Брой 10/2023
Доц. д-р В. Карамфилова1 д.м., Д-р И. Недева2, д.м.
1 Клиника по Ендокринология и болести на обмяната, УМБАЛ “Александровска“,
Медицински Университет – София
2 Катедра по Епидемиология и хигиена, МФ, Медицински Университет – София
Въведение
Наднорменото тегло и затлъстяването, дефинирани като индекс на телесна маса (ИТМ) над 25 kg/m2, се свързват с повишена заболеваемост и смъртност в световен мащаб и са основен рисков фактор за много незаразни заболявания като сърдечни заболявания, инсулт и ЗД2 (1). Разпространението на наднорменото тегло и затлъстяването се оценява на близо 40% както за мъжете, така и за жените, като в света са засегнати над 2 милиарда души (2). Затлъстяването се счита за независим рисков фактор и за много видове карциноми. Някои проучвания съобщават, че близо 40% от всички ракови заболявания могат да имат пряка връзка с наднорменото тегло и затлъстяването (3).
Малигнените клетки се влияят от средата, в която се развиват като изискват хранителни вещества, хормони и растежни фактори по подобен на всяка друга клетка начин в човешкото тяло. Характеристиките на раковите клетки и метаболитните нарушения на организма могат да повлияят на това как те оцеляват, пролиферират и се разпространяват. Смята се, че тези взаимодействия между метаболитния статус на индивида и развитието на туморите са в основата на връзката между затлъстяването, диабета и рака. Първият докладван случай на диабет, свързан с карцином, се счита за описан от английския лекар от 19-ти век Richard Bright. През 1832 г. той съобщава за случай на пациент с полиурия, полидипсия, глюкозурия и карцином на панкреаса. Този случай е описан години преди идентифицирането на Лангерхансовите острови като източник на секреция на инсулин. Едни от първите предположения датират от 1910 г. където южноафриканският епидемиолог George Darell Maynard съобщава, че диабетът е свързан с повишен риск от различни видове рак, като неговите открития са били оспорвани от много епидемиолози и диабетни експерти (4). През 60-те години на миналия век беше установено, че жените със затлъстяване имат по-голяма честота на карцином на ендометриума, отколкото слабите жени, като тази асоциация се дължи на увеличеното освобождаване на естрогени от мастната тъкан при жени с наднормено тегло и затлъстяване (5). Карциномите, които най-често се свързват с диабета, са тези на панкреаса, черния дроб, ендометриума, гърдата, дебелото черво и пикочния мехур, както и ракът на простатата, където се открива и обратна връзка със ЗД2 2. Степента на риска между диабета и карциномите варира в голяма степен от тяхната локализация. За хепатоцелуларния карцином, карциномът на панкреаса и ендометриума, повишеният риск, свързан с диабета, може да се увеличи два пъти, докато за други видове рак като този на дебелото черво и гърдата относителното увеличение е до 20-40%. От друга страна преживелите някои видове карциноми имат по-висока честота на развитие на последващ ЗД2 (6).
Епидемиология
Затлъстяване и канцерогенен риск
Големите кохортни проучвания, които предоставиха голяма част от съвременните познания днес за връзката между затлъстяването и различните видове рак са от 90-те години на миналия век. Такова проучване е Cancer Prevention Study II (CPS II), последвало проучване от 1982 до 1996 г. и включващо над 1 милион възрастни в САЩ. Тази студия изследва връзката между ИТМ и смъртността от карцином. Резултатите установяват, че както мъжете, така и жените с най-висока степен на затлъстяване са имали 40-80% повишен риск от смъртност от карциноми (6). Шестнадесетгодишно наблюдение установява линейна тенденция на увеличаване на смъртността от различни видове карциноми с увеличаването на ИТМ. Авторите съобщават за повишена смъртност от колоректален и хепатоцелуларен карцином, карцином на жлъчния мехур, панкреаса и бъбрека, неходжкинов лимфом и мултиплен миелом и при двата пола, на гърдата, ендометриума, шийката на матката и яйчниците при жените, левкемия, езофагеален, стомашен и рак на простатата при мъжете. Наблюдавана е обратна връзка между смъртността от рак на белия дроб и ИТМ и при двата пола, докато за миелом, мозъчни карциноми и рак на пикочния мехур и при двата пола не е открита връзка с ИТМ (7). Множество последващи проучвания и метаанализи потвърдиха тези открития, свързващи затлъстяването с по-висока смъртност от специфични видове карциноми. Въпреки че ИТМ обикновено се използва като мярка за затлъстяване, добре известно е, че голям брой индивиди могат да се класифицират като незатлъстели според този показател, но в същото време те да не са метаболитно здрави. Обиколката на талията е за предпочитане пред ИТМ като мярка за затлъстяване, тъй като корелира по-добре с висцералното затлъстяване и инсулиновата резистентност, както и с други показатели, включително дислипидемия, дисгликемия и хипертония, които са компоненти на метаболитния синдром и са рискови за развитие на ЗД2 (8). Тези проучвания предполагат, че не просто затлъстяването, а метаболитната дисфункция, дори при хора с нормален ИТМ, е свързана с повишения риск от някои видове карциноми. Висцералната мастна тъкан се признава за ендокринен орган, който синтезира медиирани от затлъстяването хормони и цитокини, които са пряко свързани с риска от карциноми. Измерванията на обиколката на талията и съотношението талия- ханш могат да бъдат по-добри показатели за оценка на висцералните мазнини. При карцинома на простатата високият ИТМ се свързва с намален риск от рак на простатата, докато повишената обиколка на талията се свързва с повишен риск (9). В популацията от изследването на здравето на медицинските сестри (Nurses’ Health Study) беше установено, че обиколката на талията е свързана с риска от карцином на гърдата след менопауза, особено при жени, които никога не са получавали постменопаузална хормонозаместителна терапия (10). Друг метаанализ показва, че всеки 2 см увеличение на обиколката на талията повишава с 4% риска от рак на дебелото черво (11).
