Брой 5/2017
Доц. д-р И. Петров, д.м., д-р П. Поломски
Клиника по кардиология и ангиология, Аджибадем Сити Клиник Сърдечно-съдов център
Болестите на аортата представляват специфична патология, която често пъти е свързана със спешни състояния и висок леталитет. Последното важи с особено голяма тежест по отношение на развитите страни, където както морбидитета, така и морталитета по отношение на аортната патология зачестяват. Най-честите усложнения на аортните заболявания са формирането на аневризма, дисекация, руптура, аортооклузивна болест. Честотата на тези заболявания в голяма степен се увеличава с възрастта и е резултат от промените в анатомията на аортата, следствие на стареенето. Съществуват обаче множество коморбидности, водещи до по-често и по-ранно развитие на аортната патология. В тази група влизат: травмата, класическите рискови фактори за аортни заболявания (артериална хипертония, дислипидемия, мъжки пол, възраст, захарен диабет), бикуспидната аортна клапа, коарктация на аортата, но и множество генетични мутации: синдром на Marfan, синдром на Ehlers-Danlos, поликистоза на бъбреците при възрастни индивиди, синдром на Turnеr, osteogenesis imperfecta, и други.
Целта на настоящата глава е да разгледа именно тези заболявания, свързани с по-висока честота на аортна патология. Последните са обединени под общото наименование еластопатии, което разкрива и обща патофизиологина и патоанатомична находка, водеща до по-чести аортни заболявания. В много от случаите клиничната проява на всички описани еластопатии, особено в тяхната напреднала форма, се ограничава до няколко тежки усложнения – формиране на аневризма, руптура, дисекация, емболичен инцидент, оклузия на голям съд; така както множество и разнообразни сърдечни патологии в крайните си стадии имат сходна клинична проява – сърдечна недостатъчност.
Правилното изграждане на аортната микроструктура и по-специално еластиновите и колагенови влакна играе първостепенна роля в последващата функция на аортата и артериите в тялото. То е необходимо за поемането на големия ударен обем, поддържането на артериалното налягане дори по време на диастола, намаляването на турболенцията и в крайна сметка осъществяването на почти постоянен кръвоток в капилярите, където се осъществява дифузията, въпреки пулсативния характер на работа на сърцето. Нарушената архитектоника на аортната стена играе ключова роля при развитието на всички аортни заболявания.
Синдром на Marfan
Синдромът на Marfan е автозомно доминантно заболяване с честота около 1:5000 индивида. Макар и свързано с разнообразна симптоматика, в някои случаи патогномонична за заболяването, появата и прогресията на симптоматиката се наблюдава от ранна детска до зряла възраст. Фенотипната изява на заболяването засяга множество системи в човешкия организъм: опорно-двигателен апарат (по-дълги кости, деформитети на гръдния кош [фиг. 1], арахнодактилия [фиг. 2]), очите (дислокация на очната леща), дихателна система (белодробен емфизем, спонтанен пневмоторакс) и чести рецидивиращи хернии. Засягането на сърдечно-съдовата система се проявява основно с дилатация на аортата на ниво на синуси на Валсалва, аортна дисекация или руптура и при всички случаи е водеща причина за смъртност при пациенти със синдром на Marfan (1). При някои пациенти заболяването се манифестира също с митрален клапен пролапс, водещ до значима митрална регургитация, надкамерни аритмии, систолна или диастолна левокамерна дисфункция.
През 1991 г. структурният дефект в гена, кодиращ синтезата на фибрилин-1 FBN1 (структурна компонента на миофибрилите), е описан като причина за синдром на Marfan. До наши дни са описани няколкостотин мутации в гена, пряко свързани с развитието на заболяването. Интересен е факта, че във фамилии, носещи една и съща мутация, се наблюдава изключителна вариабилност във фенотипната изява на заболяването – както по локализация, така и по тежест (3). Последното дава основание да се търсят допълнителни гени – модификатори, играещи роля за прогресията.
