Брой 10/2022
Д-р Н. Юрукова, д. м.
МБАЛ „Лозенец“ – София
Въведение
Коронавирусна болест-2019 (COVID-19), причинена от тежък остър респираторен синдром-коронавирус-2 (SARS-CoV-2), причинява безпрецедентна световна здравна криза. Клиничните прояви на COVID-19 варират от липса или леки симптоми до тежка пневмония, остър респираторен дистрес синдром (ARDS) и синдром на множествена органна дисфункция (MODS) [1]. Установяват се няколко рискови фактора за тежък или фатален COVID-19 като напреднала възраст, мъжки пол, затлъстяване, артериална хипертония, сърдечносъдови заболявания, хронично бъбречно заболяване и хронично белодробно заболяване [2–4]. Освен това, последните проучвания показват връзка между силата на специфичния имунитет и тежестта на COVID-19 [5].
1. Wang. J Leukoc Biol. 2020;108:17. 2. Sokolowska. Allergy. 2020;75:2445.
IFN, interferon; IL, interleukin; NK, natural killer.
Повечето LT реципиенти са с един или няколко асоциирани рискови фактора за тежък COVID-19 като артериална хипертония, сърдечносъдови заболявания и хронично бъбречно заболяване [6]. Освен това приемат имуносупресивни лекарства като калциневринови инхибитори, антиметаболити и mTOR-инхибитори, които модифицират имунната система и значително увеличават възприемчивостта към вирусни инфекции и бактериални и гъбични суперинфекции [7]. Съответно някои проучвания съобщават, че реципиентите на LT имат по-висока степен на смъртност, свързана с COVID-19, в сравнение с нетрансплантираните пациенти [8,9].
Напротив, други проучвания установяват, че както смъртността, така и тежестта на COVID-19 сред реципиентите на LT са подобни на тези сред общото население [10,11]. Тежките прояви се свързват главно с несъответна хипервъзпалителна реакция поради синдром на освобождаване на цитокини. Установява се, че серумните концентрации на проинфламаторни цитокини са с по-високи нива при тежките случаи [12]. Следователно, включването на имуносупресивни средства може да модулира или намали възпалителния отговор чрез потискане прекомерното освобождаване на цитокини, като по този начин се постига предотвратяване на тежки усложнения при пациентите с LT [13].
Остава спорно дали реципиентите на LT са по-склонни да развият тежък или фатален COVID-19 и дали имуносупресията може да предпази от “цитокинова буря” и да предотврати потенциални тежки усложнения.
В настоящия преглед се обобщават литературни данни за COVID-19 и чернодробна трансплантация, с фокус върху различни рискови фактори за тежък COVID-19.
Източници
Проведено е литературно търсене на рецензирана литература, фокусираща се върху COVID-19 при чернодробна трансплантация, като са използвани думи за търсене “тежки COVID-19”, “рискови фактори” и “чернодробна трансплантация” в PubMed, Web of Science и Google Scholar. Търсенето се ограничава до статии, публикувани от месец май 2020 г. до месец май 2022 г.
COVID-19 след чернодробна трансплантация
Епидемиология и клинични особености
Въпреки че подлежащото имунокомпрометирано състояние увеличава вероятността за инфекции, много реципиенти на LT приемат нискорисково поведение, което предпазва от придобиване на респираторни вирусни инфекции [41]. Регионалните бази данни показват, че рискът от придобита в общността инфекция SARS-CoV-2 при реципиентите на LT е подобен на този при общото население. Рискови фактори като възраст и съпътстващи заболявания по-силно корелират с тежестта на заболяване при реципиентите на LT, отколкото специфични фактори, включващи поддържаща имуносупресия и давност на трансплантацията [44]. Както при други инфекции, LT реципиентите по-рядко развиват фебрилитет при първоначално представяне с COVID-19. За разлика от това задух, по-тежка симптоматика и развитие на бъбречна недостатъчност в хода на заболяването са по-чести [42,45-47].
Ясно е, че не всички LT реципиенти, диагностицирани с инфекция SARS-CoV-2, развиват тежък COVID-19. Например, в испанска серия (n=111) 6% са описани като асимптоматични, а в многонационална серия (n=151) 14% нямат нито респираторни, нито стомашно-чревни симптоми [15,17]. В германско проучване, което използва серология за идентифициране на LT реципиенти с вероятно предишно излагане на SARS-CoV-2, 5 от 8 лица с откриваем IgG отговор не съобщават за симптоми, съответстващи на COVID-19 [18].