През 2018 г. Световният фонд за изследване на рака и Американският институт за изследване на рака (WCRF/AICR) публикуваха голям систематичен доклад, показващ редица доказателства, свързващи затлъстяването с рака на хранопровода, черния дроб, панкреаса, жлъчния мехур, яйчниците, щитовидната жлеза, мултипления миелом и бъбречния карцином (12).
От друга страна е налице все по-голяма тенденция раковите заболявания, свързани със затлъстяването, да се диагностицират в по-млада възраст. Някои автори предполагат, че нарастващите нива на затлъстяване в ранна възраст може отчасти да обяснят тази тенденция. Например карциномът на дебелото черво преди е имал пикова честота на 67 години, докато сега се диагностицира по-често при лица под 50 години (13). Тревожно е, че по-младите пациенти с колоректален рак могат да имат по-напреднало заболяване и по-лоша прогноза, отчасти защото тази възрастова група не се подлага на рутинен скрининг (14).
Влияние на редукцията на тегло върху риска от карциноми
Съществуват все повече доказателства, че загубата на тегло е свързана с намален риск от карциноми, свързани със затлъстяването. В проспективна кохорта от повече от 20 000 жени в проучването Women’s Health Study, жените, които са постигнали загуба на тегло с 20 килограма или повече, са имали 14% по-нисък риск от рак, свързан със затлъстяването, отколкото жените, които не са постигнали редукция (15). Данните от проучването Women’s Health Initiative, показват, че загубата на тегло при жени със затлъстяване е свързана с 54% по-нисък риск от рак на ендометриума в сравнение със затлъстелите жени (16). Установено е също, че бариатричната хирургия е свързана с намаляване на риска от рак. Голямо ретроспективно кохортно проучване, включващо над 22 000 пациенти, претърпели бариатрична хирургия, оценява въздействието на операцията и загубата на тегло върху риска от рак (17). След 3.5 години проследяване се установява 33% намаление на общия риск от карциноми и 41% намаление на свързаните със затлъстяването ракови заболявания (на гърдата, колоректален и ендометриален). В по-ранно проучване от същата група авторите съобщават, че намаляването на заболеваемостта от рак е независимо от бариатричната хирургия и е пряко свързано със загубата на тегло (18).
Необходими са бъдещи мащабни проучвания, които да оценят степента и методите на редукция на тегло и които по-добре да оптимизират превенцията на малигнените заболявания, свързани със затлъстяването.
Захарен диабет и канцерогенен риск
Съществуват множество епидемиологични проучвания, които оценяват риска от рак, свързан със ЗД2. По-ранни проучвания показват, че ЗД2 води до 35% повишен риск от колоректален карцином, 66. 6% повишен риск от холангиокарцином, 67.25% повишен риск от рак на гърдата и 82% повишен риск от карцином на панкреаса (19).
През 2015 г. Tsilidis и сътр. публикуват общ преглед на мета-анализи на обсервационни проучвания на диабет и рак като обобщават докладваните асоциации, имайки предвид качеството и хетерогенността на проучванията (20). След като изключват по-малко стабилни асоциации, те успяват да демонстрират последователни връзки между диабета и повишения риск от карциноми на гърдата, дебелото черво, ендометриума и холангиокаринома, с обобщени оценки на риска, вариращи от 1.20 до 1.97. Авторите също така отбелязват, че положителните асоциации между ЗД2 и някои ракови заболявания, докладвани по-рано като карцинома на бъбреците, панкреаса, хепатоцелуларния, стомашния и тиреоидния, остават по-несигурни, имайки предвид методологичните подходи в предишни проучвания. Връзката между карцинома на простатата и ЗД2 се счита за уникална, тъй като това е единственият рак, при който диабета изглежда предпазващ. Най-новият мета-анализ на 45 обсервационни проучвания показва, че мъжете с диабет имат 14% по-нисък риск от рак на простатата в сравнение с мъжете без диабет (21). Физиологично това се подкрепя от факта, че някои мъже с диабет могат да имат по-ниски нива на циркулиращи андрогени, което потенциално води до намален растеж и стимулиране на ракови клетки на простатата (22). Има също доказателства, че мъжете с диабет имат по-ниски нива на циркулиращия простатен специфичен антиген (PSA), туморен маркер, който противоречиво се използва за скрининг на рак на простатата и би довел до по-ниска степен на откриване на рак на простатата при мъжете (22). Епидемиологичните проучвания също оценяват връзката между серумната глюкоза и риска от рак. Голямо корейско популационно проучване оценява връзката между глюкозата на гладно, диабетния статус и риска от рак на дебелото черво (23). Установява се пряка връзка между глюкозата на гладно и риска от рак дори под прага за диабет. Въпреки това, изследването на глюкозата е направено в един момент на изходно ниво, което може да не е отражение на персистираща хипергликемия.