Поставянето на диагнозата доскоро се основаваше на покриването на критерии по Ghent, като последните са ревизирани през 2010 г., и особено голямо внимание е обърнато на фамилната история, генетични тестове и кардиоваскуларните прояви (не само като най-чести, но също и като най-значими, водещи до най-тежка клиника и непозволяващи пропускане на диагнозата) (4).
Ревизирани критерии на Ghent:
При отсъствие на фамилна история:
1. Дилатиран аортен корен Z score ≥ 2 и ектопия на лещата = Marfan syndrome – наличието на дилатиран аортен корен (Z-score ≥ 2 индексирано според възрастта и BMI) или аортна дисекация и ектопия на лещата насочват към недвусмислена диагноза на синдром на Marfan, независимо от присъствието или не на системни прояви, освен когато последните покриват критерии за Shprintzen Goldberg синдром, синдром, или vascular Ehlers Danlos синдром.
Дилатиран аортен корен Z score ≥ 2 AND FBN1 = Marfan syndrome – наличието на дилатиран аортен корен (Z-score ≥ 2 индексирано според възрастта и BMI) или аортна дисекация и доказването на FBN1 мутация са достатъчни за поставянето на диагнозата, дори когато няма ектопия на лещата.
Дилатиран аортен корен Z score ≥ 2 и системен скор ≥ 7т. = Marfan syndrome – наличието на дилатиран аортен корен (Z-score ≥ 2 индексирано според възрастта и BMI) или аортна дисекация и, при отсъстваща ectopia lentis и неизвестен или негативен статус по отношение на FBN1 мутации, диагнозата може да бъде потвърдена при присъствието на достатъчно други системни прояви (≥ 7т. по скоровата система). Доказването на заболяването по този критерий налага изключването на други системни заболявания като Shprintzen Goldberg syndrome, Loeys-Dietz syndrome, или съдова проява на Ehlers Danlos syndrome. Последното следва да стане чрез подходящи генетични и биохимични тестове (TGFBR1/2, collagen biochemistry, COL3A1 и др.).
Ектопия на лещата и FBN1 мутация при известна дилатация на аортния корен = Marfan syndrome – когато се наблюдава ectopia lentis, но няма данни за аортна дисекация или аортния корен е недилатиран, е необходимо доказване на FBN1 мутация, предходно асоциирана с аортно заболяване преди да се постави диагнозата.
При налична фамилна анамнеза:
1. Ectopia lentis и фамилна анамнеза за синдром на Marfan = Marfan syndrome – наличието на ectopia lentis и фамилна анамнеза за синдром на Marfan (доказан по гореспоменатите 4 точки) е достатъчна за поставяне на диагнозата.
Системен скор ≥ 7т. и фамилна анамнеза за синдром на Marfan = Marfan syndrome – при поставянето на диагнозата по този критерий също е необходимо изключване на други системни заболявания чрез допълнителни тестове, както при гореописаната точка 3.
Дилатиран аортен корен Z score ≥ 2 при пациенти над 20 г или ≥ 3 при пациенти под 20 г) и фамилна обремененост за синдром на Marfan = Marfan syndrome.
Патофизиологията на заболяването е недобре известна. Ясно е че структурният дефицит на fibrillin-1 води до отслабване на микрофибрилите. Последното дава задоволително обяснение на съдовата патология и дислокацията на лещата, но не може да обясни добре патологичното нарастване на костите на скелета и задебеляването на сърдечните клапи. При експериментални проучвания на мишки с Marfan syndrome е доказана по-голяма активация на цитокин-трансформиращ растежен фактор бета (TGFβ) (5). При експериментални модели с дефицит на Fbn1 се наблюдава значима дисрегулация на TGFβ и изява на фенотип, наблюдаван при синдром на Marfan (включително аортна аневризма и дисекация).
На практика до момента няма разработено етиологично лечение за синдрома на Marfan. Пациентите се лекуват с бета-блокери и дилатацията на аортния корен се проследява ехокардиографски. Индикация за оперативно лечение е дилатация на аортния корен над 45мм или нарастване над 10мм в течение на 1 година. Няколко публикации през последните години цитират Losartan като медикамент, повлияващ цитокин-трансформиращ растежен фактор бета и забавящ прогресията на дилатацията на аортния корен (11). Медикацията едновременно с Losartan и Atenolol към момента се посочва като най-ефективна за намаляване на прогресията на заболяването (12).