При пациенти, които развиват симптоми, основните дихателни характеристики на COVID-19 са подобни в случаите с и без чернодробна трансплантация и се изразяват във фебрилитет, кашлица и диспнея, като се развиват около 1 седмица след инфекция с SARS-CoV-2. При пациенти, хоспитализирани с тежко заболяване, изразено повишаване нивата на феритин, D-димер и IL-6, заедно с лимфопения при лабораторни изследвания, и дифузни паренхимни петнисти промени без плеврални изливи при изобразителни изследвания са добре описани [19,20]. Една разлика сред реципиентите на LT изглежда е високата честота на стомашно-чревни симптоми като диария, докладвани съответно при 31% и 42% от случаите в две различни кохорти [19,20]. При друг анализ стомашно-чревните симптоми също са по-чести сред пациентите с LT [17].
Оценката на резултатите, свързани с чернодробната трансплантация сред пациентите, заразени с SARSCoV-2, се усложнява от демографията и модела на коморбидност в рамките на населението. LT реципиентите е по-вероятно да бъдат мъже [21] и да имат бъбречно увреждане [22], захарен диабет тип 2 [23] и затлъстяване [24] в сравнение с общата популация. Посочените фактори са добре проучени като свързани с повишен риск от неблагоприятни резултати след инфекция SARS-CoV-2 и изглежда са приложими при LT реципиентите. В рамките на кохортни проучвания на LT реципиенти, възраст и тежест на коморбидност (например Charlson Comorbidity Index) са силно свързани със смърт или тежък курс на заболяване [15,17]. Въпреки че само малка част от LT реципиентите имат клинично значима чернодробна дисфункция, ако такава присъства, логично би могла да се счита за възможен допълнителен рисков фактор за тежък COVID-19 [26].
При разглеждане на риска, предаден от самата чернодробна трансплантация в контекста на инфекцията SARS-CoV-2, се изисква корекция за едновременна коморбидност. Клиничните данни, включващи такива корекции, предполагат, че LT реципиентите не са изложени на по-висок риск от тежък COVID-19 или смърт в сравнение с не-LT реципиентите [15,17]. Процентите на смъртност са в общи линии изчерпателни в рамките на кохортните проучвания от първата вълна на пандемията и са около 20% [15–17,19,27]. Наблюдението за липса на повишен риск от тежък COVID-19 се потвърждава при сравняване на националните LT и не-LT популации в Испания [15]. Освен това данните, съчетаващи записи от голяма кохорта за първични грижи и болнични епизоди във Великобритания, установяват повишен риск от смърт от COVID-19 при пациенти с хронично чернодробно заболяване (CLD), но не показват статистически значима разлика в смъртността при небъбречни реципиенти [28]. Като се има предвид относителното значение на коморбидността, е забележително, че в сборните данни от двете големи кохорти с инфекция SARS-CoV-2 сред получателите на LT няма починал пациент с Charlson Comorbidity Index – 0 (точки се дават за възраст >50 години, но не и за самата LT) [29].
Настоящото разбиране, че чернодробната трансплантация и свързаната имуносупресия сами по себе си не изглежда да допринасят за повишен риск от лош изход при SARS-CoV-2 инфекция, е в съответствие и с други наблюдения. Първо, типичната имуносупресия на реципиентите на LT потиска предимно адаптивния имунен отговор, а не вродения, като последният изглежда основен при определяне изхода от Covid-19 [30]. Единствената форма на имуносупресия, силно свързана с лоши резултати, идентифицирана към днешна дата, произтича от специфични дефицити във вродения отговор от тип I интерферон [31,32]. Второ, съответстваща кортикостероидна имуносупресия с висока доза дексаметазон намалява смъртността при тежък COVID-19 [33]. Трето, имуносупресията, включително при чернодробна трансплантация, не се проявява като рисков фактор за лош изход при SARS-CoV-1 (инфекцията Middle Eastern Respiratory Syndrome), за разлика от коморбидността, аналогично повишаваща риска при SARS-CoV-2 инфекция [34].
Интересно, фактът, че реципиентите на LT имат подобни резултати със съответната обща популация, е в рязък контраст с много високите нива на смъртност, докладвани при пациентите с напреднало чернодробно заболяване. Тази констатация може да предполага, че в контекста на COVID-19, имуносупресията, вторична на цироза-асоциирана имунна дисфункция (CAID), има по-увреждащ ефект от фармакологичната имуносупресия [14].
Следователно основните международни насоки понастоящем препоръчват при реципиентите на LT рутинно да не се прекратява или намалява имуносупресивната терапия преди инфекция SARS-CoV-2 и да се обсъжда модификация след инфекция при специални обстоятелства, като суперпонирана бактериална инфекция или влошаване на дихателната недостатъчност [35,83,84]. Нарушенията на чернодробната биохимия са чести при COVID-19, но изглежда са непряк ефект на инфекцията SARS-CoV-2, аналогичен на наблюдавания при цитокинова буря в други ситуации [30,55,57]. Въпреки че увреждане на черния дроб, дефинирано от повишени серумни трансаминазни активности, се среща при реципиентите на LT и е свързано със смъртност, нарушението е не по-често или е по-рядко, отколкото при контролните групи [17,27].