Влияние на затлъстяването върху канцерогенния риск при ЗД2
Тъй като затлъстяването е основен рисков фактор за ЗД2, проучванията, които оценяват риска от рак при пациенти с диабет трябва да отчитат затлъстяването като потенциален медиатор на риска. За карцинома на ендометриума е доказано, че затлъстяването е модификатор на връзката между ЗД2 и рака с по-висок риск сред жени със затлъстяване и диабет в сравнение с тези само с диабет (24). Липсват проучвания, оценяващи тази връзка при други видове карциноми. В публикация на Pearson-Stuttard и сътр. се опитват да оценят независимия и комбинирания принос на ЗД2 и високия ИТМ към заболеваемостта от рак (25). Използвайки относителни рискове (RR) от публикувани мета-анализи и публикации за връзката на диабет, затлъстяване и различни карциноми, те изчисляват, че 5.7% от всички случаи на рак през 2012 г. се дължат на затлъстяване и диабет и че затлъстяването е отговорно за почти два пъти повече ракови заболявания в сравнение със ЗД2. Връзката между ИТМ и рака при пациенти с диабет невинаги е линейна. Например, голяма китайска популация оценява риска от рак сред жени и мъже, стратифицирани по възраст (< или > 60 години) и пол. Авторите съобщават за U-образна крива за риск от рак сред мъже със ЗД2, които са били <= 60 години с най-висок риск сред тези в рамките на най-ниския и най-високия квартил на ИТМ, докато връзката между ИТМ и рака е линейна при мъжете и жените над 60 години (26). Захарен диабет тип 1 и канцерогенен риск По отношение връзката между захарен диабет тип 1 (ЗД1) и неоплазии има по-малко проучвания. Тъй като отличителният белег на ЗД1 е инсулиновият дефицит, а не инсулиновата резистентност, епидемиологичните проучвания, които оценяват риска от рак сред пациентите със ЗД1, ни позволяват да изолираме приноса на хипергликемията от този на хиперинсулинемията. Систематичен преглед и мета-анализ на епидемиологични проучвания, публикуван през 2018 г., оценява риска от карциноми при пациенти със ЗД1, с включени 15 проучвания (13 кохортни, 2 случай-контрола) (27). Общото съотношение на шансовете за карциноми при лица с и без ЗД1 е 1.29 (95% CI 1.09-1.52) с повишен риск от карцином на щитовидната жлеза, стомаха, белите дробове, панкреаса, черния дроб, яйчниците и бъбреците. Лечението с екзогенна инсулинова терапия, повишените нива на IGF1, промените в половите хормони и наличието на затлъстяване и инсулинова резистентност с течение на времето се считат за потенциални механизми за умерено повишен риск от карциноми при пациентите със ЗД1. Като цяло възрастта на пациентите със ЗД1 в тези проучвания е по-млада, отколкото при проучванията при пациенти със ЗД2, като са необходими по-дългосрочни наблюдения, които да потвърдят тези резултати. Антидиабетна терапия и карциноми Имайки предвид влиянието на антихипергликемичните медикаменти върху инсулина и глюкозата, налице са множество проучвания, изследващи потенциалното въздействие на тези лекарства върху риска и прогнозата на карциномите. Първият медикамент, който внимателно се проучва, е метформин. Едни от първите резултатите са от обсервационно проучване през 2005 г., което съобщава за намаляване на риска от рак при пациенти със ЗД2 на лечение с метформин (28). Антитуморните ефекти на метформина се свързват както чрез индиректни механизми (инсулин-медиирани), така и чрез директни (повишено активиране на AMPK, намалени сигнални пътища на mTOR и др.) (29). Тези разкрития доведоха до бум от проучвания, разглеждащи въздействието на метформина върху прогнозата за риска и смъртността от карциноми. Първоначално проучванията съобщават за значително намаляване на риска и смъртността от рак при лечениие с метформин, но възникнаха методологични опасения и стана ясно, че множество неотчетени отклонения водят до завишени оценки на риска (30). Няколко последващи проучвания, които отчитат тези отклонения, съобщават за липса на връзка между метформин и риска от карцином (31,32). Въпреки всичко, биологичните доказателства в подкрепа на антитуморните ефекти на метформина са силни и в момента се провеждат множество клинични изпитвания, включително фаза III рандомизирано проучване на метформин срещу плацебо при ранен стадий на карцином на гърдата, които продължават да оценяват потенциала за използването му като допълнение към лечението на рака. Връзката между сулфонилурейните производни и риска от рак остава несигурна. Въпреки че не са описани директни туморогенни свойства на сулфонилурейните производни, някои проучвания предполагат повишен риск от карциноми при тяхната употреба, докато други го отричат, като дори ги считат за протективни (33,34). По отношение на инсулина, първоначално имаше опасения, че екзогенният инсулин е свързан с повишен риск от рак, след като четири проучвания, документиращи асоциацията между лечението с инсулин и риска от рак, бяха публикувани едновременно в Diabetologia през 2009 г.(35-38). Въпреки това, след внимателно разглеждане на методологичните отклонения, по-скорошни епидемиологични проучвания не установяват връзка между инсулина, по-специално инсулиновите аналози и рака (39,40). Проучването ORIGIN – рандомизирано, контролирано изпитване на инсулин гларжин спрямо плацебо върху сърдечносъдовите резултати оценява и риска от карциноми като вторичен резултат. След средно проследяване от 6.3 години не се открива повишен риск от рак, свързан с употребата на гларжин (41). Критиките на последното проучване включват факта, че ракът не е първична крайна точка и че периодът на проследяване е недостатъчен за оценка на риска от карцином, предвид дългия латентен период на развитие. Въпреки че проучванията in vitro подкрепят хипотезата, че екзогенния инсулин може да има митогенни ефекти, това не се потвърждава от епидемиологичните проучвания. Подобно на метформина и инсулина, потенциалният повишен риск от рак при тиазолидиндионите (TZD) е широко обсъждан. По-конкретно, повишеният риск от рак на пикочния мехур при лечение с пиоглитазон доведе до издаване на предупреждение от FDA през 2011 г., след като ранни проучвания показаха такива резултати, особено