Брой 10/2015
Доц. д-р И. Николова, Гл. ас. Ю. Войников, Маг. фарм. Л. Маринов
Фармацевтичен факултет, Медицински университет – София
Ендокринните хормони произлизат от аминокиселини, пептиди или стероли. Хормоните в плазмата и интерстициалните тъкани са в концентрации от порядъка на 10-7 до 10-10М. Хормоните се свързват със специфични рецептори с висок афинитет към тях.
Хипоталамусът секретира освобождаващи и инхибиращи хормони, които през хипоталамо-хипофизарната циркулация, достигат до предния дял на хипофизата.
РХ-ОХ (GHRH) – прилага се венозно, подкожно или интраназално и предизвиква дозозависимо освобождаване на растежен хормон.
РХ-ИХ (соматостатин)
Соматостатин инхибира секрецията на растежен хормон, тироид стимулиращ хормон, инсулин, глюкагон, гастрин, ВИП, мотилин, секретин, стомашна киселина, пепсин и панкреатични ензими.
Върху ЦНС има както възбуждащи, така и инхибиращи ефекти. Секретира се в хипоталамуса, стомашно-чревния тракт и делта клетките на панкреаса. Интравенозното приложение води до бързо спадане на плазмената концентрация на растежен хормон. Поради краткия живот на соматостатина и липсата му на специфичност (има полуживот 1-3 минути), се използва аналог на соматостатина, октреотид (дългодействащ октапептид), който има полуживот 60 минути, но ефектът му продължава около 7 часа и се прилага подкожно. Приет перорално има ефект при акромегалия, но в много по-големи дози – 24 мг/ден. Използва се при лечение на акромегалия и хиперсекреторни (инсулин) ендокринни тумори, хеморагии на горния СЧТ. Страничните ефекти са свързани с потискане синтеза на инсулин. Хроничната употреба води до хипергликемия. Този ефект може да се потисне, ако соматостатин се приема 2-3 часа след храна. Намалява мотилитета на жлъчният мехур и крие риск от образуване на жлъчни камъни.
Растежен хормон
Човешки плацентарен лактоген (hPL), растежен хформон GH и пролактин (Prl) – представляват фамилията на растежния хормон. Растежният хормон предизвиква липолиза, глюконеогенеза, хипергликемия и позитивен азотен баланс. Съществуват редица генетични дефицити, свързани с растежния хормон. За дефицит се говори при растеж по-малък от 4 см на година или липса на отговор при инжектирането на растежен хормон-освобождаващ хормон (РХ-ОХ). При новородени липсата на РХ може да доведе до хипогликемия и гърчове.
За фармакологичните нужди се произвежда биосинтетични продукти чрез рекомбинантни ДНК технологии, като съдържа или 191 аминокиселини (соматотропин) или 192 аминокиселини – (соматрем). При 30% от пациентите се развиват антитела.
Гонадотропин-освобождаващ хормон (GnRH)
Освобождаването му от хипоталамуса е пулсово. Инициира продукцията на гонадотропини – лутеинизиращ хормон и фоликуло-стимулиращ хормон в аденохипофизата, но инфузионното приложение или депо-формулите предизвикват даун-регулация на рецепторите и парадоксален отговор – инхибиране на гонадотропната секреция. За фармакологични нужди се използва синтетичен GnRH (леупролид, нафарелин, бузерелин, гозерелин). Прилагат се подкожно, мускулно или интраназално с полуживот съответно 4 мин и 3 часа.
Интравенозното приложение на 1-2 часа стимулира продукцията на гонадотропини, а инфузионното или депо-формулите предизвикват потискане на продукцията на гонадотропини.
Приложение намира при идиопатичен хипогонадотропен хипогонадизъм при мъже, забавен пубертет, крипторхизъм, индукция на овулацията при централна, хипоталамична аменорея, биохимична кастрация на деца с преждевременен пубертет, биохимична кастрация при възрастни с тумори на простатата и млечната жлеза, ендометриоза.
Лутеинизиращ хормон и фоликуло-стимулиращ хормон (ЛХ и ФСХ)
Структурно подобни гликопротеини, съставени от 2 полипептидни вериги. Освобождаването им е пулсово. ФСХ директно стимулира узряването на фоликулите, а ЛХ е необходим за овулацията. При мъжете ЛХ е необходим за нормалната стероидогенеза, а ФСХ за нормалната сперматогенеза в тестисите. За терапевтични цели се използва модифициран ФСХ. Урината на постменопаузни жени съдържа субстанция с ФСХ-подобни свойства, но само с 4% от нейната ефикасност. Има и ЛХ-подобна субстанция. Друг екстракт съдържа само ФСХ и се нарича Урофолитропин. Човешкият хорион гонадотропин (hСG) обаче е с почти идентична структура с ЛХ и се използва като заместител при дефицитни състояния. Гонадотропините (hMG – смес от ФСХ и ЛХ, менотропини, ФСХ, Urofollitropin) се използват при безплодие за стимулиране на продукцията и узряването на фоликулите при жените и сперматогенезата при мъжете. При тези случаи трябва да се прилагат по схема заедно с ЛХ (човешки хорион гонадотропин), за да се предизвика овулация и имплантация или тестостерон продукция и пълна маскулинизация.
