Брой 5/2013
Доц. д-р И. Николова, гл. ас. Н. Бенбасат, ас. Ю. Войников
Катедра “Фармакология, фармакотерапия и токсикология”, Фармацевтичен факултет, МУ – София
Клинично значими лекарствени взаимодействия (ЛВ) се проявяват когато ефективността или токсичността на едно лекарство е повлияна от приема на друго лекарство. До голяма степен ЛВ са предотвратими, ако се съобразяваме с характеристиките на всяко лекарство, пътя на приложение, дозата и индивидуалните характеристики за всеки пациент.
QT интервалът представлява времето от започване на вентрикулната контракция, до края на релаксацията. Измерва се на ЕКГ в секунди. QT интервалът варира според сърдечната честота – скъсява се при учестена сърдечна честота и обратното, т.е. QT интервала се коригира спрямо сърдечната честота (QTc). Нормално QTc варира в границите на 0.35 – 0.46 секунди, като при 95% от хората стойностите са от 0.38 до 0.44 секунди. Жените имат по-дълго QTc в сравнение с мъжете. Удължаването на QT интервала се дължи най-често на забавена реполяризация.
При QT интервал над 0.5 секунди съществува повишен риск от развитието на Torsades de pointes (TdP). Други рискови фактори за развитието на TdP са:
– прием на лекарства удължаващи QT интервала
– сърдечна недостатъчност
– миокарден инфаркт
– напреднала възраст – > 65г.
– женски пол
– хипокалиемия
– хипокалциемия
– хипомагнезиемия
– брадикардия
– сърдечен блок
– генетичен полиморфизъм
Ако TdP не се третира адекватно, може да прогресира до вентрикуларна фибрилация или внезапна сърдечна смърт. Многобройни клинични проучвания сочат, че лекарство-индуцираното удължаване на QT интервала повишава риска от внезапна сърдечна смърт от 2 до 8 пъти.
Лекарство-индуцираното удължаване на QT интервала, най-често се дължи на електролитен дисбаланс – повлияване на Na и K йонни канали. Удължаването на QT интервала е една от най-честите причини, някое лекарство да бъде спряно от употреба, като например:
– антихистамини – terfenadine, astemizole
– антибиотици – grepafloxacin
– антипсихотици – thioridazine, mesoridazine
– прокинетици – cisapride
Антиаритмични лекарства
Клас IА: Quinidine предизвиква TdP при 4-8% от пациентите. Procainamide се метаболизира N-acetylprocainamide, който предизвиква повишен риск от TdP.
Клас III: По механизъм на действие, Amiodarone може да бъде отнесен към всички класове антиаритмични лекарства. Amiodarone е с нисък проаритмичен ефект (нова аритмия или влошаване на съществуващата) и риск от TdP в сравнение с останалите антиаритмични лекарства. Рискът от TdP се увеличава с продължителността на терапията, при електролитен дисбаланс или комбинация с други лекарства, удължаващи QT интервала, като levofloxacin, moxifloxacin, azithromycin, clarithromycin, telithromycin. Алтернативни антимикробни, които могат да се използват включват ciprofloxacin, пеницилини и цефалоспорини.
Amiodarone инхибира метаболизма и повишава плазмената концентрация на simvastatin/lovastatin при едновременно приемане и съответно риска от миопатия/рабдомиолиза. Като алтернатива могат да се използват fluvastatin, rosuvastatin, pravastatin – които не се метаболизират чрез CYP3A4.
Amiodarone повишава плазмените концентрации на warfarin и риска от кървене при едновременното им приложение. Максимален ефект от това взаимодействие се наблюдава на 8-12 седмица, когато може да се наложи намаляване дозата на warfarin с 30-50%. При пациенти стабилизирани с amiodarone, включването на терапия с warfarin трябва да стане с по-ниски дози и внимателно мониториране.
