Брой 5/2024
Проф. д-р Н. Гочева
МБАЛ „Софиямед” – София
Наличието на кардиометаболитни рискови фактори при жени и мъже определено се разраства в световен мащаб. Кардиометаболитните рискови фактори са неразривно свързани с развитието на атероклеротични съдови изменения и възникване на сърдечносъдови усложнения. Мета-анализи обаче все по-често демонстрират някои съществени различия по отношение влиянието на артериалната хипертония, нивата на холестероловите фракции, нарушения глюкозен толеранс, повишения индекс на телесно тегло между жени/мъже. Тези разлики изискват категорично по-дълбоко разбиране на подлежащите механизми и тяхното влияние. Нови данни допускат, че специфичните хормони за съответния пол, молекулните механизми и специално бременността при жените, повлияват глюкозния и липиден метаболизъм, както и сърдечния енергиен метаболизъм и функция. В контекста на казаното за клиничната практика е важно да се разпознават различията в кардиометаболитните рискови фактори, които се свързват с предклинични и клинични сърдечни нарушения и евентуално потенциални терапевтични възможности.
Наднормено тегло и затлъстяване
Според данни от СЗО /2018 г/ 11% от мъжете и 15% от жените над 18-годишна възраст имат затлъстяване /индекс на телесно тегло над 30 кг/м2. От 1975 г насам се установява три пъти по-висока честота на затлъстяване. Националното здравно и хранително проследяване на САЩ /NHANES/ за периода от 2013 до 2014 г съобщава за по-висока честота на затлъстяване при жените в сравнение с мъжете /40,5% срещу 35,2%/. Докато затлъстяването на жените постоянно нараства за периода 1980 до 2014 г, подобна тенденция не се забелязва при мъжете, специално след 2006 г. По-висока честота на затлъстяване обаче и за двата пола се среща при по-възрастното население в сравнение с хората на средна и по-млада възраст. Наблюдават се и регионални разлики по отношение на затлъстяването – по-висока е честотата при населението във Великобритания и Източна Европа и по-ниска в Централна и Северна Европа.
Добре е документирана разликата между жени/мъже по отношение разпределението на мастната тъкан и обема на регионално натрупан адипозен мастен обем. Жените най-често се характеризират с наличие на по-голям обем мастна маса и преференциална акумулация на адипозна тъкан в глутео-феморалната зона. Жените и по-скоро мъжете са по-склонни към отлагане на масти, предимно в коремната област, специално около абдоминалните вътрешни органи /висцерално затлъстяване/, установено чрез измервания, проведени с КАТ/ компютърна тогмография. Същите изследвания показват, че жените имат по-голям обем подкожна адипозна маса в сравнение с мъжете /2,659 см2 срещу 1,730 см2/. По-големият обем на висцерална адипозна маса се свързва с по-висока честота на артериална хипертония, захарен диабет, метаболитен синдром в сравнение с натрупването на подкожна мастна тъкан. Този факт отразява по-подчертана метаболитна активност на висцералните в сравнение със субкутанните мастни депа.
Асоциирането на висцералното мастно натрупване с по-висока честота на артериална хипертония /АХ/ и/или метаболитен синдром /МС/ е различно за жени/мъже. Например за появата на МС при жени статистическият интервал на вероятност е 3,34 /2,8-4,0/, а за мъже- 3,46 /2,8-4,3/ със статистически достоверна разлика от p < 0,001. Артериална хипертония при жени/мъже Съобразно данни от СЗО /2015 г/ една от пет жени и един от четирима мъже в световен мащаб имат наднормени стойности на артериалното налягане /АН > 140/90/. По данни от проследяването NHANES в САЩ честотата на АХ /артериална хипертония/ е по-висока при мъже за възрастта между 18-39 години /9,2 срещу 5,6%/ и за възрастта 40-59 години /27,2 срещу 29,4%/. Честотата на хипертонията нараства обаче при жени в групата на възрастната популация над 60 години. Затлъстяването най-често води до 3 пъти по-висока честота на АХ в сравнение с популацията с нормално тегло.