след двегодишна употреба (42,43). Оттогава са проведени множество проучвания в тази област и скорошен мета-анализ съобщава за малък, но статистически значим повишен риск от рак на пикочния мехур при това лечение (44). Инкретин базираните медикаменти са нов клас антихипергликемични средства и включват рецепторни агонисти на глюкагон-подобен пептид-1 (GLP-1RА) и инхибитори на дипептидил пептидаза-4 (DPP-4). Въпреки че имаше първоначални опасения за повишен риск от рак на панкреаса от инкретин-базираната терапия и медуларен карцином на щитовидната жлеза с GLP-1R агонисти, в последните проучвания тези ефекти не са потвърдени (45-47). Голям мета-анализ не открива връзка между инхибиторите на DPP-4 и който и да е вид карцином (48). Въпреки това друго голямо обсервационно проучване от Великобритания, Clinical Practice Research Datalink (CPRD) съобщава за повишен риск от холангиокарцином сред потребителите на DPP-4 инхибитори (48). Независимо, че абсолютният брой ракови заболявания е нисък (27 на 103, 362 човеко-години проследяване), за да се обясни тази връзка, са необходими допълнителни проучвания. Счита се, че повишените нива на GLP-1 (както ендогенни, така и екзогенни) са свързани с намалена апоптоза и повишена пролиферация на холангиоцитите (50). Предклинични данни също предполагат, че терапията с GLP-1R агонисти може да стимулира растежа на тумори на дебелото черво, въпреки че това не е доказано в проучвания при хора (51). Инхибиторите на натриево- глюкозен ко-транспортер 2 (SGLT2) са най-новият клас перорални средства за диабет. При животински модели някои инхибитори на SLGT2 са свързани с тумори на млечната жлеза, както и с надбъбречни, тестикуларни и бъбречни тумори (52,53). Данните за безопасност от клинични проучвания и скорошен мета-анализ обаче не предполагат връзка между SGLT2 инхибиторите и общия риск от развитие на карциноми (54). Като се има предвид, че инхибиторите на SGLT2 са все още нови за клиничната практика, допълнителни проучвания за оценка на риска от карциноми биха били от полза. Основни механизми, свързващи затлъстяването, захарния диабет и канцерогенния риск Затлъстяване Мастната тъкан, особено висцералната мастна тъкан, все повече се признава за важен ендокринен орган, който секретира адипокини, възпалителни цитокини и естрогени чрез периферна ароматизация на андрогени. Висцералното затлъстяване води до повишени липидни междинни продукти, повишен лептин и лептинова резистентност, нарушено инсулиново сигнализиране, инсулинова резистентност и по-високи нива на циркулиращи инсулиноподобни растежни фактори (IGF) поради намаляване нивата на IGF-свързващия глобулин (55). Значение имат и понижените нива на адипонектин – важен адипокин, който намалява нивата на свободни мастни киселини, подобрява липидния профил и намалява възпалителните цитокини (56). Всички тези метаболитни нарушения са свързани с онкогенни механизми, включително клетъчна пролиферация и миграция, ангиогенеза и намалена клетъчна апоптоза (57). Има също доказателства за повишени възпалителни маркери, по-специално TNF-алфа, IL-6, IL-1, С-реактивен протеин, които също могат да стимулират канцерогенезата (58). За разлика от повечето видове карциноми, съществува обратна връзка между затлъстяването и рака на гърдата в пременопаузалния период, която остава слабо оценена. Докато детското затлъстяване е свързано с ранно начало на пубертета, по-бавен пиков растеж и темп на пубертета, някои автори предполагат, че това може също да допринесе за по-нисък риск от рак на гърдата (59). Други теории са, че ранното затлъстяване води до положителни промени в диференциацията на гръдните клетки, включително експресия на тумор супресорни гени и че ранното затлъстяване засяга дългосрочните нива на IGF-1 и лептин, което води до протективен ефект върху риска от рак на гърдата преди менопаузата (60,61). Това което остава неясно, е защо тази защитна връзка е обърната при постменопаузалния карцином на гърдата и защо не се наблюдава при други видове карциноми. Хиперинсулинемия Захарният диабет тип 2 се развива когато бета клетките на панкреаса не успяват да отделят достатъчно инсулин за поддържане на еугликемия и най-често се предшества от продължителен период на инсулинова резистентност и компенсаторна хиперинсулинемия. Големи проспективни проучвания показват, че тази компенсаторна хиперинсулинемия започва най-малко 6 години преди началото на диабета, въпреки че в някои случаи може да предшества диагнозата с 18 години (62). Пиковите нива на производство на инсулин настъпват около 3-4 години преди последващия диабет със значителни спадове през последните 2 години преди диагностицирането (62). Предполага се, че хиперинсулинемията е ключов медиатор на риска от карциноми при пациенти с диабет. Има съществени доказателства в подкрепа на връзката между повишените нива на инсулин и риска от рак на гърдата, колоректалния рак, на панкреаса и ендометриума (63). Голямото проучване от Националното изследване на здравето и храненето в САЩ (NHANES), включващо над 9000 участници, съобщава, че хиперинсулинемията (дефинирана като ниво на инсулин на гладно > 10 uU/mL) е свързана с 2-кратно повишен риск от смъртност от карциноми и този относителен риск се наблюдава дори сред индивиди, които не страдат от затлъстяване (64). Инсулинът може да стимулира канцерогенезата чрез директни и индиректни механизми, чрез намаляване на циркулиращите нива на IGF-свързващи протеини (IGFBPs), което води до излишък на IGF-1 и IGF-2 (60). Инсулинът и IGFs сигнални пътища, влияят върху оцеляването и пролиферацията на клетките чрез каскадата RAS/RAF/MAPK киназа/ERK. Туморите на гърдата, дебелото черво, белите дробове, яйчниците и щитовидната жлеза експресират инсулинови рецептори (IR) във високи нива, особено варианта IR-A, за който се смята, че медиира директните ефекти на излишния инсулин върху онкогенезата (65). Съществуват и доказателства, че инсулинът регулира клетъчната метаболитна активност, което може да доведе до оксидативен стрес и увреждане на ДНК, като по този начин активира туморния процес (66).