Синдром на Ehlers–Danlos
Заболяването се среща с приблизителна честота 1:5000 души. Характеризира се с хипермобилност на ставите, хиперразтегливост и ранимост на кожата, в някои случаи остеоартрит. Синдром на ставната хипермобилност е описан още от Хипократ, като отделна нозологична единица заболяването е описано за първи път от датския лекар Edvard Ehlers и френския лекар Henri-Alexandre Danlos. Съществуват множество генетични мутации, водещи до фенотипна проява на заболяването, но всички от тях засягат гени, кодиращи пряко синтезата на колаген или протеини, взаимодействащи с колагена, предимно на ниво постсинтетичен процесинг. Повечето от мутациите се предават автозомно-доминантно, по-малка част от тях – автозомно-рецесивно, но съществуват и описани de novo мутации.
Фенотипните изяви на заболяването са множество и включват: хипермобилни стави, склонност към ставни дислокации, сублуксации и луксации, Thoracic outlet синдром, лебедовообразна деформация на пръстите на ръцете, деформации на гръбначния стълб, артралгия, миалгия, лесно ранима кожа, livedo reticularis, дилатация и руптура на артерии, сърдечен клапен пролапс, феномен на Reynaud, варикозни вени, хиатални хернии и множество други. Всички фенотипни прояви са пряко свързани с функционалната недостатъчност на колагена и невъзможността му да изпълнява пълноценно основната си функция, а именно придаването на „здравина“ на съединителната тъкан навсякъде в организма. На базата на водещата фенотипна изява са описани няколко клинични форми на Ehlers–Danlos. Такива са: класическата, хипермобилната, съдовата, кифосколиотичната, артрохалазия и дерматопраксис. Всеки един от тези типове е свързан с мутация в определени гени.
Съдовата форма на Ehlers–Danlos е свързана с нарушена синтеза на колаген тип III (мутация в гена COL3A1, намиращ се във втора хромозома и отговорен за синтеза на прекурсор на колаген III) и честота му е между 1:200000 и 1:50000 души. На практика, съдовата форма е една от най-тежко протичащите. Освен склонността към дилатация и руптура на съдовете, болните често се характеризират с тънка, ранима и прозрачна кожа, правеща видими при оглед множество венозни съдове по торса и на други места в тялото. Характерна е и склонността към образуване на екхимози в тялото.
Руптура на артериален съд при болни със съдова форма на заболяването може да се развие както на базата на предшестваща аневризма, така и спонтанно. Значими усложнения на заболяването се наблюдават при 80% от болните на възраст 40 години, като средната продължителност на живота е около 50 години. Бременността при болни жени е свързана с 5,3% риск от артериална руптура, включително руптура на маточна артерия.
Поставянето на диагнозата към момента се основава на критериите на Beighton. Пациенти, покриващи 1 голям или 2 и повече малки критерия, следва да бъдат целенасочено изследвани за заболяването.
Големи диагностични критерии:
• Аневризма, дисекация или руптура на артерия
• Чревна руптура
• Руптура на маточна артерия по време на бременност
• Фамилна обремененост за съдова форма на заболяването
Малки диагностични критерии:
• Тънка, прозрачна кожа (особено видима в областта на торса)
• Характерна лицева находка (тънка червена част на устните, микрогнатия (малка брадичка), тесен нос, изпъкнали очи)
• Акрогерия (изглед на крайниците, както при възраст над календарната за индивида)
• Атриовенозна фистула на ниво каротидни артерии – кавернозен синус
• Хипермобилност на малките стави
• Руптура на мускул и/или сухожилие
• Early-onset varicose veins
• Пневмоторакс/хемопневмоторакс
• Лесно формиране на синини (спонтанно или при минимална травма)
• Хронични сублуксации и дислокации на стави
• Вродена бедрена дислокация
• Еквиноварус
• Гингивална рецесия
Предилекционни места за сформиране на аневризма и руптура са: торакалният и абдоминалният сегменти на тялото (66%), главата и шията (17%) и крайниците (17%). Клиничната проява, разбира се зависи от засегнатия артериален съд, но при всички индивиди с доказан Ehlers–Danlos и внезапно появила се болка, трябва да се търси съдово усложнение. Следва да се има предвид, че заболяването е едно от най-честите със спонтанна дисекация на коронарна артерия, спонтанна руптура на клапни хорди.