В наше проучване се наблюдава серийно намаляване стойностите на HGB и HCT сред получателите на LT преди и след COVID-19 инфекция, което е статистически значимо. При проследяваните LT реципиенти преди и след COVID-19 инфекция нивата на креатинин, пикочна киселина и креатин киназа показват понижение. Съответно нивата на GFR показват статистически значимо увеличение (P=0,0027).
Значително увеличение се наблюдава при ESR (P=0,0337). В допълнение, статистически значимо увеличение са наблюдава при фибриноген. ESR и фибриноген могат да се използват заедно с нивата на CRP като възпалителни маркери за оценка на резултатите при пациенти с COVID-19 [37]. Установява се, че нивата на ESR проявяват значителна отрицателна корелация с нивата на албумин, общ протеин и тотален желязосвързващ капацитет, както и положителна корелация с нивото на фибриноген. Съответно при пациенти с COVID-19, особено реципиенти на LT, ESR има тенденция за временно увеличаване [38].
Пациентите с тежък COVID-19, особено реципиентите на LT, също проявяват висока честота на чернодробно засягане по време на клиничния курс. COVID-19 може да увреди различни органи, в резултат на дисеминирана интраваскуларна коагулопатия (DIC), както и на хипоксия и хипоперфузия [39]. Повишени нива на трансаминази, заедно с понижен общ протеин и тотален желязосвързващ капацитет, също са открити при пациенти с COVID 19 с предполагаемо чернодробно възпаление или увреждане. Освен това е установено, че някои лекарства, използвани за лечение на COVID-19, влошават увреждането на черния дроб [40]. В нашето проучване нивата на AST проявяват последователно увеличение (P=0,0173). Нивата на ALT също са със статистически значимо увеличение (P=0,0401).
Въпреки че се натрупват все повече данни относно инфекцията SARS-CoV-2 при LT реципиенти, на този етап остават многобройни въпроси. Към днешна дата обаче, изглежда ясно, че тежестта на коморбидността е по-важна при определяне на резултатите, отколкото LT статуса самостоятелно, както и фактът, че имуносупресията на LT реципиентите представлява по-малък риск за тежък COVID-19, отколкото напреднало хронично чернодробно заболяване (CLD). По този начин се насърчава продължаването на програмите за чернодробна трансплантация.
Краткосрочни и дългосрочни резултати
Въпреки първоначалните доклади, предполагащи че LT реципиентите с тежък COVID-19 са изложени на по-висок риск от смъртност при хоспитализация, в последващи проучвания преживяемостта е подобна на наблюдаваната при общото население [46-52]. LT реципиентите е по-вероятно да получат множество, насочени към COVID-19 терапии, включително ремдесивир, конвалесцентна плазма, дексаметазон и анти-IL-6 антитела [51]. Усложненията включват бактериални и гъбични суперинфекции [53]. Намаляващите тенденции за смъртност съвпадат с по-широка употреба на кортикостероиди, ремдесивир и конвалесцентна плазма; по-малко използване на анти-IL-6 агенти и хидроксихлороквин; и по-рядко коригиране дозата на калциневриновите инхибитори [52,54,55].
Поддържаща имуносупресия
Дисфункция на алографта е позната последица от много инфекциозни заболявания при реципиентите на LT. Решенията за продължаване или оттегляне на имуносупресията трябва да балансират риска от прогресираща вирусна репликация и последиците от увеличаване на риска от развитие отхвърляне на алографта. Специфичният риск за възникване и тежестта на дисфункция на алографа е слабо дефиниран при реципиентите на LT с COVID-19. Употребата на антипролиферативни средства като микофенолат мофетил се свързва с лоши резултати при реципиентите на LT с COVID-19 [61]. Независимо от това, остава неясно дали спирането на антипролиферативните средства по време на инфекция SARS-CoV-2 подобрява резултатите. Малък мета-анализ не предполага полза от промяна на имуносупресорите [62].
При някои кохорти се наблюдава подобрена преживяемост сред пациентите, които продължават да приемат калциневринов инхибитор по време на инфекция в сравнение с тези, при които калциневриновият инхибитор е спрян [62,63]. Някои смятат, че имунната супресия с лекарства против отхвърляне може да съдейства за намаляване тежестта на хипервъзпалителния стадий на COVID-19. В тази връзка, реципиентите на LT, хоспитализирани с COVID-19, могат да имат по-малка нужда от ескалиране на кислородното лечение в сравнение с общата популация [64]. Въпреки това сред LT реципиентите също е докладвано генериране на по-високи нива на възпалителни маркери (например лактат дехидрогеназа (LDH), C-реактивен протеин (CRP) и феритин), както и повишен риск за бактериална и/или гъбична суперинфекция [47].
В обобщение, данните за въздействието на имуносупресивните лекарства върху резултати от COVID-19 са смесени и решенията за продължаване, намаляване дозата или спиране на специфичните медикаменти при LT реципиенти със симптоматичен COVID-19 не са стандартизирани. Решенията за лечение обикновено се вземат индивидуално.