Хипергликемия
Глюкозата е важен субстрат за клетъчния метаболизъм в пролифериращите клетки. Предполага се, че хипергликемията има както пряк, така и косвен ефект върху раковите клетки, което може да доведе до растеж и пролиферация на различни карциноми. Ефектът на Warburg е добре известния процес, при който раковите клетки повишават усвояването на глюкоза и разчитат на аеробна гликолиза за генериране на енергия, вместо на по-ефективното окислително фосфорилиране (67). Предполага се, че раковите клетки са се адаптирали към този метод на производство на енергия, поради увреждане на митохондриите и като адаптивна стратегия за максимизиране на наличните енергийни източници, с цел подпомагане на бързата пролиферация (68). В резултат на това, проучванията показват, че раковите клетки имат висока способност на усвояване на глюкоза (69). Има също доказателства, които подкрепят пряката роля на глюкозата върху пролиферацията, антиапоптозата и инвазивността на раковите клетки (70). Индиректно хипергликемията води до контрарегулаторно повишаване нивата на инсулина и IGF, които както беше споменато по-горе, имат пряко въздействие върху пролиферацията на раковите клетки и метастазите. Има много спорове относно независимия принос на хипергликемията върху растежа на рака и дали влиянието на хипергликемията върху растежа на туморите зависи най-вече от хиперинсулинемията или от други възпалителни маркери (71). Мета-анализ от 2016 г. оценява връзката на глюкозата на гладно, инсулина и инсулиновата резистентност, използвайки хомеостазния модел за оценка (HOMA-IR) с риска от колоректален рак (72). След преглед на 35 проучвания авторите установяват, че всички тези маркери на метаболизма на глюкозата са значително свързани с повишен риск от карцином на дебелото черво, като HOMA-IR има най-силно въздействие. Въпреки че това проучване не изяснява напълно пряката роля на хипергликемията за риска от рак на дебелото черво, то подчертава сложността на разкриване на независимия принос на маркерите на глюкозния метаболизъм върху онкогенния риск.
Карциноми и риск от захарен диабет
Появяват се нови доказателства за двупосочна връзка между диабета и рака, тъй като част от излекуваните от малигнени заболявания също могат да имат повишен последващ риск от развитие на ЗД. (Табл.1). Тази връзка се отдава на общи рискови фактори между двете състояния, както и на ефектите от лечението, което е доказано както при деца, така и при възрастни, преживели онкологични заболявания. Изолирането на специфични рискови фактори за развитие на диабет при преживели карцином е предизвикателство. Голямо корейско проучване оценява риска от диабет след лечение на различни солидни тумори и открива общо 35% повишен риск от диабет при преживели онкологично заболяване в сравнение с хора без карциноми (73). Докато рискът е бил най-висок през първите 2 години, той остава повишен до 10 години след излекуването на карцинома (HR 1.19, 95% CI 1.00-1.43). Рискът е най-висок за оцелелите от рак на панкреаса, бъбреците и черния дроб, въпреки че ракът на жлъчния мехур, белите дробове, кръвта, гърдата, стомаха и щитовидната жлеза също се свързват с повишен риск от диабет. Голямо канадско популационно проучване на преживели колоректален рак установява 53% повишен риск от диабет през първата година в сравнение с контролите без рак, като рискът остава повишен до 5 години (74). Също така в канадско проучване се съобщава за 7% повишен относителен риск от диабет две години след диагностицирането на рак на гърдата в сравнение с жени без рак, който се повишава до 21% след 10 години (75). Интересно е, че относителният риск от диабет варира значително във времето в зависимост от получаването на адювантна химиотерапия (75). Докато жените, които са били на химиотерапията имат най-висок риск (HR 1.24, 95% CI 1.12-1.38) в рамките на първите 2 години от лечението, честотата на диабета започва да се увеличава едва 3 години след диагностицирането при жени, които не са получавали химиотерапия и продължава да нараства през следващите 10 години. Тези открития предполагат, че химиотерапията може да спомогне за отключване на диабета по-рано при предразположените жени, вероятно чрез наддаване на тегло или употреба на кортикостероиди. Има доказателства, че жените с рак на гърдата, които са получили терапия със селективния модулатор на естрогенните рецептори тамоксифен, са имали значително по-висок риск от диабет, отколкото нелекуваните (76). Споделените рискови фактори между диабета и раковите заболявания, свързани със затлъстяването, липсата на физическа активност и нездравословна диета, могат да допринесат за тази двупосочна връзка. Тези открития също така показват централната роля на хиперинсулинемията в асоциацията диабет-рак. В условията на инсулинова резистентност се очаква рискът от онкологични заболявания да се повиши рано, когато нивата на инсулин са повишени, а диабетът се развива едва след като инсулиновата секреция започне да намалява.