Gastrointestinal. Освен артериалните руптури, перфорация на ниво гастро-интестинален тракт се среща при 15% от индивидите с мутация в COL3A1, повечето на ниво сигма. Състоянието е с леталитет около 3%, често дължащ се на руптура на артериален съд по време на хирургичната интервенция.
Синдром на Loeys-Dietz
През 2005 г. Loeys и Dietz описват автозомно-доминантно заболяване, характеризиращо се с мултисистемно засягане. Синдромът на Loeys-Dietz класически е описан като триада от: хипертелоризъм, двойна увула и/или цепка на небцето и тортуозност на артериите с аневризма или дисекация. Допълнителни прояви като краниосиностоза (преждевременно срастване на костните шевове на черепа), малформация на Chiari (характеризираща се с малкомозъчни структурни дефекти), персистиращ дуктус артериозус се срещат често при това заболяване. Описани са 2 типа на фенотипна изява Loeys-Dietz тип 1 е свързан предимно с черепно-мозъчни малформации (краниосиностоза, цепка на небцето и хипертелоризъм), докато тип 2 е свързан предимно с кожни прояви на заболяването (кадифена и прозрачна кожа, лесно нараняване, атрофични белези). При синдрома на Loeys-Dietz често се срещат белези, характерни и за синдром на Marfan, като: аортна аневризма, арахнодактилия, деформитети на гръдни кош; но тук не се наблюдава удължаване на скелетните кости и дислокация на лещата. Следва да се спомене, че прогресията на съдовите прояви на заболяването е значително по-бърза в сравнение със синдрома на Marfan. Развитието и прогресията на аортните аневризми е значително по-бърза, дисекация и руптура се наблюдават при по-малки размери на аортата и всичко това е пряко свързано с по-ранна смъртност със средна продължителност на живота около 26 години (6). Последното предполага по-ранна и по-агресивна терапевтична намеса при пациенти с доказан Loeys-Dietz. Все още няма разработени диагностични критерии за заболяването и поставянето на диагнозата изисква потвърждение с молекулярно-генетични тестове.
Loeys-Dietz синдром се дължи на мутации в гените, кодиращи двата рецептора за трансформиращ растежен фактор бета (TGFBR1 и TGFBR2). На практика е невъзможно различаването на мутацията в единия или другия рецептор на базата на фенотипната изява. Описаната при синдром на Marfan вариабилност между индивидите, носещи една и съща мутация, както и проявата на заболяването в болни семейства тук е още по-силно изразена. Всички описани до момента мутации в двата рецептора водят до загуба на тяхната функция. Парадоксално е, че TGFβ сигналната активност е патологично висока в клетъчни култури от фибробласти (взети от аортната стена) на пациенти с доказан Loeys-Dietz.
Aneurysm-osteoarthritis синдром или Loeys-Dietz синдром тип 1C
Касае се за наскоро описано заболяване от Van de Laar и сътрудници (7), което се характеризира с прояви, характерни за синдрома на Loeys-Dietz: аневризма, дисекация, тортуозност на артериите, при наличие на гореописаните лицево-челюстни малформации, арахнодактилия, сколиоза, както и описаните при тип 2 Loeys-Dietz кожни изменения. При пациентите с това заболяване, обаче се наблюдава развитие на остеоартрит в ранна възраст. Описана е и генната мутация, отговорна за заболяването – в гена, кодиращ SMAD3, протеин, пряко отговорен за TGFβ сигналната система. Пациентите, носещи тази мутация също са с изразена хиперреактивност на сигналната система.
