Брой 7/2023
Доц. д-р В. Брощилова, д.м.
Клиника по дерматология и венерология,
Военно-медицинска академия – София
Въведение
Атопичният дерматит е хетерогенно заболяване, характеризиращо се, подобно на други алергични болести като полиетиологичен, хронично-рецидивиращ синдромо-комплекс1. Съществуват множество дидактични подходи в опит за извеждане на стройна класификация, основно базирана върху клинични характеристики и биологични маркери. Като най-релевантни критерии до момента са разграничени: клиничните фенотипи, състоянието на епидермалната бариера (протеинни или ензимни генетични дефекти), нивата на серумния IgE, асоциираните заболявания, етнос (най-често кавказки срещу азиатски), пол и възраст на пациента както и хода на заболяването2.
Съвременните научни изследвания хвърлят нова светлина върху имунологичните параметри на заболяването, създавайки солидна база за неговата класификация въз основа на дисрегуляритета на основните популации в Т-клетъчната медиация и съответната цитокинна специфика. Оказва се че тези особености са обвързани с точно дефинирани молекулярни характеристики, позволявайки строго аргументирана категоризация, т.е. извеждат се обусловени генотипно-ендотипни зависимости3. Те, от своя страна, служат като парадигми при определяне на таргетната терапия, която на сегашния етап е по-скоро стратифицирана, но значително по-селективна от употребяваната преди едно десетилетие. Настоящата студия представлява опит за обобщение на съвременната концепция за съществуващите подвидове в класификацията на атопичния дерматит.
Историческа хипотеза
Атопичният дерматит е прототип на ендогенна екзема. От гледна точна на конвенционалната пропедевтична дерматология той трябва да се разглежда като генетично-обусловен хроничен инфламаторен процес, протичащ с епидермална спонгиоза, лимфоцитна екзоцитоза и папиларен едем. Екземните ерупции най-често са възприемат като остри, подостри и хронични. Клинично, острите се представят от серо-папули и везикули; подострите – с пруриго-папули, а хроничните – с лихенификация и хиперкертоза4. Това са закономерни етапи в протичането на заболяването, наблюдаващи се при всички подварианти, независимо от расата, възрастта и генетичните особености на пациента. В този смисъл, класификацията на атопичния дерматит не бива да съдържа тези фази, а трябва да лежи върху други по-рационализирани параметри. От друга страна, ясно е, че в акутната фаза на заболяването доминира Th2 имунния отговор, докато в хроничната – Th1. Допълнителните изследвания в антигенната индукция и кооперирането на имунния отговор потвърждават значимостта на Th17 и по-специално IL-17А медиацията в акутната фаза на дерматита и IL22 като доминиращ медиатор в поддържането на хроничното възпаление5. Тези данни демонстрират значимостта на цитокинните сигнали и диференцирането на патогенния потенциал.
Екзогенна и ендогенна хипотеза
Атопичният дерматит може да се класифицира като екзогенно-обусловен и енндогенен според нивата на серумния Ig E (висок при първата категория и в нормални граници при втората). Тази диференциация е направена още през 1947 г и е възприема концепцията, че не-алергични са всички ендогенно-обусловени случаи6. Те най-често се отключват в по-късната възраст, протичат по-тежко, по-често засягат женския пол и се асоциират с назална полипоза. Недостатък на тази класификация са многото преходни случаи, които по дефиниция не подлежат на категоризация и спадат към „смесения“ подтип на заболяването. Ето защо към тази хипотеза се добавя реакцията към алергените на околната среда и по-специално Dermatophagoides spp. Тя приема, че при повишени специфични антигенни тестове и стойност на тотален IgE над 150 Ku/l, пациентът задължително принадлежи към екзогенния подвариант на заболяването7.
Интересно е, че около 75% от пациентите с ендогенен атопичен дерматит са жени. Освен това повечето пациенти с екзогенен подвид отключват заболяването в детска възраст и показват значително повишена честота на хранителна хиперсенситивност към овалбумин и фъстъчен протеин. Същите пациенти демонстрират повишена трансепидермална водна загуба и по-чест генотип, обвързан с филагринов дефицит8. Доказано е, че филагриновият дефицит в епидермиса обуславя повишен перкутанен трансфер на алергени и повишава риска за по-интензифицирано протичане на атопичния дерматит.