Захарен диабет тип 2 /ЗД 2/
Затлъстяването и АХ по принцип се свързват силно с поява на инсулинова резистентност и поява на ЗД тип 2. Наблюдава се леко по-висока честота на ЗД тип 2 при мъже в сравнение с жени /9,1% -8,4%/. Докато рискът от развитие на коронарна артериална болест /КАБ/ по принцип е по-нисък за жени в сравнение с мъже, тази разлика между половете изчезва ако е налице ЗД тип 2. Всъщност жени със ЗД тип 2 имат 44% по-висок релативен риск за КАБ и 27% по-висок релативен риск за инсулт. Същевременно абсолютният риск за поява на тези заболявания се изравнява между жени/мъже, ако жените развият ЗД тип 2, съчетан с талийно затлъстяване и по-висок индекс на телесно тегло в по-късна възраст /над 65 години/. По-висок товар от съпровождащи болести, включително комбинацията от АХ, затлъстяване, повишени стойности на триглицеридите, хормонални особености, допринася съществено за поява на този по-висок релативен риск за КАБ и инсулт при жени.
Метаболитен синдром
Групирането на кардиометаболитни рискови фактори – затъстяване, АХ, влошен глюкозен толеранс, дислипидемия и талийно затлъстяване, се дефинира по принцип като метаболитен синдром /МС/. Въпреки, че жените имат по-висок глобален обем на мастна тъкан в сравнение с мъжете, преобладаването на МС при тях е с по-ниска честота. Честотата на МС е по-ниска при предменопаузални жени, но е по-висока в постменопаузалния период в сравнение с мъже за една и съща възраст.
Известно е, че глюкозният и липиден метаболизъм са директно модулирани от естрогените и тестостерона. Липсата на естрогени или релативното нарастване на тестостерона индуцира развитие на инсулинова резистентност и проатерогенен липиден профил. Проследяването NHANES съобщава, че честотата на МС във възрастното население е около 30%, като при жените за възрастта между 40-49 години МС се открива при 57% от тях, а при мъже – в 44%. МС по принцип се асоциира с по-нисък социален статус и с по-късна възраст, със застоял начин на живот и коморбидности.
Молекулни механизми за поява на кардиометаболитни различия между половете
Въпреки наличието на значим обем данни по отношение на фенотипните разлики между половете във връзка с кардиометаболитните нарушения и подлежащите рискови фактори, все още разбиранията на медицинската общност е твърде механистична. Взаимодействията между ефектите от хормоналните различия на жени/мъже /естрогени и андрогени/, специфичните за половете генни експресии и рецепторни влияния все по-често са обект на активни изследвания. Ефектът на естрогените върху глюкозния метаболизъм и липидна хомеостаза, както и поява на ЗД тип 2, се очертава по-категорично да е генно зависим и да допринася значимо за разпределението на мастната тъкан в човешкото тяло. Жените и мъжете имат обаче различия в местата на отлагане на мазнините. Жените складират мастна тъкан главно в субкутанната зона, което води до по-продължително поддържане на тези депа като източник на енергия по време на критични периоди.
При жените също така се наблюдава по-изразено натрупване на кафява адипозна, която има активна метаболитна активност и флексибелност. Мъжкият пол от своя страна преференциално натрупва мастни депозити около висцералните органи и под форма на бяла мастна тъкан. Бялата мастна тъкан е особено активна в генерирането на адипокини и цитокини и в метаболизирането на половите хормони. Активността на ароматаза в бялата мастна тъкан повишава естрогенните нива при по-възрастните или обезни мъже в много по-голяма степен от жените. Този процес обаче през последните години се наблюдава все по-често и при по-млади мъже, като метаболизмът на естрогените изглежда е от особено важност за поява на кардиометаболитни нарушения в по-ранна възраст. В случаи на сърдечна недостатъчност с намалена фракция на изтласкване на лява камера /СНнФИ/ при мъже с високи нива на естрогени се стига до по-лош изход.
Механистичната връзка може би се крие в лековерижен миозин-регулиращ протеин /MYLIP/. След ex vivo третиране на човешки сърдечни тъкани на мъже/жени с естрадиол се оказва, че експресните нива на MYLIP ген се повишават единствено в тъканите на мъжете. Чрез излагане на изолирани миши кардиомиоцити на въздействието на естроген се постига влошаване на контрактилната функция единствено на мъжките сърдечни клетки. Допълнителен анализ демонстрира, че нарастването на експресията в нивата на MYLIP протича симултанно с нарастване на възрастта на мъжете, което води от своя страна до верига процеси, които потенциално трансформират дисрегулация във функцията на лековарижната регулаторна миозинова верига и резултират в лош изход на СН при мъже. Нещо повече, MYLIP проявява и напълно независима втора функция – действа като индуциращ фактор за деградацията на LDL-рецептор.