Arterial tortuosity синдром
Arterial tortuosity синдром (8) е автозомно-рецесивно заболяване, характеризиращо се с тортуозност, елонгация, стенози и по-често формиране на аневризми в големите артерии. Пациентите най-често загиват в ранна възраст. Проявите на заболяването се припокриват значително с Loeys-Dietz синдрома и включват: арахнодактилия, хипертелоризъм, цепки на небцето и двойна увула, хипермобилни стави, микро и ретрогнатия. Генетичната основа на това заболяване е свързана с разнообразни мутации в SLC2A10 гена, кодиращ GLUT10 протеина, спадащ към семейството на глюкозните транспортери. Без да е ясна биохимичната връзка между този протеин и TGFβ, пациентите с Arterial tortuosity синдром отново имат патологично висока активност на тази сигнална система.
Cutis Laxa синдром
На практика заболяването е хетерогенна група от редица нозологични единици, обединени от обща фенотипна изява: хлабава, увиснала, нееластична кожа, заедно с редица системни и съдови прояви. Описани са както автозомно-доминантни, така и автозомно рецесивни форми на заболяването, като по правило вторите протичат с по-лоша прогноза. Автозомно-доминантните форми обичайно се съпровождат с гастроинтестинални дивертикули, хернии и генитален пролапс, наличие на стеноза на пулмоналната артерия, бронхиектазии или емфизем. Описаният генетичен дефект при автозомно-доминантната група от заболявания засяга синтезата на еластина или се дължи на тандемна дупликация в гена, кодиращ фибулин-5. По правило, мутациите в гена, кодиращ синтезата на еластин (ELN), водещи до увеличаване на функцията, водят до автозомно-доминантните форми на Cutis Laxa синдром, мутациите със загуба на функция водят до изолирана надклапна аортна стеноза, а мутациите, свързани с делеция на гена, предизвикват синдрома на Williams-Beuren.
Автозомно-рецесивната Cutis Laxa тип 1 е животозастрашаващо заболяване, характеризиращо се със съдови аномалии, белодробен емфизем, дивертикули на уринарния и гастроинтестиналния тракт, както и характерните кожни изменения. Прогнозата е лоша и зависи основно от прогресията на сърдечно-съдовите прояви. Последните са по-често срещани при мутация на гена, отговорен за синтезата на фибулин-4. При всички форми на заболяването има доказана дисрегулация в TGFβ сигналната система (9, 10).
Вродена надклапна аортна стеноза
Вродената надклапна аортна стеноза е заболяване на големите (по-специално еластични артерии) с изключително висока клинична вариабилност. Най-честата локализация на заболяването е в проксималната част на асцендентната аорта, следвана от големите по калибър клонове на пулмоналната артерия. Хистологичната находка се представя от дезорганизирани, неравномерно разпределени и задебелени еластинови фибрили, хипертрофия и хиперплазия на гладкомускулните клетки, интимална фиброза и патологично отлагане на колаген в медията.
Съществуват две основни теории, обясняващи механизмите по които хаплоинсуфициенцията на еластин води до гореописаната патологична находка. Според едната от тях, количественият дефицит на еластин прави еластичните влакна по-чувствителни на хемодинамичен стрес. Според втората, правилната синтеза на еластичните влакна е невъзможна при наличие на диспропорция между еластина и останалите компоненти.
В модели от опитни мишки с изключване на еластинов ген от протеиновата синтеза, бързо се развива генерализирано артериооклузивно заболяване, свързано с патологична пролиферация и дезорганизация на гладкомускулните клетки в медията. В същото време, в редица експериментални модели с клетъчни култури се демонстрира независимост между описаните патоанатомични промени и хемодинамичния стрес (13). Последните две твърдения дават основание да се смята, че еластинът, освен структурна, играе и изключително съществена регулаторна функция по време на аорганогенезата на аортата.
Клиничната находка при пациенти с вродена надклапна аортна стеноза обикновено се характеризира със системна хипертония, изключително повишена честота на мозъчно-съдови инциденти, миокарден инфаркт и обструктивна кардиомиопатия. Вродената надклапна аортна стеноза може да се прояви в рамките на синдрома на Williams заедно с други морфологични прояви (широко чело, къс нос, пълни бузи, интелектуален дефицит, аномалии в развитието на ЦНС, периоди на хиперкалциемия). Последният се дължи на делеция в дългото рамо на 7-ма хромозома, където освен еластиновия, се намират още над 25 описани гена.