Sotalol е друг представител на клас III, който се елиминира чрез урината и дозата трябва да се нагажда спрямо креатининовия клирънс (CrCl). В терапевтични дози sotalol може да удължи QT интервала, поради което стартирането на терапията трябва да става в болнична обстановка. Проаритмичният ефект на sotalol е в границите на 5-6%, от които 1-2% е TdP.
Клас V: Clarithromycin, erythromycin, itraconazole, кetoconazole и рosaconazole повишават плазмените концентрации на digoxin и риска от токсичност. В комбинация с digoxin могат да се използват алтернативни антимикробни и противогъбичкови лекарства, които не инхибират Р-гликопротеина, като пеницилини, цефалоспорини, хинолони, voriconazole или terbinafine.
Антипсихотици – Haloperidol, сhlorpromazine и ziprasidone блокират калиевите канали и могат да предизвикат TdP.23 Те удължава QT интервала с 15 до 30 msec.
Антидепресанти – Трицикличните антидепресанти (amitriptyline, doxepin, desipramine, clomipramine) повлияват натриевите и калиевите канали, като удължават деполяризацията.
Антибиотици – Флуорохинолоните имат вариабилен ефект върху QT интервала. Sparfloxacin и grepafloxacin са били спрени от употреба поради удължаване на QT интервала. От ciprofloxacin, levofloxacin и moxifloxacin, moxifloxacin е с най-голяма вероятност от удължаване на QT интервала, поради блокиране на калиевите канали. Clarithromycin, roxithromycin и erythromycin са с най-голяма вероятност да намалят реполяризацията и удължат QT интервала, следствие блокиране на калиевите канали. Макролидите също така проявяват различна инхибиторна активност върху CYP3A4, повишавайки риска от удължаване на QT интервала при комбинация с други лекарства.
Тирозин киназни инхибитори – sunitinib, nilotinib и dasatinib удължават QT интервала съответно с 10 msec, 5 до 15 msec и 3.3 msec.
Диуретици – индиректно повишават риска от TdP, тъй като повишават екскрецията на калий и магнезий, предизвиквайки електролитен дисбаланс. По този начин при хипокалиемия и хипомагнезиемия се засилва ефекта на други лекарства, удължаващи QT интервала.
Methadone удължава QT интервала и във високи дози крие риск от TdP. Levacetylmethadol е бил спрян от употреба поради повишен риск от TdP.
Ondansetron е 5-HT3 антагонист. Когато ondansetron се използва за лечение на гадене и повръщане след оперативна интервенция, риска от TdP се увеличава многократно, тъй като се наблюдава удължаване на QT интервала над 500 msec.
Ролята на фармацевта
Фармацевтът, познавайки индивидуалните характеристики на лекарствата, може да препоръча терапевтично заместване с лекарство с по-добър профил на безопасност, като например в групата на флуорохинолоните, продуктите са с различни нива на удължаване на QT интервала. От друга страна, болничните фармацевти трябва да предупреждават за лекарствени комбинации на диуретици и лекарства удължаващи QT интервала, поради повишен риск от TdP. Фармацевтите могат да предупреждават пациентите приемащи 1 или повече лекарства, които удължават QT интервала за повишения риск и нуждата от регулярно мониториране на QT интервала. Намалената чернодробна или ренална функция могат да допринесат за намаляване клирънса и съответно повишаване експозицията на пациента на лекарства удължаващи QT интервала. Фармацевтите трябва да знаят лекарствата повлияващи чернодробната и бъбречната функции и своевременно да алармират пациенти и лекари за потенциални ЛВ. Едновременният прием на ензимни индуктори или инхибитори, както и на Р-гликопротеин инхибитори може да повлияе серумните концентрации, да намали терапевтичния ефект или да повиши риска от токсичност.