Превенция
Нефармакологичните интервенции като използване на маски и физическа дистанция се прилагат широко както за имунокомпетентни, така и за имунокомпрометирани лица [65]. Изследвания на естествената еволюция на инфекцията предполагат, че въпреки по-драстичната Т- и В-клетъчна лимфопения по време на остра умерена/тежка инфекция при LT реципиенти, повечето пациенти в крайна сметка постигат функционален имунен отговор, сравним с общата популация [66-68]. Нивото на неутрализиращите антитела понастоящем е най-добрия маркер на имунологична защита след ваксинация [69]. Имунният отговор на ваксинацията обаче е силно променлив и значително намалява при имунокомпрометирани лица. Както и останалите атенюирани ваксини, всички налични в момента ваксини за COVID-19 имат силно благоприятен профил на безопасност при реципиенти на LT [70].
Въпреки това, за разлика от почти универсалния серологичен отговор на mRNA-базирани COVID-19 ваксини, при рандомизирани контролни изпитвания и сред имунокомпетентни популации в реално време по-малко от половината от реципиентите на LT развиват откриваеми anti-SARS-CoV-2 антитела след пълна двудозова серия [70-73]. По-напреднала възраст, по-скорошна трансплантация и използване на антиметаболити за имуносупресия са свързани с по-нисък серологични отговор, като се има предвид, че ваксинацията с mRNA-1273 дава по-висок резултат [72]. Трета доза на mRNA-базирана ваксина в рамките на 3 до 4 седмици от първите две дози увеличава разпространението на anti-SARSCoV-2 антитела в до 60-70% от лицата и повишава нивото на неутрализиращия титър на антитела сред отговорилите [73-76]. Както и при общата популация, предхождаща инфекция с SARS-COV-2 също прогнозира по-голям отговор към mRNA ваксините, включително към първа доза [77]. По този начин, за реципиентите на LT понастоящем се предпочита тридозова първоначална серия от mRNA-базирани ваксини. В малка серия, четвърта доза допълнително засилва антителния и клетъчния отговор при LT реципиенти със слаб отговор след три дози на mRNA ваксина [79].
Въпреки понижения антителен отговор, наблюдаван при реципиенти на LT в сравнение с общата популация, обсервационни проучвания изчисляват 80% намаление честотата на COVID-19 при ваксинирани в сравнение с неваксинирани реципиенти на LT [80]. Не е ясно, дали стимулирането на неизмерения не-В-клетъчен имунитет осигурява защита и дали кофактори, като съчетание на ваксинацията с по-голямо придържане към нефармацевтични мерки и/или по-голяма вероятност други членове на домакинството също да са ваксинирани, допринасят за намаляване на риска. COVID-19 mRNA-базирани ваксини постигат стимулиране на Т-клетъчно медииран имунен отговор, дори и сред пациенти, получаващи B-клетъчно изчерпващи терапии [81]. При LT реципиентите, получаващи по-малко мощна, но комбинирана имуносупресия, качественият и количественият Т-клетъчно медииран имунен отговор корелира с B-клетъчния отговор, което предполага, че дори повтарящата се ваксинация може да има кумулативен ефект върху ваксина-индуцираната имунологична защита [75,82]. Не е ясно дали хетероложните стратегии (смесване) за бустиране или антиген-базираните, а не вътреклетъчните ваксинални продукти, биха довели до разширен серологичен отговор при реципиентите на LT. Допълнителни проучвания, сравняващи естествения имунитет, предизвикан от инфекция с имунитета, получен от ваксина при реципиентите на LT, също могат да спомогнат за информиране относно стратегиите за ваксинация.
Заключение
Насочената към COVID-19 превенция и грижа за кандидатите и реципиентите на трансплантирани органи бързо се развива както на индивидуално, така и на програмно ниво. Бързата инфраструктурна и скринингова адаптация проправят пътя за продължаване на животоспасяващи трансплантации на органи, включително чернодробна трансплантация. Признанието, че първичните фактори за лоши резултати при реципиентите на LT са подобни с общото население, дава основание да се съсредоточи вниманието върху оптимизиране управлението на съпътстващия коморбидитет на пациентите, като същевременно се продължава имуносупресията. Навлизайки в следващата фаза на пандемията при частично ваксинирани популации, е необходимо все по-голямо внимание, за да се разберат ограниченията на имунния контрол и потенциалните последици от персистираща инфекция при реципиентите на LT, водещи до имунно-избягащи варианти, както и индивидуалните и на популационно ниво ползи от пасивните имунни терапевтични стратегии като профилактика на лица със слаб ваксинационен отговор.
References
[1] Xie P, Ma W, Tang H, Liu D. Severe COVID-19: a review of recent progress with a look toward the future. Front Public Health. 2020;8:189.
[2] Zhou F, Yu T, Du R, et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet. 2020; 395:1054–62.