Генетична предиспозиция
Наред с филагриновите мутации със загуба на функция, пациентите с екзогенен атопичен дерматит имат полиморфизъм в гена за сфингомиелиназа 2, който задълбочава епидермалната дисфункция9. Установено е също така, че екзогенният генотип се свързва с хиперфунция на гените за IL18, които са пряко отговорни за продукцията на IgE. На свой ред, ендогенните случаи на атопичен дерматит демонстрират дефицит в синтеза на белтъка супрабазин (SBSN), които освен в епидермиса, се експресира в епителните клетки на горния гастро-интестинален тракт10. Тази генетично-обусловена дисфункция предизвиква повишена абсорбция на никел-съдържащи субстанции и респективно повишена контактна свръхчувствителност към метали (главно никел) при пациентите с ендогенен атопичен дерматит.
Имунологични характеристики
Известно е, че атопичният дерматит е Th2-медиирана инфламаторна дерматоза. В последните години обаче, се доказа различен цитокинен профил при пациентите с ендогенен и екзогенен подтип на заболяването. Екзогенно-обусловеният атопичен дерматит се характеризира с повишен синтез на „алергичните“ цитокини IL4, IL5, IL13 и еозинофилия11. Въпреки че тези цитокини са константно високи и при пациентите с ендогенен генотип, доминиращият инфламаторен медиатор при тях е гама-интерферонът. Известно е, че той пряко се регулира от Th17 имунния отговор и именно тази находка може да обясни често препокриващите се клинични и хистологични особености при пациентите с псориазис и ендогенен атопичен дерматит12.
Епидермалната дисфукция пряко зависи от индукцията на IL4 и IL13, които на свой ред инхибират синтеза на филагрин. Ето защо хронификацията и на двата основни типа атопичен дерматит директно корелира с повишената трансепидермална водна загуба и последващата я ксероза.
Молекулярно-имунологична класификация
В опит да се обобщят акумулираните в най-ново време научни факти се предлага класификацията на атопичния дерматит да лежи върху разграничаване на така наречените ендотипи. Докато фенотипите представят различни специфики на клиничната картина, ендотипите се опитват да диференцират параметри от генетичния фон, имунологичната дисфункция и наличните серумни биологични маркери с оглед имплициране на по-обусловен терапевтичен подход13. Основните параметри, залегнали в определяне на съответните ендотипни характеристики, са: водеща цитокинна медиация (Th2, Th1, Th17 и смесена); статус на епидермалната бариера (с и без наличие на верифициран дефект); интрацелуларен липиден състав (с и без вариация в съдържанието на церемиди); серумни биомаркери (IgE, интерлевкинни медиатори)14.
Анализът на тези параметри разкрива пряка корелация с вече верифицирани и ясно корелиращи генетични модели, разделени в четири основни групи15. Тип 1 (33% от всички пациенти с атопичен дерматит) се характеризира с хронично-персистиращ ход, тежко протичане, епидермална дисфункция и превалиращ Th1 имунен отговор. Тип 2 (18.5%от пациентите) е с ниска инфламаторна активност, смесен имунологичен профил и добра прогноза. Тип 3 (18.5% от пациентите) се представя от класически екзогенен атопичен дерматит, характеризиращ се с тежко протичане, хронично-персистиращ ход и епидермална дисфункция. Обусловен е основно от Th2 имунологична дисфункция. Тип 4 протича леко, медиира се от най-високи серумни нива на IL4 и IL13 и се отличава със значителна серумна и тъканна еозинофилия.
Заключение
Ендогенно-обусловената теория за класифициране на атопичния дерматит хвърля нова светлина върху молекулярно-генетичните и имунологични особености на заболяването. Тя обаче има най-важен практически смисъл по отношение на селекцията на адекватен терапевтичен подход, което в ерата на стратифицираната медицина е от огромно значение. Разбира се, основният дефект, който хронифицира инфламаторната реакция при всяка инфламаторна дерматоза е епидермалната дисфункция с последваща повишена трансепидермална водна загуба. Ето защо, независимо каква е патогенетичната терапевтична намеса, основно значение в комплексния лечебен подход има емолиентната терапия.