Фармацевтите трябва да знаят:
Кои лекарства предизвикват удължаване на QT интервала
Как да идентифицират пациентите с повишен риск
Какви съвети да дадат на пациентите приемащи лекарства, които удължават QT интервала
Пациентите трябва да знаят
Какво е удължаване на QT интервала и неговите симптоми
Дали пациента попада в рисковата група
Кои лекарства предизвикват удължаване на QT интервала
Как пациента може да се предпази и какви мерки да вземе
Библиографията е на разположение в редакцията.
Литература
Li EC, Esterly JS, Pohl S, et al. Drug-induced QT-interval prolongation: considerations for clinicians. Pharmacotherapy. 2010;30:684-701.
Straus SM, Kors JA, De Bruin ML, et al. Prolonged QTc interval and risk of sudden cardiac death in a population of older adults. J Am Coll Cardiol. 2006;47:362-367.
11. Klotz U. Antiarrhythmics: elimination and dosage considerations in hepatic impairment. Clin Pharmacokinet. 2007;46:985-996.
Lim HE, Pak H, Ahn JC, et al. Torsade de pointes induced by short-term oral amiodarone therapy. Europace. 2006;8:1051-1053.
D’Aloia A, Faggiano P, Brentana L, et al. Sustained torsade de pointes occurring early during oral sotalol therapy for atrial fibrillation recurrence prophylaxis in a patient without heart disease. Int J Cardiol. 2005;105:337-339.
Glassman AH, Bigger JT. Antipsychotic drugs: prolonged QTc interval, torsade de pointes, and sudden death. Am J Psychiatry. 2001;158:1774-1782.
Ray WA, Chung CP, Murray KT, et al. Atypical antipsychotic drugs and the risk of sudden cardiac death. N Engl J Med. 2009;360:225-235.
Heinrich TW, Biblo LA, Schneider J. Torsades de pointes associated with ziprasidone. Psychosomatics. 2006;47:264-268.
Vieweg WV, Wood MA. Tricyclic antidepressants, QT interval prolongation, and torsade de pointes. Psychosomatics. 2004;45:371-377.
Tsikouris JP, Peeters MJ, Cox CD, et al. Effects of three fluoroquinolones on QT analysis after standard treatment courses. Ann Noninvasive Electrocardiol. 2006;11:52-56.
Volberg WA, Koci BJ, Su W, et al. Blockade of human cardiac potassium channel human ether-a-go-go-related gene (HERG) by macrolide antibiotics. J Pharmacol Exp Ther. 2002;302:320-327.
Bello CL, Mulay M, Huang X, et al. Electrocardiographic characterization of the QTc interval in patients with advanced solid tumors: pharmacokinetic- pharmacodynamic evaluation of sunitinib. Clin Cancer Res. 2009;15:7045-7052.
Deremer DL, Ustun C, Natarajan K. Nilotinib: a second-generation tyrosine kinase inhibitor for the treatment of chronic myelogenous leukemia. Clin Ther. 2008;30:1956-1975.
Singh BN, Hollenberg NK, Poole-Wilson PA, Robertson JI. Diuretic-induced potassium and magnesium deficiency: relation to drug-induced QT prolongation, cardiac arrhythmias and sudden death. J Hypertens. 1992;10:301-316.
Krantz MJ, Lewkowiez L, Hays H, et al. Torsade de pointes associated with very-high-dose methadone. Ann Intern Med. 2002;137:501-504.
Charbit B, Albaladejo P, Funck-Brentano C, et al. Prolongation of QTc interval after postoperative nausea and vomiting treatment by droperidol or ondansetron. Anesthesiology. 2005;102:1094-1100.
Dresser GK, Bailey DG. A basic conceptual and practical overview of interactions with highly prescribed drugs. Can J Clin Pharmacol. Winter 2002;9(4):191-198.
Malone DC, Abarca J, Hansten PD, et al. Identification of serious drug-drug interactions: results of the partnership to prevent drug-drug interactions. J Am Pharm Assoc (2003). Mar-Apr 2004;44(2):142-151.