Приложение при хипоталамусен хипогонадизъм, хипофизарен хипогонадизъм, аменореа – първична или вторична, полицистоза на яйчниците, липса на овулация. Човешкият менопаузен гонадотропин и ФСХ се прилагат мускулно.
Човешки хорион гонадотропин (hCG)
Функцията му е да поддържа нормалната функция на плацентата. Използва се при мъже и жени с ЛХ дефицит. Добре се абсорбира след мускулно приложение и има полуживот от 8 часа. Стимулира продукцията на стероидни хормони. HCG концентрацията се повишава значително след имплантацията на оплодената клетка и влиза в състава на тестовете за бременност.
Пролактин
Лактацията се стимулира под действието на пролактин при условие обаче че са налице съответните циркулиращи нива на естрогени, прогестини, кортикостероиди и инсулин. Пролактинът е модулатор на имунния отговор, стимулирайки рецепторите по Т лимфоцитите. Дефицитът на пролактин при хипофизарна недостатъчност се изразява в намалена лактация или дефекти в лутеалната фаза. Хиперпролактинемията води до галакторея и хипогонадизъм. Няма препарати за лечение на пролактинов дефицит. Хиперпролактинемията се третира с бромокриптин, допаминов агонист.
АСТХ
Пептиден хормон, синтезиран в предната част на хипофизата. Стимулира синтеза и освобождаването на адренокоротикални хормони – глюкокортикоиди, минералкортикоиди и андрогени. Предизвиква липолиза и хиперпигментация. Човешкият АСТХ е полипептид с 39 аминокиселини, от които първите 24 определят биологичната активност. Терапевтичните продукти от свински хипофизи се различават само в аминокиселините от 25 до 39. Синтетичен АСТХ1-24 е известен като Cosyntropin.
Аминокиселините от 1-13 са същите като при меланоцит-стимулиращия хормон. При хиперсекреция на АСТХ може да се наблюдава хиперпегментация. Прилагат се мускулно. Много жени с хирзутизъм имат повишена стероидогенна функция, въпреки нормалните адренални андрогенни нива. С АСТХ може да се направи диференциална диагноза между различните типове овариалин хиперандрогенизъм. Кортикотропин се използва когато е необходимо да се повишат нивата на глюкокортикоидите при пациенти с нормална адренална функция. Токсичността на АСТХ е подобна на глюкокортикоидите. Могат да се развият анафилактични реакции при използването на животински продукти. Секрецията му се регулира от:
1. Циркадни ритми – сутрин нивата са високи, а вечер преди лягане са ниски
2. Стрес
3. Хипогликемия
4. Отрицателна обратна връзка – при ниски нива на кортизол.
Неврохипофиза
Известни са два хормона, които се секретират от неврохипофизата.
1. Вазопресин e антидиуретичен хормон. Използва се за лечение на хипофизарен диабетес инсипидус, главно като Липресин и Дезмопресин. Вазопресин също се използва при кървящи езофагеални варици. Дезмопресин е синтетичен аналог на вазопресин и се различава от липресин и вазопресин по това, че е дългодействащ и има минимални вазоконстрикторни свойства. Има фактор VIII освобождаваща активност от ендотелиалните клетки и води до повишаване нивата при пациенти с Хемофилия А и болестта на вон Уилбрант, но няма ефект при тежка хемофилия и е противопоказан при тип 2 болестта на вон Уилбрант.
Орнипресин няма антидиуретична активност, но има изявена вазоконстриктурна активност и се използва в хирургията за спиране на кървенето.
2. Окситоцин се използва за индуциране на раждането и контрол на кървенето при раждане и аборт. Дезмокситоцин е синтетичен окситоцин и има всички свойства на ендогенния хормон.
Тиротропин-освобождаващ хормон (протирелин) TRH
Стимулира хипофизата да произвежда тиротропин, който стимулира тироидната жлеза да произвежда тироксин – Т4. Стимулиращият ефект на ТОХ върху тиротропин се блокира от тироксин, кортикостероиди и соматостатин, а се потенцира при липса на тироксин и затова се използва с диагностична цел. Стимулиращият ефект върху пролактин, обаче не се блокира от тироксин. ТОХ може би служи като невротрансмитер. Протирелин се прилага.
Тироид-стимулиращ хормон (тиротропин) TSH
Секрецията му се регулира от поне 3 хипоталамични хормона: ТОХ, соматостатин и допамин и от отрицателната обратна връзка. Стимулира секрецията на Т4 – тироксин (прохормон, който се превръща в Т3 – трийодтиронин) в тироидната жлеза. Т3 е 3-5 пъти по-активен от Т4. Тиротропин за терапевтични цели се приготвя от говежди хипофизи. Алфа субединицата е идентична с тези на FSH, LH, hCG. Прилага се мускулно или подкожно. С внимание трябва да се използва при сърдечно болни, като дозата трябва да се повишава постепенно. Стимулиращото действие на ТСХ върху тироидната жлеза се блокира от неорганични соли, като тиоцианат и перхлорат, както и големи количества йодид и литиев йон, аминосалицилова киселина и някои сулфонамиди.