Възстановяването на водно-липидния континиум може да бъде постигнато с аплициране на адекватни дисперсни системи, съдържащи хидрофобни фази и хидрофилни среди, които обуславят задържане на водното съдържимо в подлежащия корнеален слой. В това отношение обърнатите емулсии като Липобаза, които имат повишен процент на липидните субстанции в съотношение 70/30 спрямо водната среда са изключително адекватно решение. Благодарение на нанотехнология с биомиметичните церамиди, холестерол и свободни мастни киселини, Нанобаза също е много добър избор при възстановяване на кожната бариера.
Независимо от ендотипа, критични в лечението на атопичния дерматит остават интегритета и поддръжката на епидермалната бариера. Това се постига с адекватни емолиенти системи, правилна комуникация с пациента и задължителна степен на доверие в медицинския авторитет.
Библиография
1. Nomura T, Honda T, Kabashima K. Multipolarity of cytokine axes in the pathogenesis of atopic dermatitis in terms of age, race, species, disease stage and biomarkers. Int Immunol 2018;30:419-428.
2. Simpson EL, Villarreal M, Jepson B, et al. Patients with atopic dermatitis colonized with Staphylococcus aureus have a distinct phenotype and endotype. J Invest Dermatol 2018;138: 2224-2233.
3. Tokura Y. Extrinsic and intrinsic types of atopic dermatitis. J Dermatol Sci 2010; 58:1-7.
4. Romanet-Manent S, Charpin D, Magnan A, Lanteaume A, Vervloet D. Allergic vs nonallergic asthma: what makes the difference? Allergy 2002; 57:607-613.
5. Sugita K, Akdis CA. Recent developments and advances in atopic dermatitis and food allergy. Allergol Int 2020; 69: 204-214.
6. Romanet-Manent S, Charpin D, Magnan A, et al. Allergic vs nonallergic asthma: what makes the difference? Allergy 2002; 57: 607-613.
7. Mori T, Ishida K, Mukumoto S, et al. Comparison of skin barrier function and sensory nerve electric current perception threshold between ige-high extrinsic and ige-normal intrinsic types of atopic dermatitis. Br J Dermatol 2009; 162: 83-90.
8. Czarnowicki T, He H, Krueger JG, Guttman-Yassky E. Atopic dermatitis endotypes and implications for targeted therapeutics. J Allergy Clin Immunol 2019; 143:1-11.
9. Kim E, Lee JE, Namkung JH, et al. Association of the single-nucleotide polymorphism and haplotype of the interleukin 18 gene with atopic dermatitis in Koreans. Clin Exp Allergy 2007; 37: 865-871.
10. Aoshima M, Phadungsaksawasdi P, Nakazawa S, et al. Decreased expression of suprabasin induces aberrant differentiation and apoptosis of epidermal keratinocytes: possible role for atopic dermatitis. J Dermatol Sci 2019; 95: 107-112.
11. Nomura T, Wu J, Kabashima K, et al. Endophenotypic variations of atopic dermatitis by age, race, and ethnicity. J Allergy Clin Immunol Pract 2020; 8: 1840-1852.
12. Kuruvilla ME, Lee FE, Lee GB. Understanding asthma phenotypes, endotypes, and mechanisms of disease. Clin Rev Allergy Immunol 2019; 56: 219-233.
13. Thijs JL, Strickland I, Bruijnzeel-Koomen CAFM, et al. Moving toward endotypes in atopic dermatitis: identification of patient clusters based on serum biomarker analysis. J Allergy Clin Immunol 2017; 140: 730-737.
14. Bakker DS, Nierkens S, Knol EF, et al. Confirmation of multiple endotypes in atopic dermatitis based on serum biomarkers. J Allergy Clin Immunol 2021; 147: 189 -198.
15. TokuraY, Hayano S. Subtypes of atopic dermatitis: From phenotype to endotype. Aller Int 2022; 7: 1-7.
Ключови думи: атопичен дерматит, ендогенен, екзогенен, ендотип
Адрес за кореспонденция:
Доц. д-р В. Брощилова, д.м.
Клиника по дерматология и венерология,
Военно-медицинска академия – София
ул. „св. Георги Софийски“ 3
1606, София