Синдром на Turner
Синдромът на Turner е рядко заболяване (1:2000-1:5000 новородени, с доказано по-висока пренатална честота, непозволяваща в редица случаи износването на витален плод). Заболяването се развива при жени с хаплоинсуфициенция на половата хромозома, генотип 45, X0 (по-рядко 46, Xxp) и фенотипната му проява включва първична аменорея, нисък ръст и редица сърдечно-съдови заболявания. Други фенотипни изяви са: характерен лимфедем по дорзалната повърхност на ръцете и хосиалта на новородените, раздалечени мамили, ниско разположена линия на окосмяване на врата, ниско разположени уши, къси нокти и 4-та метакарпална кост, подковообразни бъбреци, засягане на слуха и т.н. Както и при редица останали синдромни заболявания, така и при синдрома на Turner, лимитиращ фактор по отношение продължителността на живота често се оказва сърдечно-съдовата патология. Доказателство за това е, че последната се наблюдава при 75% от фетусите и едва 25–45% от новородените момичета (14).
Кардиоваскуларният фенотип при синдром на Turner е свързан с дилатирана аорта, при задебелени аортни стени, водещи до патологична пропагация на пулсовата вълна. Патологията е най-широко изследвана в голямо френско кохортно проучване от 2012 г., включващо 336 пациента със синдром на Turner (15). Аортна коарктация е описана в 16 случая (6.9%), аортна дилатация (индексирана според BMI) при 91 (39%) от пациентите, проследявани в цитираното кохортно проучване. Същото доказва статистическа значимост между патологичния кариотип и дилатирана аорта и дава основание за по-често ехокардиографско проследяване на засегнатите индивиди. При пациенти със синдром на Turner, като дилатирана се дефинира аорта с максимален диаметър над 2.0 cm/m2, като при ≥ 2.5 cm/m2 съществува значително повишен риск от аортна дисекация (16). По-често срещаната бикуспидна аортна клапа също играе роля в повишеният риск.
Според някои ръководства за диагностика и лечение на аортни заболявания (17), всички пациенти със синдром на Turner подлежат на образна диагностика на сърце и аорта (подходящи тестове със висока сензитивност по отношение на ВСМ, бикуспидна аорта, дилатация на аортата) веднъж на всеки 5-10 години, ако няма известна патология и веднъж годишно, когато има доказана такава. Съгласно същите ръководства, аортната дисекация е значително по-честа при болни индивиди, в сравнение с общата популация. Последното е изследвано епидемиологично само в едно клинично проучване, което отчита драматична разлика 78:100 000 спрямо едва 1:100 000 от общата популация датски жени на възраст между 30 и 40 години (18). В същото проучване е посочена средна възраст на дисекация при засегнатите от синдрома пациенти 35г., като в 25% от случаите не е наблюдаван друг рисков фактор. Хистологичната находка при аортна дисекация при пациент със синдром на Turner отговаря на кистична некроза на медията, патогенезата на която е недобре изучена и вероятно различна от тази при синдрома на Marfan.
Osteogenesis imperfecta
Представлява хетерогенна група от заболявания, засягаща предимно костите и характеризираща се със сини склери, хлабави стави, глухота, проблеми с дентацията. При почти всички пациенти със заболяването се доказва дефект, водещ до синтезата на колаген тип I, а в над 90% от случаите дефектът засяга от гените: COL1A1 или COL1A2. Описани са 7 типа на заболяването, като на практика при всеки един от тях е възможна сърдечно-съдова проява. Тя най-често се изразява в аортен клапен порок, дилатация на асцендентната аорта или митрален клапен порок. Описани са няколко (предимно ретроспективни) проучвания на пациенти с osteogenesis imperfecta, доказващи, че последните са по-чест обект на кардиохирургично лечение, поради високостепенен клапен порок и/или дилатирана асцендентна аорта. Поради това се препоръчва периодичен сърдечно-съдов скрининг на всички пациенти със заболяването.
