. Описва се етническа предиспозиция на афроамериканци да развиват DRESS синдром от препарати от групата на ароматните антиконвулсанти, докато в китайската популация такава реакция се описва по-често след прием на алопуринол [6].
Патогенеза
Патогенезата на заболяването е комплексна и в нея имат значение множество фактори. На първо място се установява повишен риск за развитие на DRESS при носители на различни HLA гени, като HLA A*31:01 е с висок риск към антиконвулсанти, HLA A* 24:02 – към ламотрижин, HLA B*51:01 и HLA B*15:13 – към фенитоин и HLA-B*58:01 – към алопуринол [7]. Счита се, че в основата на заболяването лежи реакцията на забавена свръхчувствителност. Лекарствените антигени активират специфични Т-лимфоцити или NK-клетки, а продуцираните цитокини/хемокини (TNF-α, IFN-γ, IL-2, IL-4, IL-5 и др.) развиват патологични процеси в кожата и вътрешните органи [7].
Все още остава неизяснено въздействието на различни човешки херпесни вируси (EBV, CMV, HHV-6 и HHV-7), които се приемат за ко-фактори на имунния процес. Проспективно проучване на Picard и сътр. установява данни за вирусна реактивация на EBV, HHV-6 и HHV-7 при близо 75% от пациентите с DRЕSS [8].
Приема се, че вирусната активация може да предизвика т.н. „цитокинова буря”, която в последствие да индуцира вторична имунна реакция към медикамента или специфични антивирусни Т-лимфоцити да реагират и с антигени на медикамента [9]. Опит за схематично представяне на патогенезата на DRESS синдром е представен на Фигура 1 [10].
Клинична картина
Клиничните симптомите обикновено настъпват от няколко седмици след приема на медикамента с астино-адинамичен синдром, изразяващ се с отпадналост, втрисане сърбеж и фебрилитет. Кожните прояви се появява няколко дни по-късно, като се наблюдават: дифузен, макулозен морбилиформен екзантем със склонност към дисеминиране до засягане на цялата кожа с картина на еритродермия. Обикновено първо се засяга лицето, след това горната част на трункуса и горни крайници (Фигура 2), а по-късно се разпространява към долните крайници, които са инфилтрани и едемни [11]. В хода на заболяването е възможен полиморфизъм с образуване на везикули, були и пурпура. Възможно е засягане на лигавиците с картината на хейлит, ерозивен стоматит, афтозен фарингит и тонзилит. Обривът еволюира като с времето потъмнява и се появява дифузна десквамация. Симптомите могат да персистират седмици или месеци.
От периферното изследване на кръвта се установява еозинофилия в периферната кръв при над 80% от пациентите, като при 30 до 60% от болните се наблюдават левкоцитоза, първоначално с неутрофилия, а впоследствие с моноцитоза и/или тромбоцитопения [11]. Хематологичната находка може да се развие до втората седмица след първоначалната клинична изява. Лимфаденопатията и мултиорганното засягане също е характерно за DRESS [12,13]. Увреждането на черния дроб е най-често и се наблюдава при 75-95% от пациентите [14,15]. Настъпва остро и протича като холестатичен, хепатоцелуларен и смесен тип хепатит. За диагнозата помага изследването на ALАT и алкалната фосфатаза [16]. При пациентите DRESS с чернодробно увреждане, холестатичният тип е най-разпространеният и се среща при 44% от случаите, следван от смесения и хепатоцелуларния вариант. Същевременно обаче, видът и тежестта на чернодробното увреждане не корелира нито с провокиращите медикаменти, нито с проведеното лечение [15,16]. Белите дробове се засягат с картината на пневмонит или пневмония, но може да има увреждане на мускулатурата, гастро-интестиналния тракт, панкреаса, ЦНС и конюнктивата.
Диагноза и диференциална диагноза
Диагнозата DRESS симптом може да се бъде трудна, а диференциалната диагноза включва различни инфекциозни, автоимунни и неопластични заболявания. Няма патологични критерии или специфичен диагностичен тест. Диагнозата се поставя клинично, като се търси причинно-следствена връзка с тригериращ медикамент и периода на латентност между експозицията и появата на симптоми. Кожната биопсия подкрепя диагнозата, но хистологичното изследване не помага за откриване на причинно-следствена връзка с определено лекарството. Параклиничните изследвания са от значение при оценката за мултиорганното ангажиране. Серологичните тестове се използват за изключването на лекарствено-индуциран лупус еритематозус, а PCR тестовете трябва да изключат екзантем с вирусна етиология [11]. Характерно за DRESS синдрома е начало на клиничните прояви след период от 14-48 дни, за разлика от по-кратките латентни периоди от 2 до 4 дни при AGEP; от 4 до 14 дни при морбилиформената медикаментозна ерупция и между 5 и 28 дни за SJS/TEN [11].
