Брой 3/2018
Д-р М. Юнакова, д.м., Д-р Г. Гогова, Доц. д-р И. Костов, д.м., Д-р В. Иванов, Проф. д-р А. Щерев
САГБАЛ „Д-р Щерев“ – София; СБАЛАГ „Майчин дом“ – София; Медицински университет – Варна
Абстракт
Негативното влияние на вредните навици и в частност тютюнопушенето върху репродуктивното здраве на двойките е безспорно. Целта на настоящото изследване е да се оцени влиянието на пушенето върху яйчниковия резерв и фертилния потенциал на жената. Изследван е броят и качеството на получените след хормонална стимулация за целите на IVF яйцеклетки и процентът бременности при пушещи и не пушещи жени. Установява се негативен ефект на вредния навик главно по отношение на качеството на яйцеклетките с достоверно по-голям дял на дегенеративните яйцеклетки при пушещите жени, резултат с критично значение особено при жените с редуциран яйчников резерв.
Увод
Начинът на живот и вредните навици неминуемо повлияват фертилния потенциал на жената. Редица проучвания анализират ефекта от тютюнопушенето върху фертилността при жените и всички поддържат схващането, че тютюнопушенето има значителен негативен ефект (1, 2). Първото голямо широкообхватно проучване, което изучава ефекта върху фертилността, е на Hull et al., 2000 (3). Изследователите са изследвали 15 000 бременни жени, при които е проучено времето за настъпване на бременност. В допълнение към пушенето, е оценено влиянието и на други фактори, които биха повлияли настъпването на бременност. Активното тютюнопушене е свързано с неуспех от настъпване на бременност в продължение между 6 и 12 месеца. Продължителността на периода, в който не настъпва бременност е свързан правопропорционално с броя на изпушените цигари за един ден. Процента на жените, при които настъпването на бременност е било забавено с повече от 12 месеца е 54% по-голям при пушещите в сравнение с не пушещите жени. Активното пушене на партньора също има сериозен негативен ефект и влиянието на пасивната консумация на тютюнев дим е незначително по-ниско от активното тютюнопушене. Установено е също, че менопаузата настъпва между 1 и 4 години по-рано при жените, които са активни пушачи, като то е дозозависимо (4, 5).
Химическите вещества в цигарите вероятно увеличават фоликуларната деструкция и загубата на репродуктивна функция. Средните базални нива на Фоликуло стимулиращия хормон (ФСХ) са значително по-високи при младите пушачки в сравнение с не пушещите (6). В едно проучване базалните нива на ФСХ са 66% по-високи при активните пушачи в сравнение с тези на не пушещите и 39% по-високи при пасивно пушещите в сравнение с въздържателите (7). Екскрецията на естрогени в урината по време на лутеалната фаза при пушачки е едва една трета от тези, отделяни от не пушещи жени (8), вероятно защото съставките на тютюневия дим подтискат гранулоза клетките. Тютюнопушенето се свързва със скъсяване на менструалния цикъл под 24 дни и по-ранно настъпване на менопаузата по дозозависим начин (5, 9). Средните дози гонадотропни хормони, необходими за контролирана овариална хиперстимулация (КОХ) за целите на ин-витро процедури при пушещи жени, са по-високи в сравнение с не пушещи. Тютюнопушенето води до редукция на яйчниковия резерв, слаб яйчников отговор и лош изход при прилагане на асистирани репродуктивни технологии (АРТ). Този негативен ефект се дължи от части на функционални промени в яйчника, свързани с намалена продукция на анти-Мюлеров хормон от малките антрални фоликули, вероятно поради увреждащ клетките ефект на съставките на тютюневия дим (10). Яйчниковят отговор на гонадотропинова стимулация и процента бременности, обаче, са нормални при пушачки с нормален яйчников резерв. Това предполага, че единият от механизмите, с които се обяснява намалената фертилност при пушачките, е свързан с редуциране на яйчниковия резерв (11). Никотина в кръвта води до съдов спазъм, вкл.и на съдовете, кръвоснабдяващи яйчника, което уврежда яйчниковата функция (12).
Цел
Целта на настоящото проучване е да се оцени ефекта на вредния навик тютюнопушене върху фертилния потенциал на жената, като се анализират данните за яйчниковия резерв при пушещи и непушещи жени в качествен и количествен аспект.