Автозомно-доминантна поликистоза на бъбреците
Автозомно-доминантната поликистоза на бъбреците е най-често срещаното моногенно заболяване при човека. Характерно за заболяването, откъдето идва и неговото име, е развитието и прогресията на множество кисти в бъбреците, което води до загуба на нефрони и бъбречна недостатъчност.
Несиндромни генетични заболявания, свързани с аoртна аневризма или дисекация
Съществуват и множество несиндромни мутации, за които е доказана пряка връзка с аортна аневризма или дисекация. Така например, мутации в гена FBN1 и TGFBR1/2 предизвикват аневризма и/или дисекация на ниво торакална аорта, фенотипно наподобяващи Marfan или Ehlers-Danlos. Мутации в ACTA2 гена са описани в 14 % от пациентите с аневризма на торакалната аорта, докато MYH11 (кодиращ тежката верига на гладкомускулния β-myosin) мутации са свързани както с развитието на аневризма, така и с персистиращ ductus arteriosus. Мутациите при ACTA2 гена водят до по-голяма честота на бикуспидна аортна клапа, iris flocculi, мозъчно-съдова патология, Moya-Moya, аномалии по коронарните съдове.
(1) Silverman DI, Burton KJ, Gray J, Bosner MS, Kouchoukos NT,
Roman MJ, Boxer M, Devereux RB, Tsipouras P (1995) Life
expectancy in the Marfan syndrome. Am J Cardiol 75(2):157–160
Dietz HC, Cutting GR, Pyeritz RE, Maslen CL, Sakai LY, Corson
GM, Puffenberger EG, Hamosh A, Nanthakumar EJ, Curristin SM
et al (1991) Marfan syndrome caused by a recurrent de novo
missense mutation in the fibrillin gene. Nature 352(6333):337–339
Loeys B, Nuytinck L, Delvaux I, De Bie S, De Paepe A (2001)
Genotype and phenotype analysis of 171 patients referred for
molecular study of the fibrillin-1 gene FBN1 because of suspected
Marfan syndrome. Arch Intern Med 161(20):2447–2454
Faivre L, Collod-Beroud G, Ades L, Arbustini E, Child A,
Callewaert B, Loeys B, Binquet C, Gautier E, Mayer K, Arslan-
Kirchner M, Grasso M, Beroud C, Hamroun D, Bonithon-Kopp C,
Plauchu H, Robinson P, De Backer J, Coucke P, Francke U,
Bouchot O, Wolf J, Stheneur C, Hanna N, Detaint D, De Paepe
A, Boileau C, Jondeau G (2011) The new Ghent criteria for
Marfan syndrome: what do they change? Clin Genet 81(5):433–
442
Habashi JP, Doyle JJ, Holm TM, Aziz H, Schoenhoff F, Bedja D,
Chen Y, Modiri AN, Judge DP, Dietz HC (2011) Angiotensin II
type 2 receptor signaling attenuates aortic aneurysm in mice
through ERK antagonism. Science 332(6027):361–365
Loeys BL, Gerber EE, Riegert-Johnson D, Iqbal S, Whiteman P,
McConnell V, Chillakuri CR, Macaya D, Coucke PJ, De Paepe A,
Judge DP, Wigley F, Davis EC, Mardon HJ, Handford P, Keene DR,
Sakai LY, Dietz HC (2010) Mutations in fibrillin-1 cause congenital
scleroderma: stiff skin syndrome. Sci Transl Med 2(23):23ra20
(7)
van de Laar IM, Oldenburg RA, Pals G, Roos-Hesselink JW, de
Graaf BM, Verhagen JM, Hoedemaekers YM, Willemsen R,
Severijnen LA, Venselaar H, Vriend G, Pattynama PM, Collee
M, Majoor-Krakauer D, Poldermans D, Frohn-Mulder IM, Micha
D, Timmermans J, Hilhorst-Hofstee Y, Bierma-Zeinstra SM,
Willems PJ, Kros JM, Oei EH, Oostra BA, Wessels MW, Bertoli-
Avella AM (2011) Mutations in SMAD3 cause a syndromic form
of aortic aneurysms and dissections with early-onset osteoarthritis.