Известно е от експериментални и човешки модели, че в случаи на обемно натоварване, генно свързаният липиден и енергиен метаболизъм е по-изразен в сърца на мъже в сравнение със сърца на жени. По време на систолно натоварване при жени обаче в сърдечни модели се открива активиране на пароксизомно-зависими гени, които проявяват и ефект, използващ утилизацията на липиди. Вероятно този механизъм представлява един алтернативен път за посрещане на по-големи енергийни изисквания. Подобни наблюдения са докладвани след експерименти върху мишки, където женските животни поддържат една по-добра сърдечна митохондриална функция под действие на стрес или в случаи на систолно натоварване в сравнение с мъжките животни. Естрогените се включват в този процес като стимулират митохондриалното дишане.
При хора лечението с естроген коригира митохондриалната дисфункция, свързана с менопаузата. Механизмите на естрогенната протекция върху митохондриите включва нарастване на експресията на протеини, които са част от респираторната верига или от трикарбоновия цикъл на Кребс. Естрогеновите рецептори могат да се свържат директно с митохондриалната ДНК и да регулират митохондриалните гени. Подобен протективен механизъм на естрогените не се изявява единствено в случаите на систолно натоварване, но също и в случаи на исхемично/реперфузионно увреждане на миокарда, както и при увреждане, индуцирано от оксидативен стрес. Поддържането на митохондриалната функция в условия на стрес изисква по-голяма ефикасност в елиминирането на свободните радикали чрез по-високо активно оксидативно фосфорилиране. По-голямо количество протеини, които захващат свободни радикали, се откриват в женското сърце.
Налице са данни, че естрогените повишават експресията на глутатион-пероксидазата, стимулират активността на митохондриалната натриево-магнезиева дисмутаза в сърдечния мускул в сърца на овариектомирани животни и понижават супероксидазното генериране в сърца на новородени плъхове, подложени на оксидативен стрес. Намалена продукция на реактивни оксидативни радикали и постигане на кардиопротекция при жени вероятно може да бъде постигната и чрез фосфорилиране на алдехид дехидрогеназа-2.
Откриват се също и разлики между жени/мъже в метаболизиране на арахидоновата киселина, която при жени се разгражда до епоксиейкозаноиди /ЕЕД/ под влияние на естрогените, докато при мъже се разгражда до хидроксиейкозатетраеноева киселина /ХЕДЕ/ с участието на андрогени. Счита се, че ЕЕД имат антиаритмичен и кардиопротективен ефект, докато ХЕДЕ проявяват проаритмично действие. В момента се правят изследвания с аналози на ЕЕД за приложение при пациенти с предсърдно мъждене.
Разликите мъже/жени са важни и за липидния метаболизъм и отражението му върху скелетните мускули. Тези различия биха могли да бъдат редуцирани при пациенти със ЗД. Данни сочат, че HDL /високодисперсен липопротеин/ стимулира митохондриалното дишане на ниво скелетни мускули по пътя на аполипопротеин AI. Нивата на HDL са по-високи при предменопаузни жени в сравнение с мъже за същите възрастови групи. Физиологичната роля на тези разлики в енергийния метаболизъм обаче все още не са напълно изяснени. Жени със ЗД имат по-нисък HDL в сравнение с жени без ЗД или мъже, поради което те могат да загубят естрогенната стимулационната функция. Понижението на HDL след настъпване на менопаузата води до намаление на женския HDL-холестерол и предразполагат към развитие на саркопения и слабост. Проучването Strong Heart Study показва, че саркопеничните жени имат по-голяма вероятност за развитие на артериална хипертония и за поява на абнормен глюкозен метаболизъм в сравнение с жени с нормална и свободна от натрупване на мазнини маса.
Полов диморфизъм съществува не само по отношение на сърдечния енергиен метаболизъм, но също и във връзката с медиирана от затлъстяване левокамерна хипертрофия. Високомаслената диета изглежда също води до ефект, проявен с полов диморфизъм. Експресията на микро РНК от адипоцитокините в епикардната мастна тъкан след подобна диета резултира до поява на по-високи нива на адипонектин, лептин и васпин, което в крайна сметка индуцира сърдечна фибробластна пролиферацияя при мъжки мишки за разлика от женските мишки. Това заключение сочи наличието на прояви на полово зависима регулация в случаите на индуцирана от мастна диета левокамерна хипертрофия. Вероятно тази зависимост е свързана от своя страна с полово диморфна експресия на адипоцитокините на ниво епикардна адипозна тъкан и е връзка за поява на тъканна фиброза.