Заключение
Връзката между затлъстяването, диабета и канцерогенезата е сложна и многофакторна. Най-силно взаимодействие се открива при постменопаузалния карцином на гърдата, на ендометриума и колоректаления рак, като диабетът и затлъстяването влияят основно на риска, а не на преживяемостта при тези видове карциноми. Натрупващите се доказателства показват основната роля на хиперинсулинемията и свързаните с нея промени във възпалителните маркери и адипокините върху туморогенезата в условията на затлъстяване и диабет. С нарастващите нива на затлъстяване и диабет в световен мащаб е необходим по-голям акцент върху стратегиите за превенция на рака. Тъй като излекуваните от онкологични заболявания също изглеждат по-податливи на последващ диабет, скринингът и профилактиката на ЗД трябва да бъдат оптимизирани и при тези пациенти. Необходими са допълнителни изследвания за по-добро изясняване на механизмите, лежащи в основата на тези взаимоотношения, както и на въздействието на различните медикаменти, използвани в лечението на диабета и карциномите.
Библиография
1. Campbell PT, Newton CC, Patel AV, et al. Diabetes and causespecific mortality in a prospective cohort of one million US adults. Diabetes Care 2012;35:1835–1844.
2. Collaboration NCDRF. Worldwide trends in body-mass index, underweight, overweight, and obesity from 1975 to 2016: a pooled analysis of 2416 population-based measurement studies in 128.9 million children, adolescents, and adults. Lancet. 2017; 390(10113):2627-2642.
3. Keum N, Greenwood DC, Lee DH, et al. Adult weight gain and adiposity-related cancers: a dose-response meta-analysis of prospective observational studies. J Natl Cancer Inst. 2015;107(2).
4. Maynard GD. A statistical study in cancer death-rates. Biometrika. 1910:7:276–304.
5. Wynder EL, Escher GC, Mantel N. An epidemiological investigation of cancer of the endometrium. Cancer. 1966;19: 489–520.
6. Calle EE, Thun MJ, Petrelli JM, et al. Body-mass index and mortality in a prospective cohort of US adults. N Engl J Med. 1999; 341: 1097–1105.
7. Calle EE, Rodriguez C, Walker-Thurmond K, et al. Overweight, obesity, and mortality from cancer in a prospectively studied cohort of US adults. N Engl J Med. 2003;348:1625–1638.
8. Alberti KG, Eckel RH, Grundy SM, et al. International Diabetes Federation Task Force on Early Prevention, National Heart Lung and Blood Institute, American Heart Association, World Heart Federation, International Atherosclerosis Society, International Association for the Study of Obesity. Harmonizing the metabolic syndrome: a joint interim statement of the International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention; National Heart, Lung, and Blood Institute; American Heart Association; World Heart Federation; International Atherosclerosis Society; and International Association for the Study of Obesity. Circulation.2009; 120:1640–1645.
9. Boehm K, Sun M, Larcher A, et al. Waist circumference, waist-hip ratio, body mass index, and prostate cancer risk: results from the North-American case-control study Prostate Cancer & Environment Study. Urol Oncol. 2015;33(11):494 e491-497.
10. Huang Z, Willett WC, Colditz GA, et al. Waist circumference, waist:hip ratio, and risk of breast cancer in the Nurses’ Health Study. Am J Epidemiol. 1999; 150: 1316–1324.
11. Moghaddam AA, Woodward M, Huxley R. Obesity and risk of colorectal cancer: a meta-analysis of 31 studies with 70,000 events. Cancer Epidemiol Biomarkers Prevention. 2007;16: 2533–2547.
12. Research WCRFAIfC. Continuous Update Project Expert Report 2018. available at http://dietandcancerreport.org.
13. SEER Cancer Statistics Review, 1975-2014 Web site. https://seer.cancer.gov/csr/1975_2014/. Published 2016. Updated Updated June 28, 2017. Accessed May 28, 2019.
14. Siegel RL, Fedewa SA, Anderson WF, et al. Colorectal Cancer Incidence Patterns in the United States, 1974-2013. J Natl Cancer Inst. 2017;109(8).
15. Parker ED, Folsom AR. Intentional weight loss and incidence of obesity-related cancers: the Iowa Women’s Health Study. International journal of obesity and related metabolic disorders : journal of the International Association for the Study of Obesity. 2003;27(12):1447-1452.
16. Luo J, Chlebowski RT, Hendryx M, et al. Intentional Weight Loss and Endometrial Cancer Risk. J Clin Oncol. 2017;35(11):1189-1193.
17. Schauer DP, Feigelson HS, Koebnick C, et al. Bariatric Surgery and the Risk of Cancer in a Large Multisite Cohort. Ann Surg. 2019;269(1):95-101.
18. Schauer DP, Feigelson HS, Koebnick C, et al. Association Between Weight Loss and the Risk of Cancer after Bariatric Surgery. Obesity (Silver Spring). 2017;25 Suppl 2:S52-S57.
19. Huxley R, Ansary-Moghaddam A, Berrington de Gonzalez A,et al. Type-II diabetes and pancreatic cancer: a meta-analysis of 36 studies. Br J Cancer. 2005;92(11):2076-2083.
20. Tsilidis KK, Kasimis JC, Lopez DS, et al. Type 2 diabetes and cancer: umbrella review of meta-analyses of observational studies. BMJ. 2015;350:g7607.
21. Bansal D, Bhansali A, Kapil G, et al. Type 2 diabetes and risk of prostate cancer: a meta-analysis of observational studies. Prostate Cancer Prostatic Dis. 2013;16(2):151-158, S151.
22. Kasper JS, Giovannucci E. A meta-analysis of diabetes mellitus and the risk of prostate cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2006;15(11):2056-2062.