Nat Genet 43(2):121–126
(8) Coucke PJ, Willaert A, Wessels MW, Callewaert B, Zoppi N, De
Backer J, Fox JE, Mancini GM, Kambouris M, Gardella R, Facchetti F, Willems PJ, Forsyth R, Dietz HC, Barlati S, Colombi M, Loeys B, De Paepe A (2006) Mutations in the facilitative glucose transporter GLUT10 alter angiogenesis and cause arterial
tortuosity syndrome. Nat Genet 38(4):452–457
(9) Callewaert B, Renard M, Hucthagowder V, Albrecht B, Hausser I,
Blair E, Dias C, Albino A,Wachi H, Sato F, Mecham RP, Loeys B,
Coucke PJ, De Paepe A, Urban Z (2011) New insights into the
pathogenesis of autosomal-dominant cutis laxa with report of five
ELN mutations. Hum Mutat 32(4):445–455
(10) Urban Z, Hucthagowder V, Schurmann N, Todorovic V, Zilberberg
L, Choi J, Sens C, Brown CW, Clark RD, Holland KE, Marble M, Sakai LY, Dabovic B, Rifkin DB, Davis EC (2009) Mutations in
LTBP4 cause a syndrome of impaired pulmonary, gastrointestinal,
genitourinary, musculoskeletal, and dermal development. Am J
Hum Genet 85(5):593–605
(11) Habashi JP, Judge DP, Holm TM, Cohn RD, Loeys BL, Cooper
TK, Myers L, Klein EC, Liu G, Calvi C, Podowski M, Neptune
ER, Halushka MK, Bedja D, Gabrielson K, Rifkin DB, Carta L,
Ramirez F, Huso DL, Dietz HC (2006) Losartan, an AT1 antagonist,
prevents aortic aneurysm in a mouse model of Marfan syndrome.
Science 312(5770):117–121
(12) Brooke BS, Habashi JP, Judge DP, Patel N, Loeys B, Dietz HC 3rd
(2008) Angiotensin II blockade and aortic-root dilation in Marfan’s
syndrome. N Engl J Med 358(26):2787–2795
(13) Li DY, Brooke B, Davis EC et al. Elastin is an essential determinant of arterial morphogenesis. Nature 1998a;393:276–280. [PubMed: 9607766]
(14) Mortensen KH, Andersen NH, Gravholt CH. Cardiovascular phenotype in Turner syndrome–integrating cardiology, genetics, and endocrinology. Endocr Rev 2012; 33: 677–714.
(15) Donadille B, Rousseau A, Zenaty D et al. Cardiovascular findings and management in Turner syndrome: insights from a French cohort. Eur J Endocrinol 2012; 167: 517–522
(16) Turtle EJ, Sule AA, Bath LE et al. Assessing and addressing cardiovascular risk in adults with Turner syndrome. Clin Endocrinol (Oxf) 2013; 78: 639–645.
(17) Hiratzka LF, Bakris GL, Beckman JA et al.; American College of Cardiology Foundation; American Heart Association Task Force on Practice Guidelines; American Association for Thoracic Surgery; American College of Radiology; American Stroke Association; Society of Cardiovascular Anesthesiologists; Society for Cardiovascular Angiography and Interventions; Society of Interventional Radiology; Society of Thoracic Surgeons; Society for Vascular Medicine 2010 ACCF/AHA/AATS/ACR/ ASA/SCA/SCAI/SIR/STS/SVM guidelines for the diagnosis and management of patients with thoracic aortic disease: executive summary. A report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines, American Association for Thoracic Surgery, American College of Radiology, American Stroke Association, Society of Cardiovascular Anesthesiologists, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, Society of Interventional Radiology, Society of Thoracic Surgeons, and Society for Vascular Medicine. Catheter Cardiovasc Interv 2010; 1; 76: E43–86.
(18) Matura LA, Ho VB, Rosing DR et al. Aortic dilatation and dissection in Turner syndrome. Circulation 2007; 116: 1663–1670.