Лечение
Първият и най-важен етап в терапевтичен план е установяване и спиране приема на предизвикалия реакцията медикамент. Без тази стъпка лечението е неефективно, съответно това се отразява и на прогнозата [17]. При леки до умерени случаи, преустановяване на медикамента и прилагането на локални кортикостероиди в комбинация със системни антихистамини може да е бъде ефективно. В случаите на изразено висцерално засягане са показани системни стероиди [17]. Оптималната доза, начинът на приложение, продължителността на лечението и скорост на редуциране на дозата, съгласно съвременните ръководства за терапия при DRESS, изисква включване на кортикостероиди (prednisolone 1 mg/kg перорално/интравенозно) с последващо бавно редуциране на дозата в продължение на три месеци [17]. При тежки и стероидно- резистентни случаи, се използват имуносупресори като циклоспорин, азатиоприн и микофенолат мофетил, в комбинация с интравенозен имуноглобулин (IVIG) и плазмафереза [18].
В заключение, диагнозата на DRESS синдром е клинична и се поставя въз основа на критериите на скалата на Европейския регистър на тежки кожни нежелани реакции към лекарства (RegiSCAR) (Таблица 1) [19]. Ходът на болестта зависи от навременната диагноза и активното лечение, които са от значение за по-добрата прогноза. Смъртността при DRESS достига по някои данни до 10%, като повече причина за смъртта е чернодробната недостатъчност. Пациентите трябва да бъдат внимателно проследявани до 6 месеци след преболедуване, с цел превенция от усложнения след заболяването – чернодробна дисфункция, автоимунен тиреоидит и диабет.
Библиография:
1. Saltzstein SL, Ackerman LV. Lymphadenopathy induced by anticonvulsant drugs and mimicking clinically and pathologically malignant lymphomas. Cancer. 1959;12:164–182.
2. Vittorio CC, Muglia JJ. Anticonvulsant hypersensitivity syndrome. Arch Intern Med. 1995;155(21):2285-90.
3. Callot V, Roujeau JC, Bagot M, et al. Drug-induced pseudolymphoma and hypersensitivity syndrome. Two different clinical entities. Arch Dermatol. 1996;132(11):1315-21.
4. Bocquet H, Bogot M, Roujeau JC. Drug-induced pseudolymphoma and drug hypersensitivity syndrome (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms: DRESS) Semin Cutan Med Surg. 1996;15:250–57.
5. Fiszenson-Abala F, Auzerie V, Mahe E, et al. A 6-month prospective survey of cutaneous drug reactions in a hospital setting. Br J Dermatol. 2003;149:1018–22.
6. Chiu M, Hu M, Ng M, et al. Association between HLA-B58:01 allele and severe cutaneous adverse reactions with allopurinol in Han Chinese in Hong Kong. Br J Dermatol. 2012;167:44–9.
7. Chen CB, Abe R, Pan RY, et al. An updated review of the molecular mechanisms in drug hypersensitivity. J Immunol Res. 2018;13:6431694.
8. Picard D, Janela B, Descamps V, et al. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS): A Multiorgan Antiviral T Cell Response. Sci Transl Med. 2010;2:46ra62.
9. Picard D, Janela B, Descamps V, et al. Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS): a multiorgan antiviral T cell response. Sci Transl Med. 2010;2:46–62.
10. Stirton H, Shear NH, Dodiuk-Gad RP. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DReSS)/Drug-Induced Hypersensitivity Syndrome (DiHS)-Readdressing the DReSS. Biomedicines. 2022;10(5):999.
11. Husain Z, Reddy BY, Schwartz RA. DRESS syndrome: Part I. Clinical perspectives. J Am Acad Dermatol. 2013;68(5):693.e1-14.
12. Cacoub P, Musette P, Decamps V, et al. The DRESS syndrome: A literature review. Am J Med. 2011;124(7):588–97.
13. Fleming P, Marik PE. The DRESS syndrome: the great clinical mimicker. Pharmacotherapy. 2011;31(3):332.
14. Kardaun SH, Sekula P, Valeyrie-Allanore L, et al. Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS): an original multisystem adverse drug reaction. Results from the prospective RegiSCAR study. Br J Dermatol. 2013;169(5):1071-80.
15. Lee T, Lee YS, Yoon SY, et al. Characteristics of liver injury in drug-induced systemic hypersensitivity reactions. J Am Acad Dermatol. 2013;69(3):407-15.
16. Lin IC, Yang HC, Strong C, et al. Liver injury in patients with DRESS: A clinical study of 72 cases. J Am Acad Dermatol. 2015;72(6):984-91.
17. Husain Z, Reddy BY, Schwartz RA. DRESS syndrome: Part II. Management and therapeutics. J Am Acad Dermatol. 2013;68(5):709.e1-9.
18. Marcus N, Smuel K, Almog M, et al. Successful intravenous immunoglobulin treatment in pediatric severe DRESS syndrome. J Allergy Clin Immunol Pract. 2018;6:1238‐1242.
19. Kardaun SH, Sidoroff A, Valeyrie-Allanore L, et al. Variability in the clinical pattern of cutaneous side-effects of drugs with systemic symptoms: does a DRESS syndrome really exist? Br J Dermatol. 2007;156(3):609-11.
Адрес за кореспонденция:
Доц. д-р Л. Дурмишев, д.м.
Катедра по дерматология и венерология,
Медицински Университет – София
тел.: +359 2 9230 438
e-mail: L_Dourmishev@mail.bg