23. Park H, Cho S, Woo H, et al. Fasting glucose and risk of colorectal cancer in the Korean Multi-center Cancer Cohort. PLoS One. 2017;12(11):e0188465.
24. Lucenteforte E, Bosetti C, Talamini R, et al. Diabetes and endometrial cancer: effect modification by body weight, physical activity and hypertension. Br J Cancer. 2007;97(7):995-998.
25. Pearson-Stuttard J, Zhou B, Kontis V, et al. Worldwide burden of cancer attributable to diabetes and high body-mass index: a comparative risk assessment. Lancet Diabetes Endocrinol.2018;6:e6-е15.
26. Xu HL, Zhang ML, Yan YJ, et al. Body mass index and cancer risk among Chinese patients with type 2 diabetes mellitus. BMC Cancer. 2018;18(1):795.
27. Sona MF, Myung SK, Park K, et al. Type 1 diabetes mellitus and risk of cancer: a meta-analysis of observational studies. Jpn J Clin Oncol. 2018;48(5):426-433.
28. Libby G, Donnelly LA, Donnan PT, et al. New users of metformin are at low risk of incident cancer: a cohort study among people with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2009;32(9):1620-1625.
29. Dowling RJ, Zakikhani M, Fantus IG, et al. Metformin inhibits mammalian target of rapamycin-dependent translation initiation in breast cancer cells. Cancer Res. 2007;67(22):10804-10812.
30. Lega IC, Shah PS, Margel D, et al. The effect of metformin on mortality following cancer among patients with diabetes. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2014;23(10):1974-1984.
31. Tsilidis KK, Capothanassi D, Allen NE, et al. Metformin does not affect cancer risk: a cohort study in the U.K. Clinical Practice Research Datalink analyzed like an intention-to-treat trial. Diabetes Care. 2014;37(9):2522-2532.
32. Kowall B, Stang A, Rathmann W, et al. No reduced risk of overall, colorectal, lung, breast, and prostate cancer with metformin therapy in diabetic patients: database analyses from Germany and the UK. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2015;24(8):865-874.
33. Tuccori M, Wu JW, Yin H, et al. The Use of Glyburide Compared With Other Sulfonylureas and the Risk of Cancer in Patients With Type 2 Diabetes. Diabetes Care. 2015;38(11):2083-2089.
34. Ye JH, Qian MH, Shi LZ, Ye L. Association Between Metformin and Sulfonylurea Monotherapies and Cancer Incidence: A Real-World Cohort Study in Shanghai, China. Diabetes Ther. 2019;10(1):245-258.
35. Colhoun HM, Group SE. Use of insulin glargine and cancer incidence in Scotland: a study from the Scottish Diabetes Research Network Epidemiology Group. Diabetologia. 2009;52(9):1755-1765.
36. Currie CJ, Poole CD, Gale EA. The influence of glucose-lowering therapies on cancer risk in type 2 diabetes. Diabetologia. 2009;52(9):1766-1777.
37. Hemkens LG, Grouven U, Bender R, et al. Risk of malignancies in patients with diabetes treated with human insulin or insulin analogues: a cohort study. Diabetologia. 2009;52(9):1732-1744.
38. Jonasson JM, Ljung R, Talback M, et al. Insulin glargine use and short-term incidence of malignancies-a population-based follow-up study in Sweden. Diabetologia. 2009;52(9):1745-1754.
39. Sciacca L, Vella V, Frittitta L, et al. Long-acting insulin analogs and cancer. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2018;28(5):436-443.
40. Wu JW, Filion KB, Azoulay L, et al. Effect of Long-Acting Insulin Analogs on the Risk of Cancer: A Systematic Review of Observational Studies. Diabetes Care. 2016;39(3):486-494.
41. Bordeleau L, Yakubovich N, Dagenais GR, et al. The association of basal insulin glargine and/or n-3 fatty acids with incident cancers in patients with dysglycemia. Diabetes Care. 2014;37(5):1360-1366.
42. Administration UFaD. FDA Drug Safety Communication: update to ongoing safety review of Actos (pioglitazone) and increased risk of bladder cancer. http://www.fda.gov.Drugs/ DrugSafety/ucm 259150.htm. Accessed.
43. Lewis JD, Ferrara A, Peng T, et al. Risk of bladder cancer among diabetic patients treated with pioglitazone: interim report of a longitudinal cohort study. Diabetes Care. 2011;34(4):916-922.
44. Mehtala J, Khanfir H, Bennett D, et al. Pioglitazone use and risk of bladder cancer: a systematic literature review and meta-analysis of observational studies. Diabetol Int. 2019;10(1):24-36.
45. Gokhale M, Buse JB, Gray CL, et al. Dipeptidyl-peptidase-4 inhibitors and pancreatic cancer: a cohort study. Diabetes Obes Metab. 2014;16(12):1247-1256.
46. Drab SR. Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists for Type 2 Diabetes: A Clinical Update of Safety and Efficacy. Curr Diabetes Rev. 2016;12(4):403-413.
47. Egan AG, Blind E, Dunder K, et al. Pancreatic safety of incretin-based drugs–FDA and EMA assessment. N Engl J Med. 2014;370(9):794-797.
48. Overbeek JA, Bakker M, van der Heijden A, et al. Risk of dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) inhibitors on site-specific cancer: A systematic review and meta-analysis. Diabetes Metab Res Rev. 2018;34(5):e3004.
49. Abrahami D, Douros A, Yin H, et al. Incretin based drugs and risk of cholangiocarcinoma among patients with type 2 diabetes: population based cohort study. BMJ. 2018;363:k4880.