[3] Soeroto AY, Soetedjo NN, Purwiga A, et al. Effect of increased BMI and obesity on the
outcome of COVID-19 adult patients: a systematic review and meta-analysis [published online ahead of print, 2020 Sep 28]. Diabetes Metab Syndr. 2020;14: 1897–904.
[4] Xu H, Hou K, Xu R, et al. Clinical characteristics and risk factors of cardiac involvement in COVID-19. J Am Heart Assoc. 2020;9:e016807.
[5] Danziger-Isakov L, Blumberg EA, Manuel O, Sester M. Impact of COVID-19 in solid
organ transplant recipients [published online ahead of print, 2020 Dec 14]. Am J Transplant. 2020. https://doi.org/10.1111/ajt.16449.
[6] Burra P, Becchetti C, Germani G. NAFLD and liver transplantation: disease burden, current management and future challenges. JHEP Rep. 2020;2:100192.
[7] Aslam S, Rotstein C, AST infectious disease community of practice. Candida infections in solid organ transplantation: guidelines from the American Society of transplantation infectious diseases community of practice. Clin Transpl. 2019;33:e13623.
[8] Caillard S, Chavarot N, Francois H, et al. Is Covid-19 infection more severe in kidney
transplant recipients? [published online ahead of print, 2020 Dec 1]. Am J Transplant. 2020. https://doi.org/10.1111/ajt.16424.
[9] Miarons M, Larrosa-García M, García-García S, et al. COVID-19 in solid organ transplantation: a matched retrospective cohort study and evaluation of immunosuppression management. Transplantation. 2021;105:138–50.
[10] Chaudhry ZS, Williams JD, Vahia A, et al. Clinical characteristics and outcomes of COVID-19 in solid organ transplant recipients: a cohort study. Am J Transplant. 2020;20:3051–60.
[11] Molnar MZ, Bhalla A, Azhar A, et al. Outcomes of critically ill solid organ transplant
patients with COVID-19 in the United States. Am J Transplant. 2020;20:3061–71.
[12] Lin SH, Zhao YS, Zhou DX, Zhou FC, Xu F. Coronavirus disease 2019 (COVID-19): cytokine storms, hyper-inflammatory phenotypes, and acute respiratory distress syndrome. Genes Dis. 2020;7:520–7.
[13] Roberts MB, Fishman JA. Immunosuppressive agents and infectious risk in transplantation: managing the “net state of immunosuppression” [published online
ahead of print, 2020 Aug 17]. Clin Infect Dis. 2020 ciaa1189.
[14] Marjot, T., Webb, G.J., Barritt, A.S. et al. COVID-19 and liver disease: mechanistic and clinical perspectives. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 18, 348–364 (2021). https://doi.org/10.1038/ s41575-021-00426-4.
[15] Colmenero, J. et al. Epidemiological pattern, incidence and outcomes of COVID-19 in liver transplant patients. J. Hepatol. 74, 148–155 (2021).
[16] Ravanan, R. et al. SARS-CoV-2 infection and early mortality of wait-listed and solid organ transplant recipients in England: a national cohort study. Am. J. Transplant. 20, 3008–3018 (2020).
[17] Webb, G. J. et al. Outcomes following SARS-CoV-2 infection in liver transplant recipients: an international registry study. Lancet Gastroenterol. Hepatol. 5, 1008–1016 (2020).
[18] Rauber, C. et al. SARS-CoV-2 seroprevalence and clinical features of COVID-19 in a German liver transplant recipient cohort: a prospective serosurvey study. Transplant. Proc. https://doi.org/10.1016/ j.transproceed.2020.11.009 (2020).
[19] Lee, B. T. et al. COVID-19 in liver transplant recipients: an initial experience from the US epicenter. Gastroenterology 159, 1176–1178.e2 (2020).
[20] Pereira, M. R. et al. COVID-19 in solid organ transplant recipients: initial report from the US epicenter. Am. J. Transplant. 20, 1800–1808 (2020).
[21] Mathur, A. K., Schaubel, D. E., Gong, Q., Guidinger, M. K. & Merion, R. M. Sex-based disparities in liver transplant rates in the United States. Am. J. Transplant. 11, 1435–1443 (2011).
[22] Sharma, P. et al. Impact of MELD-based allocation on end-stage renal disease after liver transplantation. Am. J. Transplant. 11, 2372–2378 (2011).
[23] Lieber, S. R. et al. The impact of post-transplant diabetes mellitus on liver transplant outcomes. Clin. Transplant. 33, e13554 (2019).
[24] Everhart, J. E. et al. Weight change and obesity after liver transplantation: incidence and risk factors. Liver Transpl. Surg. 4, 285–296 (1998).
[26] Seyam, M., Neuberger, J. M., Gunson, B. K. & Hubscher, S. G. Cirrhosis after orthotopic liver transplantation in the absence of primary disease recurrence. Liver Transpl. 13, 966–974 (2007).