Материали и методи
За да се изследва ефекта на тютюнопушенето върху яйчниковия резерв и изхода от АРТ процедурите, в Медицински комплекс „Д-р Щерев“, сме изследвали 733 жени, преминали лечение на инфертилитет с IVF/ICSI процедури за периода 2013 г. – 2015 г. Пациентите са разделени на две групи – 441 пушещи (60,2%) и не пушещи 292 (39,8%)
Информация за консумацията на цигари е получена анамнестично при регистрирането на жената като пациент на клиниката, като не е взето под внимание средния брой на консумираните цигари дневно. За да се изключи един от най-значимите фактори по отношение на яйчниковия резерв и шансът за бременност, какъвто е възрастта, е изчислена средната възраст в двете изследвани групи. Изключена е статистически достоверна разлика по отношение на средната възраст между групите.
Пациентите са преминали лечение за инфертилитет, в контекста на което при тях е проведена конвенционална контролирана овариална хиперстимулация с гонадотропини по протокол с антагонист на гонадолиберина или по дълъг протокол. Оценката на влиянието на тютюнопушенето по отношение на яйчниковия резерв в количествен аспект е направена като е отчетен средния брой добити яйцеклетки след фоликуларна пункция в двете изследвани групи. За оценка на влиянието на вредния навик върху качествения потенциал на яйчниците е сравнен делът на т.нар.атретични или дегенеративни яйцеклетки – яйцеклетки, които са с дисморфна, тъмна цитоплазма и не се подлагат на процедура по оплождане, т.е.те предварително отпадат като неизползваеми, от общия брой на добитите яйцеклетки в двете групи. Сравнен е и делът на постигнатите клинични бременности в изследваните групи.
Статистически анализ
Статистическият анализ е направен с помощта на програмния пакет SPSS Statistics 17.0. За всички количествени маркери на яйчниковия резерв са изчислени и представени в таблици основните статистически показатели: обем на извадката (n), минимална стойност (min), максимална стойност (max), средна аритметична (), стандартна грешка на средната аритметична (), стандартно отклонение (SD) и медиана (Me). За сравнение на две независими извадки е използван U теста на Mann-Whitney. Приетото ниво на значимост () е 0.05. За достоверни се считат различията, при които стойността на р . Влиянието на тютюнопушенето върху маркерите на яйчниковия резерв е изследвано с непараметричния рангов дисперсионен анализ (Kruskal-Wallis ANOVA on ranks, H тест). За множественото сравнение на всички двойки групи е приложен метода на Dunn. Анализирано е разпределението на честотите на бременностите за ембриотрансфер в отделните подгрупи пациентки. Резултатите са обобщени (в брой и %) в честотни таблици от типа 2 х 2. За доказване на различия по процента бременности е използван теста на Пирсон 2.
Резултати
В настоящото изследване на ефекта на тютюнопушенето върху яйчниковия резерв се установява двукратно по-висок процент на пушещище жени – 441 пушещи (60,2%) спрямо 292 не пушещи (39,8%), без статистически достоверна разлика в средната възраст, която е съответно 36 г. и 35 г.
По отношение на връзката между тютюнопушенето и средния брой яйцеклетки, добити след КОХ, не се установява достоверна разлика с теста на Mann-Whitney (U = 62704; p = 0.548)
Данните по отношение на негативния ефект на тютюнопушенето върху качеството на яйцеклетките са убедителни и закономерни – установява се статистически сигнификантно по-голям процент на атретичните яйцеклетки в групата на пушещите (U = 54 342; p = 0.005).
Допълнително потвърждение на негативния ефект на вредния навик върху качеството на добитите яйцеклетки се получава от изследването на разпределението на пушещите и не пушещите жени в групата на пациентките с добити изцяло атретични яйцеклетки – 73,9% пушещи и 26,1% не пушещи, със статистически достоверна разлика между тях (2 = 5.26; р = 0.022).
По отношение на процента на постигнатите клинични бременности се установява статистически по-висок процент бременности в групата на пушещите жени (2 = 4.22; р = 0.040) – 134/345 (38,8%) срещу 65/217 (30%) (Табл. 3, Фиг. 4) – резултат, вероятно повлиян от други фактори, имащи отношение към настъпването на бременност като яйчников резерв, тежест на мъжкия фактор, условия за имплантация, ендометриоза и др. Този резултат потвърждава и проучванията, които отчитат, че яйчниковият отговор на стимулация с гонадотропини и процента бременности, са нормални при пушачки с нормален яйчников резерв (12).