50. Marzioni M, Alpini G, Saccomanno S, et al. Exendin-4, a glucagon-like peptide 1 receptor agonist, protects cholangiocytes from apoptosis. Gut. 2009;58(7):990-997.
51. Koehler JA, Baggio LL, Yusta B, et al. GLP-1R agonists promote normal and neoplastic intestinal growth through mechanisms requiring Fgf7. Cell Metab. 2015;21(3):379-391.
52. Reilly TP, Graziano MJ, Janovitz EB, et al. Carcinogenicity risk assessment supports the chronic safety of dapagliflozin, an inhibitor of sodium-glucose co-transporter 2, in the treatment of type 2 diabetes mellitus. Diabetes Ther. 2014;5(1):73-96.
53. De Jonghe S, Proctor J, Vinken P, et al. Carcinogenicity in rats of the SGLT2 inhibitor canagliflozin. Chem Biol Interact. 2014;224:1-12.
54. Tang H, Dai Q, Shi W, et al. SGLT2 inhibitors and risk of cancer in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. Diabetologia. 2017;60(10):1862-1872.
55. Heymsfield SB, Wadden TA. Mechanisms, Pathophysiology, and Management of Obesity. N Engl J Med. 2017;376(15):1492.
56. Li S, Shin HJ, Ding EL, van Dam RM. Adiponectin levels and risk of type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. JAMA. 2009;302(2):179-188.
57. Hopkins BD, Goncalves MD, Cantley LC. Obesity and Cancer Mechanisms: Cancer Metabolism. J Clin Oncol. 2016;34(35):4277-4283.
58. Ramos EJ, Xu Y, Romanova I, et al. Is obesity an inflammatory disease? Surgery. 2003;134(2):329-335.
59. Premenopausal Breast Cancer Collaborative G, Schoemaker MJ, Nichols HB, et al. Association of Body Mass Index and Age With Subsequent Breast Cancer Risk in Premenopausal Women. JAMA Oncol. 2018;4(11):e181771.
60. Endogenous H, Breast Cancer Collaborative G, Key TJ, Appleby PN, Reeves GK, Roddam AW. Insulin-like growth factor 1 (IGF1), IGF binding protein 3 (IGFBP3), and breast cancer risk: pooled individual data analysis of 17 prospective studies. Lancet Oncol. 2010;11(6):530-542.
61. Harris HR, Tworoger SS, Hankinson SE, et al. Plasma leptin levels and risk of breast cancer in premenopausal women. Cancer Prev Res (Phila). 2011;4(9):1449-1456.
62. Tabak A, Jokela M, Akbaraly T, et al. Trajectories of glycaemia, insulin sensitivity, and insulin secretion before diagnosis of type 2 diabetes: an analysis from the Whitehall II study. Lancet. 2009;373(9682):2215-2221.
63. Gallagher EJ, LeRoith D. The proliferating role of insulin and insulin-like growth factors in cancer. Trends Endocrinol Metab. 2010;21(10):610-618.
64. Tsujimoto T, Kajio H, Sugiyama T. Association between hyperinsulinemia and increased risk of cancer death in nonobese and obese people: A population-based observational study. Int J Cancer. 2017;141(1):102-111.
65. Belfiore A, Frasca F, Pandini G, Sciacca L, Vigneri R. Insulin receptor isoforms and insulin receptor/insulin-like growth factor receptor hybrids in physiology and disease. Endocr Rev. 2009;30(6):586-623.
66. Othman EM, Leyh A, Stopper H. Insulin mediated DNA damage in mammalian colon cells and human lymphocytes in vitro. Mutat Res. 2013;745-746:34-39.
67. Warburg O. On the origin of cancer cells. Science. 1956;123(3191):309-314.
68. Vander Heiden M, Cantley L, Thompson C. Understanding the Warburg effect: the metabolic requirements of cell proliferation. Science. 2009;324(5930):1029-1033.
69. Masur K, Vetter C, Hinz A, et al. Diabetogenic glucose and insulin concentrations modulate transcriptome and protein levels involved in tumour cell migration, adhesion and proliferation. Br J Cancer. 2011;104(2):345-352.
70. Chen YC, Ou MC, Fang CW, et al. High Glucose Concentrations Negatively Regulate the IGF1R/Src/ERK Axis through the MicroRNA-9 in Colorectal Cancer. Cells. 2019;8(4).
71. Kang C, LeRoith D, Gallagher EJ. Diabetes, Obesity, and Breast Cancer. Endocrinology. 2018;159(11):3801-3812.
72. Xu J, Ye Y, Wu H, et al. Association between markers of glucose metabolism and risk of colorectal cancer. BMJ Open. 2016;6(6):e011430.
73. Hwangbo Y, Kang D, Kang M, et al. Incidence of Diabetes After Cancer Development: A Korean National Cohort Study. JAMA Oncol. 2018;4(8):1099-1105.
74. Singh S, Earle CC, Bae SJ, et al. Incidence of Diabetes in Colorectal Cancer Survivors. J Natl Cancer Inst. 2016;108(6):djv402.
75. Lipscombe LL, Chan WW, Yun L, et al. Incidence of diabetes among postmenopausal breast cancer survivors. Diabetologia. 2013;56(3):476-483.
76. Lipscombe LL, Fischer HD, Yun L, et al. Association between tamoxifen treatment and diabetes: a population-based study. Cancer. 2012;118(10):2615-2622.
Адрес за кореспонденция:
Доц. д-р В. Карамфилова, д.м.
Клиника по Ендокринология и болести
на обмяната, УМБАЛ “Александровска
ул. “Св. Георги Софийски” 1
1431, София
