Брой 9/2021
Д-р М. Петкова, Д-р Х. Пенчев, Проф. д-р К. Антонов, д.м.н., Проф. д-р Р. Николов, д.м.
Клиника по Гастроентерология на УМБАЛ „Св.Иван Рилски“ – София
Инфекцията с хепатитния С вирус (HCV) е една от главните причини за хронични чернодробни заболявания по целия свят. Продължителността на естествения ход на HCV инфекцията е много вариабилна. Чернодробното увреждане може да варира от минимални хистологични промени до значима фиброза и цироза с или без хепатоцелуларен карцином (HCC). Сега се приема, че в света има 71 милиона лица хронично инфектирани с HCV, мнозинството от които не подозират за заболяването си.
Медицинските грижи за пациентите с чернодробна болест в резултат на инфекция с HCV значимо се подобриха през последните две десетилетия, благодарение на напредъка в разбирането на патофизиологията на болестта, на развитието на диагностиката и на подобренията в лечението и профилактиката. [1]
Ерата на пангенотипните режими, като възможност за лечение на хроничния вирусен хепатит С, осигури нови възможности за отговора на обществото към HCV- инфекцията. Вече е възможно да се провежда опростено лечение, което не изисква изразходване на ресурси за генотипизиране на вируса и не е нужен толкова чест лабораторен мониторинг на пациентите в хода на терапията. [2] Ерадикацията се осъществява с опростени противовирусни режими, които са високоефективни и с малка продължителност, поради което са и с висока успеваемост. [3] Крайната точка на лечението си остава постигането на недоловима HCV RNA в серум или плазма чрез PCR- изследване с долна граница за откриване ≤ 15 IU/ml, 12 седмици (SVR12) или 24 седмици (SVR24) след края на лечението.
Използваните към момента пангенотипни режими в Европа са показани на Пангенотипният режим SOF/VEL е еднотаблетен (400/100 mg) и се предписва за период от 12 седмици, независимо от генотипа на вируса на хепатит С [3]. В проучванията във фаза III, този режим демонстрира ТВО <95% с отличен профил на безопасност при пациенти с генотип 1-6. [4,5]. Добавяне на Рибавирин се предвижда при пациенти с чернодробна цироза, които са инфектирани с генотип 3, лекувани преди това с PEG-IFN и е препоръчително при такива с декомпенсирана чернодробна цироза [6,7]. Всички останали пациенти могат да бъдат лекувани с фиксиран 12-седмичен режим , който не изисква терапевтично мониториране [7]. В световния опит лечението с SOF/VEL без RBV постига ТВО12 при 98.5% от пациентите в различни стадии на фиброза. Степените на вирусологичен отговор са съответно при пациентите в стадий на фиброза F0-F2 до 98.6% и до 99.7% при тези в стадии на фиброза F0-F1. [7]
Комбинацията Glecaprevir/pibrentasvir (G/P) е индицирана за лечение на хроничен вирусен хепатит С при възрастни пациенти без оформена чернодробна цироза, както и при такива в компенсиран стадий на чернодробното заболяване, инфектирани с всички генотипове на HCV. Glecaprevir блокира действието на NS3/4A протеазата, докато pibrentasvir е NS5A-инхибитор. Таблетките съдържат 100 mg glecaprevir и 40 mg pibrentasvir. Препоръчителната доза е 3 таблетки дневно за 8, 12 или 16 седмици. Наличието или не на хронично бъбречно заболяване не променя ефективността на терапията, а от друга страна комбинацията G/P e доказано безопасна за приложение при тази група пациенти. [9]
