Брой 5/2008
Д-р Н. Колев
Клиничен център по гастроентерология УМБАЛ „Царица Йоанна“ ИСУА
Ракът на колона и ректума е един от най-разпространените форми на рак в световен мащаб. По данни на СЗО заболеваемостта при мъжете възлиза на 20.1 нови случая на 100000 души, а при жените 14.6 на 100000, като годишната смъртност е съответно 8.9 и 8.1/100000. Понастоящем (данни за 2006 г.) това е четвъртият по честота рак и при двата пола, след белодробния карцином, карцинома на стомаха и на черния дроб при мъжете и рака на гърдата, белодробния и стомашен карцином при жените. Освен това, честотата на заболяването показва почти постоянна тенденция за нарастване през последните години. в българската популация колоректалният карцином е втори по честота при мъжете и трети при жените (съотв. след белодробния карцином и карцинома на гърдата и маточната шийка), и втори по раково-свързана смъртност и при двата пола. високата честота на колоректалния рак в българската популация, (която е значително над средната за сбета, около 28/100000 през последните години), заедно със сравнително късното му диагностициране и оставащата висока смъртност, го определя като значим медико-социален проблем.
Колоректалният рак е мултифункционално заболяване. Диетата, начинът на живот, възрастта, генетичната предиспозиция оказват влияние за възникването му.
Различните подформи на колоректалния рак, освен по генетичните си характеристики, се отличават и по някои биологични особености локализация, средна възраст на възникване, скорост на прогресия, съпътстващи заболявания, преживяемост на засегнатите индивиди. Терапевтичното поведение, с изключение на полипозните синдроми, за които има специфични диагностично-терапевтични алгоритми, е сходно и се състои в различни типове хирургични реакции плюс адювантна химиоили лъчетерапия, в зависимост от стадия на процеса, хистологичната му характеристика и локализацията.
Най-важният признак, определящ терапевтичния подход, е стадият на раковия процес дълбочината на инвазия на чревната стена, инфилтрирането към съседни органи, лимфните и органни метастази. Ключов момент в прогресията на колоректалния рак е ангажирането на лимфните възли. На този етап „чистото“ оперативно лечение е с незадоволителни резултати чести рецидиви и къса преживяемост. Това налага провеждането на комплексно лечение, включващо радикални или палиативни оперативни интервенции с последваща химиотерапия или лъчетерапия (при карцином на ректума), локално третиране на метастазите, напр. с аблативни техники под ехографски контрол. Целта на химиотерапията е забавянето или обратното развитие на първичната неоплазия, забавяне прогресията на развитие на вече съществуващи, както и намаляване риска от развитие на нови вторични лезии, намаляване риска от рецидив след радикално оперативно лечение, удължаване на безрецидивния период, удължаване на преживяемостта. Химиотерапевтичното лечение поставя възлови въпроси, които все още не могат да намерят отговор, напр. високата токсичност на използваните медикаменти за целия организъм, а не само за туморните клетки, и сравнително често развиващата се лекарствена резистентност. Това налага точно прецизиране, както на показанията за провеждане на химиотерапията, така и на избора на подходящ медикамент.
Въпреки натрупания опит в комплексното лечение на колоректалния рак, към момента единственият всепризнат и общоприет критерий за прогнозиране хода на заболяването и очакваната преживяемост на пациента е стадият на заболяването. На този фон не е учудващ фактът, че едно от направленията с голям научен интерес в областта на колоректалния рак е откриването, изпитването и прилагането в клиничната практика на молекулярни маркери, които биха имали прогностично значение за преживяемостта, скоростта на прогресия на тумора, продължителността на свободния от заболяване период,
u/uлu да могат да предскажат отговора от химио и/или лъчетерапия. Като такива маркери са предлагани р53, тимидилат синтезата, СОХ-2,и др.7Д14’15.