Обсъждане
Повечето проучвания поддържат схващането, че намалената фертилност при пушачките е свързана с редуциране на яйчниковия резерв от агентите на тютюневия дим – никотина в кръвта води до периферен съдов спазъм, вкл. и на съдовете на яйчника с пряко засягане на неговата функция (11). Анализът на нашите данни потвърждава негативния ефект на тютюнопушенети върху яйчниковата функция, но е в различен аспект и сочи, че тютюнопушенето компрометира главно качествения яйчников резерв. Докато по отношение на средния брой получени яйцеклетки след КОХ не се отчита достоверна разлика в групата на пушещите жени и тези, които не пушат, то по отношение на делът на атретичните яйцеклетки има сигнификантна разлика между двете групи, с чувствително по-голям дял в групата на пушещите жени. Доколкото изходът от АРТ е пряко зависим главно от броя на качествените яйцеклетки, които могат да бъдат подложени на оплодителни процедури, намаляването на техния дял за сметка на увеличението на дегенеративните, е предпоставка за влошаване на прогнозата и изхода от процедурите. Негативният ефект на тютюнопушенето върху качествения резерв на яйчника се потвърждава и от данните за разпределението на пушещите жени в групата с добити изцяло дегенеративни яйцеклетки – три четвърти от жените в тази група са пушещи. По отношение на постигнатите бременности прави впечатление сигнификантно по-висок процент бременности в групата на жените, които пушат. Този резултат корелира със запазването на добър общ брой на яйцеклетките в двете изследвани групи – вредният навик не е засегнал яйчниковия резерв в количествен аспект. Този резултат съответства на публикувани данни, че при запазване на количествения яйчников резерв, тютюнопушенето не намалява процента бременности (12). При жените с редуциран яйчников резерв в количествен аспект, обаче, увеличаването на делът на получените след КОХ атретични яйцеклетки, поради консумацията на цигари, които са неизползваеми за процедурата, може да се окаже критичен за изхода от АРТ.
Заключение
Тютюнопушенето засяга негативно фертилния потенциал на жената главно в качествен аспект, чрез увеличаване делът на яйцеклетките с лошо качество при овариална стимулация – феномен с пряко негативно значение за жените с редуциран количествен яйчников резерв, тъй като допълнително намалява броя на годните за оплождане яйцеклетки.
Литература
1. Hughes EG, Yeo J, Claman P, YoungLai EV, Sagle MA, Daya S and Collins JA (1994) Cigarette smoking and the outcomes of in vitro fertilization: measurement of effect size and levels of action. Fertil Steril 62,807–814.
2. Augood C, Duckitt K and Templeton AA (1998) Smoking and female infertility: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod 13,1532–1539.
3. Hull MG. Delayed conception and active and passive smoking. The Avon Longitudinal Study of Pregnancy and Childhood Study Team, Fertil Steril. 2000 Oct;74(4):725-33.
4. Mattison DR, Evans MI, Schwimmer WB (1989) Familial premature ovarian failure. Am J Hum Genet 36, 1341–1348.
5. Baron, J.A., La Vecchia, C., Levi, F. The antiestrogenic effect of cigarette smoking in women. American Journal of Obstetrics and Gynecology 162:502-514, 1990.
6. El-Nemr A, Al-Shawaf T, Sabatini L, Wilson C, Lower AM and Grudzinskas JG (1998) Effect of smoking on ovarian reserve and ovarian stimulation in in-vitro fertilization and embryo transfer. Hum Reprod 13,2192–2198.
7. Cooper GS, Baird DD, Hulka BS, Weinberg CR, Savitz DA, Hughes C. Follicle-stimulating hormone concentrations in relation to active and passive smoking. Obstet Gynecol. 1995;85:407–411.
8. MacMahon B, Trichopoulos D, Brown J et al.. (1982) Age at menarche, urine estrogens and breast cancer risk. Int J Cancer30: 427–431.
9. Rowland AS, Baird DD, Long S, Wegienka G, Harlow SD, Alavanja M, Sandler DP. Influence of medical conditions and lifestyle factors on the menstrual cycle. Epidemiology. 2002;13:668–674.
10. Freour T Active smoking compromises IVF outcome and affects ovarian reserve. Reprod Biomed Online. 2008 Jan;16(1):96-102.
11. Sharara, F.I., Beatse, S.N., Leonardi, M.R. et al. (1994) Cigarette smoking accelerates the development of diminished ovarian reserve as evidenced by the clomiphene citrate challenge test. Fertil. Steril., 62, 257–262.
12. Zenzes, M.T., Wang, P. and Casper, R.F. (1995) Cigarette smoking may affect meiotic maturation of human oocytes. Hum. Reprod., 10, 3213–3217.