През 2019 г беше проведен метаанализ относно ефикасността и безопасността на (G/P) за лечение на хроничен вирусен хепатит С. 13 проучвания, включващи 3082 пациента, бяха обхванати в анализа. Трайният вирусологичен отговор, измерен дванадесет седмици след края на терапията (ТВО 12) беше 97.8%. ТВО 12 в субгрупите беше както следва: G/P 300 mg/120 mg и 200 mg/120 mg: 97.9% and 98.3%; HCV генотипове (GT)1, GT2, GT3 и GT4-6: 99.8%, 99.2%, 96.1% и 100%; G/P и G/P плюс Ribavirin (RBV): 97.9% и 98.2%; G/P (300 mg/120 mg) за 8, 12 и 16 седмици: 98.8%, 98.5% и 95.6%. Пациентите, който не са се лекували до момента, бяха с ТВО 12 = 96.7%, а тези който не са отговорили на предишни терапии – 98.3%. Наличието на оформена чернодробна цироза (в компенсиран стадий) или само на хроничен хепатит в различни стадии на фиброза не влияе съществено на ТВО 12 – между: 98.8 и 99.4% от пациентите са постигнали траен вирусологичен отговор. Наличието на Ко-инфекция с вируса HIV не възпрепятства лечението с G/P – ТВО 12 е между 97.8% и 99.4%. Хроничното бъбречно заболяване също не влияе на успеха на терапията – ТВО 12 е от 97.8% до99.4%. Неуспешно лечение или релапси, както и сериозни лекарствени взаимодействия са редки. Резултатите показват, че курсът на лечение с G/P между 8 и 12 седмици постига ТВО 12 във висок процент при пациенти с хроничен вирусен хепатит С и генотипове 1-6 без или с компенсирана чернодробна цироза, при добър профил на безопасност, независимо от дозата, употребата на Рибавирин, провеждани предишни противовирусни терапии, ко-инфекция с HIV или наличието на хронично бъбречно заболяване. [9]
Комбинацията SOF/VEL/VOX е индицирана за лечение на хроничен вирусен хепатит С при възрастни пациенти без оформена чернодробна цироза, както и при такива в компенсиран стадий на чернодробното заболяване, при които е проведен неуспешен опит за лечение с ДДАс, съдържащи NS5A-инхибитори или само терапия със Софосбувир без NS5A-инхибитор . Всяка таблетка съдържа 400 мг Sofosbuvir, 100 мг Velpatasvir и 100 мг Voxilaprevir. Препоръчителната доза е от 1таблетка дневно, приета по време на хранене за период от 8 до 12 седмици.
При проведен метаанализ относно ефективността на 12-седмичния режим с SOF/VEL/VOX процентът пациенти, постигнали траен вирусологичен отговор (ТВО 12) е 96.2% (докладван в проучването POLARIS-1, което включва пациенти с генотип 1,2,3,4,5 и 6 с хронична HCV-инфекция, които имат предходна неуспешна противовирусна терапия с ДДАс, съдържащи NS5A-инхибитор) и 97.8% (докладвани в POLARIS-4 при пациенти с генотип 1-4 с предхождаща терапия с ДДАс, несъдържащи NS5A-инхибитор). В проведеният анализ (POLARIS) наличието на RAVs при началото на терапията не оказва влияние на вирусологичния отговор в групата, лекувана с SOF/VEL/VOX за 12 седмици. Данните от POLARIS не докладват сериозни нежелани реакции в анализираната група пациенти. Режимът не се препоръчва при пациенти с декомпенсирана чернодробна цироза (с оценена чернодробна функция по Child-Pugh клас B или C).[8]
Важен аспект в лечението на хроничния вирусен хепатит С при ДДАс са потенциалните лекарствени взаимодействия (DDIs), които се очакват особено при пациенти с други заболявания (HIV ко-инфекция, сърдечносъдови заболявания). Всяко директно действащо антивирусно средство е потенциален субстрат, ензимен инхибитор и/или ензимен индуктор на ензими, участващи в лекарствения метаболизъм и транспорт. ДДАс могат да бъдат потърпевши или причинители на лекарствени взаимодействия, поради което могат да повишат риска и/или да засилят нежеланите лекарствени реакции на някои медикаменти, както и да лимитират ефективността на дадена терапия. Поради гореизброеното, знанието и навременната намеса във вероятни лекарствени взаимодействия в хода на противовирусната терапия е от първостепенно значение. [12]
Новите ДДАс режими на лечение, включващи elbasvir/ grazoprevir, sofosbuvir/ velpatasvir, и sofosbuvir/ velpatasvir/ voxilaprevir са с по-добър профил на безопасност и по-малко лекарствени взаимодействия, спрямо предходната генерация. [13] Задача на лекуващият гастроентеролог остава откриването на възможни такива и адаптирането на придружаващата терапия на пациента.