Тимидилат синтезата (Thymidylate synthase, TS) е ключов ензим в ДНКсинтезата и се инхибира от метаболити на 5-фторурацила (5-FU). TS конвертира 29-деоксиуридин 59-монофосфат (dUMP) в тимидин 59-монофосфат (dTMP). Механизмът на инхибиция на ДНК-синтезата от 5-FU е чрез формирането на комплекс от CH2FH4 (F 5 фолиева киселина), TS и FdUMP (метабилити на 5-FU), който понижава активността на TS. Нивото на експресия на тимидилат синтазата в туморната тъкан може да бъде изследвано по ензимен метод, измервайки нивото на TS тРНК или имунохистохимично. Докато първите два метода не могат да разграничат „нормалните“ от „неопластичните“ компоненти на ензима и изискват пресни или замразени тъканни проби, то имунохистохимията позволява идентификацията на TS, специфична за туморните клетки. За изследването могат да се използват стандартните формалинфиксирани биопсични тъканни материала При имунохистохимичното изследване, нивото на експресия на TS се оценява най-често по четирибална система, от 0 до 3. Ниво на експресия 0 и 1 се приема за ниско (TS-), а 2 и 3 за високо (TS+). Сравняването на нивото на експресия на TS в различии групи пациенти с колоректален рак, напр. такива, преминали или не постоперативна химиотерапия, може да дaдe представа за предсказващата роля на маркера по отношение ползата от провеждането на химиотерапия. По същия начин, сравнявайки краткосрочната и дългосрочна преживяемост при TSи TS+ пациенти, се оценява прогностичната роля на маркера.
Според натрупаните от различни проучвания данни, тимидилат синтетазата в туморната тъкан при пациенти в авансиралите стадии на колоректален карцином има предсказваща роля по отношение ползата от химиотерапия с 5-FU, който
все още е един от най-често използваните химиотерапевтици, като повишената експресия се асоциира с лош терапевтичен отговор1-2’8’11’13’14’16’18’21’22. Нивото на ТЭ има и независима от стадия на неопластичния процес прогностична роля в различни други аспекти: по отношение дълготрайната преживяемост при пациентите с колоректален рак10’16’17, скоростта на развитие на неопластичния процес, честотата на локално рецидивиране след радикална резекция и прогресията на далечните метастази. Макар и малко на брой, някои автори съобщават негативни резултати за прогностичната и предсказваща роля на TS9’12’19.
Доказването на предсказващата роля на тимидилат синтезата по отношение на изхода от химиотерапията с определени цитостатици (5-FU) би имало голямо значение за поведението при пациентите в напреднал стадий на заболяването. в тези случаи трябва внимателно да се прецени терапевтичната стратегия, предвид възможностите на оперативното лечение и евентуална полза от него, възможностите на химиотерапията, както и отчитане на тежките странични ефекти от химиотерапевтиците и от излишната хирургична инвазивност. Определянето на нивото на тимидилат синтетазата в туморната тъкан при тези пациенти би дало информация относно очакваната скорост на прогресиране на заболяването и очаквания отговор към определени химиотерапевтици или химиотерапевтични комбинации, което ще позволи коректна преценка за необходимостта от хирургичната интервенция, както и администриране на най-подходящата химиотерапевтина схема. Тъй като повишената генна експресия на TS е в корелация с лош отговор към 5FU, на тези пациенти следва да
се препоръчат други антитуморни медикаменти.
Доказването на корелация между експресията на TS в туморната тъкан, скоростта на прогресия и генерализиране на раковия процес, както и честотата на локално рецидивиране след оперативно лечение, може да превърне изследването на „TS профила“ на пациента във важна стъпка при преценката за степента на радикалност на оперативната намеса и необходимостта от постоперативна (адювантна) химиотерапия.
Лесно приложимото в практиката имунохистохимично изследване, възможността за изследването на ТЭ в тъканен материал, придобит както биопсично, така и от оперативни реактати и достъпната цена на методиката, превръщат изследването на TS в допълнителен инструмент в ръцете на клиницистите при определянето на цялостния подход при пациенти с КРК.
Нивото на генната експресия на тимидилат синтетазата в туморната тъкан дава отговор на някои въпроси, относно цялостното поведение при пациентите с колорекален рак. Откриването и изследването на други молекулярни маркери с прогностично и/или предсказващо значение ще хвърли допълнително светлина върху проблема. Наличието на повече такива маркери и комбинираното им изследване ще позволи:
1. По-точно определяне на очаквания ход на заболяването (повишаване на прогностичната стойност).
2. Селектирането на най-показателния маркер за определена биологична характеристика на неопластичния процес.
3. Откриването на маркери с предсказващо значение за отговора към химиотерапия с други медикаменти, освен 5-FU.
Библиография:
1. David Edler, Bengt Glimelius, Marja Halistrom, Anders Jakobsen, Patrick G. Johnston, Inger Magnusson, Peter Ragnhammar, and Henric Blomgren. Thymidylate Synthase Expression in Colorectal Cancer: A Prognostic and Predictive Marker of Benefit From Adjuvant Fluorouracil-Based Chemotherapy J Clin Oncol 2002,20:1721-1728.
За контакты: kolev.dr@gmail. com
Пълната библиография e на разположение в редакцията.