Миокардната фиброза е сигурен знак за поява на сърдечна дисфункция, проявяваща се на ниво лява и дясна сърдечни камери като систолна и диастолна недостатъчност, активирана на фона на практически всички форми на кардиометаболитни разстройства. Миокардната фиброза засяга мъжете до по-голяма степен в сравнение с жените. Вероятната причина за тази разлика се определя от по-подчертана индукция на гени, свързани с ренин-ангиотензиновата система /РАС/ в миокарда при мъже. Възможно е също така активността на РАС да се потиска по-ефективно от естрогените при жени. Установено е, че след излагане на систолно натоварване, при мъже и мъжки мишки се наблюдава по-мощна активация на гени, свързани с фиброзни процеси, като се генерира повече колаген и фиброзна тъкан в миокарда в сравнение с жени или женски животни.
Обяснението на тези различия се свързва частично с ефектите на естрогените, които стимулират колагеновата синтеза в мъжките сърдечни фибробласти от различни тъканни проби, включително човешки, миши и плъхове, инхибирайки същевременно колагеновия синтез в женските клетки и в сърдечните съединителни тъкани. По-прецизен анализ намира, че и двата естрогеновите рецептори /ER/ се фосфорилират различно и на нивото на различни места в мъжките и женски клетки. След фосфорилирането те се свързват с колагенови промотори по различен за двата пола модел. За по-лесно разбиране може да се резюмира, че ER Върху модел на съединителна сърдечна тъкан се доказва, че естрадиол чрез естрогенов рецептор модулира сърдечната тъканна функция по начин, зависим от пола.
Роля на JunD за възникване на кардиометаболитни разстройства
Публикации сочат JunD като директна цел за miR-494 и като активатор на пароксизом-пролифератор активираните рецептори /PPARs/, което резултатира в крайна сметка в прояви на ключов играч при мишки с индуцирано от диета затлъстяване. Засега са проучени процесите, свързани с кардиометаболитните разстройства само при мъжки мишки и следващи експерименти ще проучат дали установените процеси са валидни само за мъжки пол. Това, което е известно в момента е, че някои микро РНК в човешкото сърце, са свързани с митохондриалната функция и са регулирани от .
Така полово-специфичните регулации на тези микро РНК и съответната потискаща регулация на протеиновите таргети могат да допринесат за разлики в хипертрофичното ремоделиране при жени/мъже. Нещо повече, потискането на микро РНК-494 при затлъстяване се асоциира с активиране на JunD. Предшестващи експерименти върху моноцитна линия показват, че естрогените понижават активността на JunD – терминална киназа, което от своя страна води до по-ниска продукция на JunD. Следователно, допуска се хипотезата, че жените могат да бъдат по-малко засегнати от обсъждания механизъм за възникване на кардиометаболитни нарушения поради факта, че естрогените профилактират нарастването на JunD.
Разлики мъже/жени върху предклиничните кардиометаболитни заболявания
Кардиометаболитните рискови фактори /обезитет, АХ, ЗД2, метаболитен синдром/ се свързват с повишена честота и поява на преклинични сърдечни заболявания. Затлъстяването промотира прекдклинична сърдечна болест през известен брой хемодинамични и нехемодинамични ефекти, включително систолно и обемно натоварване и биологичните влияния на висцералната адипозна тъкан. Част от тези влияния са полово диморфни. Видът на предклиничните сърдечни заболявания се различава съобразно пола: дилатирано ляво предсърдие е с по-висока честота при жени, докато левокамерната хипертрофия се наблюдава по-често при мъже. По-възрастните пациенти от женски пол с умерена АХ проявяват по-често увеличение на ЛП /ляво предсърдие/ в сравнение с мъже /56% срещу 38% при мъже с р<0,01/. В проучването LIFE обаче се открива, че жените имат по-висока честота на хипертрофия при включване в изследването /80% срещу 70% при мъже/ и тази разлика персистира след 4,5 години на антихипертензивно лечение /50% жени срещу 34% мъже/.