Диагноза на наскоро придобит хепатит С, хроничен хепатит С и реинфекция с HCV
Понятието ,,наскоро“ придобит хепатит С беше въведено официално преди около година в света на хепатологията от Европейската и Американската асоциации за изучаване на черен дроб. Всички пациенти със съмнение за de novo наскоро придобита HCV инфекция трябва да бъдат тестувани за anti-HCV антитела и за HCV RNA или HCV core antigen в серум или плазма. Наскоро придобит хепатит С може да се подозира, при клиничните знаци и симптоми, съвместими с остър хепатит (ниво на АЛАТ > 10 пъти над горна референтна граница и/или жълтеница), при липса на история за хронично чернодробно заболяване или друга причина за остър хепатит и/или ако е открит нов вероятен източник на предаване на инфекцията с HCV.
Anti-HCV антитяло позитивни, HCV RNA-негативни или HCV core antigen-негативни пациенти със съмнение за de novo наскоро придобита HCV инфекция, трябва да се ре-тестуват за HCV RNA 12 и 24 седмици по-късно, за потвърждение на окончателното очистване на организма от вируса.
Всички пациенти със съмнение за хронична HCV инфекция трябва да бъдат тестувани за anti-HCV антитела в серум или плазма като първа линия диагностичен тест.
Ако anti-HCV антитела са открити при пациенти със съмнение за хронична HCV инфекция, те трябва да бъдат изследвани за HCV RNA или за HCV core antigen. Anti-HCV антителата трябва да се изследват в серум или плазма чрез ензимен имуноанализ (EIA). HCV RNA трябва да се изследва в серум и плазма чрез чувствителен молекулярен метод с долна граница на откриване ≤ 15 IU/ml.
HCV core antigen в серум или плазма, доказан чрез ензимен имуноанализ (EIA), е маркер за HCV репликация и може да бъде използван като алтернатива на HCV RNA за доказване на HCV виремия. Където чувствителен анализ за доказване на HCV RNA не е наличен или не е финансово достъпен, може да се използва количествено изследване на HCV RNA с долна граница на откриване ≤ 1000 IU/ml (3,0 Log10 IU/ml). [1]
През м. май 2016 СЗО прие инициативата “Global Health Sector Strategy on Viral Hepatitis, 2016-2021”. Стратегията има за цел да елиминира вирусния хепатит като бреме за общественото здраве. Желана е редукция на новозаразените с вирусен хепатит в световен мащаб до 90% и намаляване на смъртността от вирусен хепатит до 65% до 2030 г. През 2018 г, след въвеждането на пангенотипните режими в клиничната практика, СЗО адаптира препоръките си. Препоръчва лечение на всички лица, диагностицирани с HCV инфекция, на възраст над 12 години, независимо от стадия на заболяването. Използването на пангенотипични DAA режими за лечение на лица на възраст над 18 години с хронична HCV инфекция е препоръчително [15]
От 2016 г. до началото на 2021 г. в България са лекувани 4541 пациента с хронична HCV инфекция, от които 4496 (99,0%) са излекувани.
На 31 март 2021 г, Министерският съвет прие Национална програма за превенция и контрол на вирусни хепатити в България за периода 2021-2025 г. Националната програма съдържа мерки за провеждане на политики за превенция на всички вирусни хепатити и е съобразена с Глобалната стратегия на Световната здравна организация за превенция и контрол на вирусните хепатити, с Плана за действие за борба с вирусните хепатити в Европейския регион на СЗО, както и с Целите за устойчиво развитие.
Приемането на Националната програма цели намаляване на заболеваемостта от хронични вирусни хепатити с 45% до 2025 г. и с 90% през 2030 г., намаляване на смъртността от вирусни хепатити с 30% до 2025 г. и с 60% през 2030 г., достигане и задържане на 95% обхват с трети прием на ваксина срещу хепатит В при деца, елиминиране на вертикалния механизъм за предаване на хепатит В от майка на дете, достигане на 50% диагностицирани пациенти и над 40% лекувани от заразените с хепатит B и С до 2025 г., респективно над 90% диагностицирани и над 80% лекувани до 2030 г., трайно намаляване разпространението на вирусните хепатити в страната.