[27] Rabiee, A. et al. Liver injury in liver transplant recipients with coronavirus disease 2019 (COVID-19): US multicenter experience. Hepatology https://doi.org/10.1002/hep.31574 (2020).
[28] Clift, A. K. et al. Living risk prediction algorithm (QCOVID) for risk of hospital admission and mortality from coronavirus 19 in adults: national derivation and validation cohort study. BMJ 371, m3731 (2020).
[29] Webb, G. J., Moon, A. M., Barnes, E., Barritt, A. S. 4th & Marjot, T. Age and comorbidity are central to the risk of death from COVID-19 in liver transplant
recipients. J. Hepatol. https://doi.org/10.1016/j.jhep. 2021.01.036 (2021).
[30] Del Valle, D. M. et al. An inflammatory cytokine signature predicts COVID-19 severity and survival. Nat. Med. 26, 1636–1643 (2020).
[31] Zhang, Q. et al. Inborn errors of type I IFN immunity in patients with life-threatening COVID-19. Science https://doi.org/10.1126/science.abd. 4570 (2020).
[32] Bastard, P. et al. Autoantibodies against type I IFNs in patients with life-threatening COVID-19. Science https://doi.org/10.1126/science.abd. 4585 (2020).
[33] RECOVERY Collaborative Group. et al. Dexamethasone in hospitalized patients with Covid-19 – preliminary report. N. Engl. J. Med. https://doi.org/10.1056/ NEJMoa2021436 (2020).
[34] D’Antiga, L. Coronaviruses and immunosuppressed patients: the facts during the third epidemic. Liver Transpl. 26, 832–834 (2020). 135. Boettler, T. et al. Care of patients with liver disease during the COVID-19 pandemic: EASL-ESCMID position paper. JHEP Rep. 2, 100113 (2020).
[35] Boettler, T. et al. Care of patients with liver disease during the COVID-19 pandemic: EASL-ESCMID position paper. JHEP Rep. 2, 100113 (2020).
[37] Thompson S, Bohn MK, Mancini N, Loh TP, Wang CB, Grimmler M, Yuen KY, Mueller R, Koch D, Sethi S, et al: Horvath and the IFCC taskforce on COVID‑19. IFCC interim guidelines on biochemical/hematological monitoring of COVID‑19 patients. Clin Chem Lab Med 58: 2009‑2016, 2020.
[38] Zhang L, Peng Y, Zheng Q, Jiang L, Tang S and Chen P: Retrospective analysis of clinical characteristics and laboratory results of COVID‑19 patients. European Journal of Inflammation.
January 2021. doi:10.1177/20587392211011919.
[39] Ghahramani S, Tabrizi R, Lankarani KB, Kashani SMA, Rezaei S, Zeidi N, Akbari M, Heydari ST, Akbari H, Nowrouzi‑Sohrabi P and Ahmadizar F: Laboratory features of severe vs. non‑severe COVID‑19 patients in Asian populations: A systematic review and meta‑analysis. Eur J Med Res 25: 30, 2020.
[40] Danwang C, Endomba FT, Nkeck JR, Wouna DLA, Robert A and Noubiap JJ: A meta‑analysis of potential biomarkers associated with severity of coronavirus disease 2019 (COVID‑19). Biomark Res 8: 37, 2020.
[41] L. Bartelt, D. van Duin. An overview of COVID-19 in solid organ transplantation. Clinical Microbiology and Infection 28 (2022) 779-784. February 18, 2022. https://doi.org/10.1016/ j.cmi.2022.02.005.
[42] Softeland JM, Friman G, von Zur-Muhlen B, Ericzon BG, Wallquist C, Karason K, et al. COVID-19 in solid organ transplant recipients: a national cohort study from Sweden. Am J Transplant 2021;21:2762e73.
[43] Vinson AJ, Dai R, Agarwal G, Anzalone AJ, Lee SB, French E, et al. Sex and organ-specific risk of major adverse renal or cardiac events in solid organ transplant recipients with COVID-19. Am J Transplant 2022;22:245e59.
[44] Kates OS, Haydel BM, Florman SS, Rana MM, Chaudhry ZS, Ramesh MS, et al. Coronavirus disease 2019 in solid organ transplant: a multicenter cohort study. Clin Infect Dis 2021;73:e4090. ee9. [45] Belsky JA, Tullius BP, Lamb MG, Sayegh R, Stanek JR, Auletta JJ. COVID-19 in immunocompromised patients: a systematic review of cancer, hematopoietic cell and solid organ transplant patients. J Infect 2021;82:329e38.
[46] Hadi YB, Naqvi SFZ, Kupec JT, Sofka S, Sarwari A. Outcomes of COVID-19 in solid organ transplant recipients: a propensity-matched analysis of a large research network. Transplantation 2021;105:1365e71.