Посочва се, че затлъстяването изглежда е основният фактор, който допринася за липсата на регресия на хипертрофията. Независимо от по-високата честота на хипертрофия обаче жените имат по-добра левокамерна систолна функция. Редукция на ЛК систолна функция се среща по-често при мъже със затлъстяване в сравнение със затлъстели жени, независимо от наличието на други кардиометаболитни рискови фактори като АХ и ЗД тип 2. Друго проучване /American Strong Heart Study/ представя данни, съобразно които след 4-годишен период регресията на хипертрофията се наблюдава общо взето рядко – при 3% от мъжете и при 10% от жените. Новорегистрирана хипертрофия се диагностицира в еднаква честота при жени и мъже /15% жени и 14% мъже/. Междувременно се установява, че затлъстяването и отношението талия/ханш се съчетава с по-висока ЛК маса при жени, но не и при мъже.
Данни от проекта Campania Salute Network показват, че жените с лекувана неусложнена АХ имат с 35% по-нисък риск от големи сърдечносъдови усложнения в сравнение с мъже, които се представят с аналогични СС рискови фактори. Установява се също така обаче, че в случаи на усложнена АХ с наличие на хипертрофия половите разлики за кардиометаболитния риск се заличават. Заключението е, че левокамерната хипертрофия е по-чест и по-трудно модифицируем критерий при жени. Освен това, когато присъства ЗД тип 2 и/или хипертрофия при жени, техният риск за кардиометаболитни заболявания и възникване на миокарден инфаркт/инсулт е идентичен и в някои случаи по-висок в сравнение с този, наблюдаван при мъже.
Разлики между мъже/жени се наблюдава и за циркулиращите биомаркери. Налице са данни, че плазмените нива на NT-proBNP и cTnT се различават между половете. Циркулиращият NT-proBNP /маркер за разпъване на кардиомиоцитите/ е значимо по-висок при жени в сравнение с мъже /39 pg/ml жени срещу 17pg/ml мъже; р < 0,0001/. По-възрастни жени имат по-ниски стойности на NT-proBNP в сравнение с жени в предменопаузален период. Преобладаването на по-високи плазмени стойности на hs-cTnT />3 ng/L/ като маркер за кардиомиоцитно увреждане е с по-ниска честота при жени в сравнение с мъже /14% жени срещу 42% мъже/, независимо от по-малките размери на сърцата на жените. Във връзка с тези условия на този етап липсва точно обозначаване на полово специфични гранични стойности на споменатите биомаркери, които да допринесат за улесняване на диагностичния процес за предклинична сърдечна болест.
Бъдещи посоки на изследвания
Няколко известни вече факти водят до извода, че патофизиологичните механизми за затлъстяването и поява на кардиометаболитните разстройства засягат мъжкото и женско сърце по различен начин. Постигането на по-дълбоки познания в тази област биха позволили тяхната по-плътна интеграция в диагностичните и терапевтични възможности на кардиометаболитните нарушения.
Книгопис:
1. Total cholesterol as a risk factor for coronary heart disease and stroke in women compared with men. Atherosclerosis, 248,123, Peters S.A. et al.
2. Obesity and heart failure : epidemiology, pathophysiology, management. Transl Res, 164,345, Alpert MA et al.
3. Sex differences in cardiometabolic disorders. Nature medicine, 25,1657. E. Gerdts and Vera Regitz.
4. Trends in obesity among adults – 2005-2014. JAMA 315, 2284. Flegal KM et al.
5. Sex differences in metabolic homeostasis, diabetes, and obesity. Biol Sex Differ.,6,14, Mauvais-Jarvis F. et al.
6. Gender aspects of the role of the metabolic syndrome as a risk factor for CV disease. Gend Med., 4, S162. Regitz-Zagrosek V.Se et al.
7. Left ventricular hypertrophy offsets the sex difference in CV risk. Int J Cardiol., 258,257. Gerds E. et al.
8. Circulating estradiol and mortality in men with systolic chronic heart failure. JAMA, 301,1892. Jankovska E. et al.
9. Sex-specific pathways in early cardiac response to pressure overload in mice. J Mol Med, 86. 1013. Witt H. et al.
10. Effect of oestrogen on reactive oxygen species production in the aortas of ovariectomized Dahl salt-sensitive rats. J Hypertension, 25,407. Zhang L. et al.
11. Sex-based differences in cardiometabolic biomarkers. Circulation, 135,544. Lew J. et al.
Адрес за кореспонденция:
Проф. д-р Н. Гочева
МБАЛ „Софиямед” – София
бул. „Доктор Г. М. Димитров“ 16
1797, София
е-mail: ngotcheva@abv.bg