Библиография:
1. Консенсус за лечение на хроничен вирусен хепатит С 2020, Българско дружество по хепатогастроентерология
2. Michael J Zoratti , Ayesha Siddiqua, Rita E Morassut , Dena Zeraatkar , Roger Chou, Judith van Holten, Feng Xie , Eric Druyts , Pangenotypic direct acting antivirals for the treatment of chronic hepatitis C virus infection: A systematic literature review and meta-analysis, EClinicalMedicine. 2020 Jan 5;18:100237, doi: 10.1016/j.eclinm.2019.12.007. eCollection 2020 Jan.
3. EPCLUSA, Gilead Sciences Inc.EPCLUSA (sofosbuvir and velpatasvir) tablets for oral use. US prescribing information Foster City, CA. Revised: August 2017
4. Feld JJ, Jacobson IM, Heґzode C, Asselah T, Ruane P, Gruener N, Abergel A, Mangia A, Lai LC, et al
5. Sofosbuvir and Velpatasvir for HCV Genotype 1, 2, 4, 5, and 6 Infection N Engl J Med 2015; 373:2599–260 https://doi.org/10.1056/NEJMoa1512610 PMID: 26571066
6. Foster G, Afdhal N, Roberts SK et al Sofosbuvir and velpatasvir for HCV genotype 2 and 3 infection N Engl J Med 2015; 373:2608–17 https://doi.org/10.1056/NEJMoa1512612 PMID: 26575258
7. AASLD/IDSA. HCV guidance: Recommendations for testing, managing, and treating hepatitis C.https://hcvguidelines.org./Accessed 15 March, 2018
8. European Association for the Study of the Liver. EASL recommendations on the treatment of hepatitis C 2018. J Hepatol 2018; 69:461–511 https://doi.org/10.1016/j.jhep.2018.03.026 PMID: 29650333
9. CADTH COMMON DRUG REVIEW Clinical Review Report SOFOSBUVIR / VELPATASVIR / VOXILAPREVIR (VOSEVI), February 2018
10. Xiaoyun Wang , Xiude Fan , Huan Deng, Efficacy and safety of glecaprevir/pibrentasvir for chronic hepatitis C virus genotypes 1-6 infection: A systematic review and meta-analysis, Int J Antimicrob Agents. 2019 Dec;54(6):780-789.
11. I.Carmona, P.Cordero, J.Ampuero, Role of assessing liver fibrosis in management of chronic hepatitis C virus infection, Clinical Microbiology and Infection Volume 22, Issue 10, October 2016, Pages 839-845
12. Christiana Graf 1, Marcus M Mücke 1, Georg Dultz , Efficacy of Direct-acting Antivirals for Chronic Hepatitis C Virus Infection in People Who Inject Drugs or Receive Opioid Substitution Therapy: A Systematic Review and Meta-analysis, Clin Infect Di. 2020 May 23;70(11):2355-2365.
13. Nadège Néant 1, Caroline Solas, Drug-Drug Interactions Potential of Direct-Acting Antivirals for the treatment of Chronic Hepatitis C Virus infection, Int J Antimicrob Agents, 2020 Jul;56(1):105571.
14. Lu-Hua Gao, Qing-He Nie, Xi-Tai Zhao, Drug-Drug Interactions of Newly Approved Direct-Acting Antiviral Agents in Patients with Hepatitis C, Int J Gen Med. 2021 Jan 28;14:289-301
15. Tiago Pereira Guedesa, Pedro Fragosob, Carolina Lemos, Long-Term Follow-Up of Advanced Liver Disease after Sustained Virological Response to Treatment of Hepatitis C with Direct-Acting Antivirals: Outcomes from a Real-World Portuguese Cohort, GE Port J Gastroenterol 2020;27:149–159
16. WHO , Guidelines for the care and treatment of persons diagnosed with chronic hepatitis C virus infection, July 2018
17. Pawlotsky, Global Timing of Hepatitis C Virus Elimination in High-Income Countries: An Updated Analysis, presented at EASL20