[47] Rinaldi M, Bartoletti M, Bussini L, Pancaldi L, Pascale R, Comai G, et al. COVID- 19 in solid organ transplant recipients: No difference in survival compared to general population. Transpl Infect Dis 2021;23:e13421.
[48] Caillard S, Chavarot N, Francois H, Matignon M, Greze C, Kamar N, et al. Is COVID-19 infection more severe in kidney transplant recipients? Am J Transplant 2021;21:1295e303.
[49] Chaudhry ZS, Williams JD, Vahia A, Fadel R, Parraga Acosta T, Prashar R, et al. Clinical characteristics and outcomes of COVID-19 in solid organ transplant recipients: a cohort study. Am J Transplant 2020;20:3051e60.
[50] Linares L, Cofan F, Diekmann F, Herrera S, Marcos MA, Castel MA, et al. A propensity score-matched analysis of mortality in solid organ transplant patients with COVID-19 compared to non-solid organ transplant patients. PLoS One 2021;16:e0247251.
[51] Molnar MZ, Bhalla A, Azhar A, Tsujita M, Talwar M, Balaraman V, et al. Outcomes of critically ill solid organ transplant patients with COVID-19 in the United States. Am J Transplant 2020;20:3061e71.
[52] Pereira MR, Arcasoy S, Farr MA, Mohan S, Emond JC, Tsapepas DS, et al. Outcomes of COVID-19 in solid organ transplant recipients: a matched cohort study. Transpl Infect Dis 2021;23:e13637.
[53] Feys S, Almyroudi MP, Braspenning R, Lagrou K, Spriet I, Dimopoulos G, et al. A visual and comprehensive review on COVID-19-associated pulmonary aspergillosis (CAPA). J Fungi (Basel) 2021;7:1067.
[54] Heldman MR, Kates OS, Safa K, Kotton CN, Georgia SJ, Steinbrink JM, et al. COVID-19 in hospitalized lung and non-lung solid organ transplant recipients: a comparative analysis from a multicenter study. Am J Transplant 2021;21: 2774e84.
[55] Coll E, Fernandez-Ruiz M, Sanchez-Alvarez JE, Martinez-Fernandez JR, Crespo M, Gayoso J, et al. COVID-19 in transplant recipients: the Spanish experience. Am J Transplant 2021;21:1825e37.
[56] Sepulcri C, Dentone C, Mikulska M, Bruzzone B, Lai A, Fenoglio D, et al. The longest persistence of viable SARS-CoV-2 with recurrence of viremia and relapsing symptomatic COVID-19 in an immunocompromised patient-A case study. Open Forum Infect Dis 2021;8:ofab217.
[57] Benotmane I, Gautier-Vargas G, Wendling MJ, Perrin P, Velay A, Bassand X, et al. In-depth virological assessment of kidney transplant recipients with COVID-19. Am J Transplant 2020;20:3162e72.
[58] Benotmane I, Risch S, Doderer-Lang C, Caillard S, Fafi-Kremer S. Long-term shedding of viable SARS-CoV-2 in kidney transplant recipients with COVID-19. Am J Transplant 2021;21:2871e5.
[59] Fung M, Chiu CY, DeVoe C, Doernberg SB, Schwartz BS, Langelier C, et al. Clinical outcomes and serologic response in solid organ transplant recipients with COVID-19: a case series from the United States. Am J Transplant 2020;20:3225e33.
[60] Corey L, Beyrer C, Cohen MS, Michael NL, Bedford T, Rolland M. SARS-CoV-2 variants in patients with immunosuppression. N Engl J Med 2021;385:562e6.
[61] Modelli de Andrade LG, de Sandes-Freitas TV, Requiao-Moura LR, Viana LA, Cristelli MP, Garcia VD, et al. Development and validation of a simple webbased tool for early prediction of COVID-19-associated death in kidney transplant recipients. Am J Transplant 2021.
[62] Karruli A, Spiezia S, Boccia F, Gagliardi M, Patauner F, Salemme A, et al. Effect of immunosuppression maintenance in solid organ transplant recipients with COVID-19: systematic review and meta-analysis. Transpl Infect Dis 2021;23: e13595.
[63] Merli M, Pasulo L, Perricone G, Travi G, Rossotti R, Colombo VG, et al. Impact of immunosuppressive therapy on the severity of COVID-19 in solid organ transplant recipients. J Infect 2021;82:414e51.
[64] Avery RK, Chiang TP, Marr KA, Brennan DC, Sait AS, Garibaldi BT, et al. Inpatient COVID-19 outcomes in solid organ transplant recipients compared to non-solid organ transplant patients: a retrospective cohort. Am J Transplant 2021;21:2498e508.
[65] Zhang XS, Duchaine C. SARS-CoV-2 and health care worker protection in lowrisk settings: a review of modes of transmission and a novel airborne model involving inhalable particles. Clin Microbiol Rev 2020;34. e00184-20.
[66] Del Bello A, Kamar N, Vergez F, Faguer S, Marion O, Beq A, et al. Adaptive lymphocyte profile analysis discriminates mild and severe forms of COVID-19 after solid organ transplantation. Kidney Int 2021;100:915e27.
[67] Fava A, Donadeu L, Sabe N, Pernin V, Gonzalez-Costello J, Llado L, et al. SARSCoV-2-specific serological and functional T cell immune responses during acute and early COVID-19 convalescence in solid organ transplant patients. Am J Transplant 2021;21:2749e61.
[68] Hartzell S, Bin S, Benedetti C, Haverly M, Gallon L, Zaza G, et al. Evidence of potent humoral immune activity in COVID-19-infected kidney transplant recipients. Am J Transplant 2020;20:3149e61.
[69] Khoury DS, Cromer D, Reynaldi A, Schlub TE, Wheatley AK, Juno JA, et al. Neutralizing antibody levels are highly predictive of immune protection from symptomatic SARS-CoV-2 infection. Nat Med 2021;27:1205e11.
[70] Hallett AM, Greenberg RS, Boyarsky BJ, Shah PD, Ou MT, Teles AT, et al. SARSCoV- messenger RNA vaccine antibody response and reactogenicity in heart and lung transplant recipients. J Heart Lung Transplant 2021;40:1579e88.
[71] Bertrand D, Hamzaoui M, Lemee V, Lamulle J, Hanoy M, Laurent C, et al. Antibody and T cell response to SARS-CoV-2 messenger RNA BNT162b2 vaccine in kidney transplant recipients and hemodialysis patients. J Am Soc Nephrol 2021;32:2147e52.
[72] Boyarsky BJ, Werbel WA, Avery RK, Tobian AAR, Massie AB, Segev DL, et al. Antibody response to 2-dose SARS-CoV-2 mRNA vaccine series in solid organ transplant recipients. JAMA 2021;325:2204e6.
[73] Kamar N, Abravanel F, Marion O, Couat C, Izopet J, Del Bello A. Three doses of an mRNA Covid-19 vaccine in solid-organ transplant recipients. N Engl J Med 2021;385:661e2.
[74] Benotmane I, Gautier G, Perrin P, Olagne J, Cognard N, Fafi-Kremer S, et al. Antibody response after a third dose of the mRNA-1273 SARS-CoV-2 vaccine in kidney transplant recipients with minimal serologic response to 2 doses. JAMA 2021;326:1063e5.
[75] Massa F, Cremoni M, Gerard A, Grabsi H, Rogier L, Blois M, et al. Safety and cross-variant immunogenicity of a three-dose COVID-19 mRNA vaccine regimen in kidney transplant recipients. EBioMedicine 2021;73:103679.
[76] Werbel WA, Boyarsky BJ, Ou MT, Massie AB, Tobian AAR, Garonzik-Wang JM, et al. Safety and immunogenicity of a third dose of SARS-CoV-2 vaccine in solid organ transplant recipients: a case series. Ann Intern Med 2021;174: 1330e2.
[77] Boyarsky BJ, Barbur I, Chiang TP, Ou MT, Greenberg RS, Teles AT, et al. SARSCoV-2 messenger RNA vaccine immunogenicity in solid organ transplant recipients with prior COVID-19. Transplantation 2021;105. e270ee1.
[79] Kamar N, Abravanel F, Marion O, Romieu-Mourez R, Couat C, Del Bello A, et al. Assessment of 4 doses of SARS-CoV-2 messenger RNA-based vaccine in recipients of a solid organ transplant. JAMA Netw Open 2021;4:e2136030.
[80] Aslam S, Adler E, Mekeel K, Little SJ. Clinical effectiveness of COVID-19 vaccination in solid organ transplant recipients. Transpl Infect Dis 2021;23: e13705.
[81] Apostolidis SA, Kakara M, Painter MM, Goel RR, Mathew D, Lenzi K, et al. Cellular and humoral immune responses following SARS-CoV-2 mRNA vaccination in patients with multiple sclerosis on anti-CD20 therapy. Nat Med 2021;27:1990e2001.
[82] Schrezenmeier E, Rincon-Arevalo H, Stefanski AL, Potekhin A, StaubHohenbleicher H, Choi M, et al. B and T cell responses after a third dose of SARS-CoV-2 vaccine in kidney transplant recipients. J Am Soc Nephrol 2021;32:3027e33.
[83] Boettler, T. et al. Impact of COVID-19 on the care of patients with liver disease: EASL-ESCMID position paper after 6 months of the pandemic. JHEP Rep. 2, 100169 (2020).
[84] Fix, O. K. et al. Clinical best practice advice for hepatology and liver transplant providers during the COVID-19 pandemic: AASLD expert panel consensus statement. Hepatology 72, 287–304 (2020).
Адрес за кореспонденция:
Д-р Нонка Юрукова, д. м.
МБАЛ „Лозенец“, София
ул. “Koзяк” 1
1407, София
e-mail: dr.nona@abv.bg
