Брой 5/2020
Д-р С. Яков, Д-р Д. Сомлева, Д-р Б. Кръстев. Проф. д-р А. Гудев
Клиника по Кардиология, УМБАЛ ‚‘Царица Йоанна‘‘ ИСУЛ, МУ – София
Сърдечната амилоидоза, доскоро подценявана и смятана за рядко срещана причина за сърдечна недостатъчност, се превръща в едно все по–често търсено и диагностицирано заболяване. Някои от причините за това са създаването и усъвършенстването на нови лабораторни и образни методи, подпомагайки диагностиката и лечението. Въпреки това, ранното откриване на заболяването си остава предизвикателство и е от съществено значение за прогнозата (6).
Сърдечната амилоидоза, по своята същност, представлява инфилтративен тип кардиомиопатия, част от хетерогенна група заболявания, при които има натрупване на амилоид в извънклетъчното пространство, в различни тъкани и органи, водещо до структурни и функционални увреди. Амилоидът е aморфна белтъчна материя, състояща се от разпадни продукти, събрани в амилоидни нишки. Типът на амилоидозата се дефинира от вида на прекурсорния протеин, като са известни над 30 такива. Четирите най-чести типа са първична амилоидоза, или ‘‘болест на леките имуноглобулинови вериги‘‘ (АL aмилоидоза), транстиретинова амилоидоза, която бива фамилна и див тип, и локализирана предсърдна амилоидоза, от предсърден натриуретичен пептид. Вторичната амилоидоза (АА амилоидоза), която е свързана с прекурсорен възпалителен протеин, наблюдавана при някои хронични инфекции, рядко е свързана със сърдечно засягане (3).
При амилоидозата с леки вериги (АL), прекурсорният протеин представлява имуноглобулинови ламбда или капа вериги, образувани от пролиферирал абнормен клон плазмоцити. Заболяването е близко до мултипления миелом, но при който в костния мозък превалират плазмоцитите, с което е свързана и неговата клинична картина. При АL aмилоидозата изявата е свързана с циркулацията на леките вериги и натрупването им в различни тъкани и органи, като могат да бъдат засегнати всички системи, с изключение на централната нервна система. Този тип амилоидоза е с най– лоша прогноза, средно около 6 месеца преживяемост, без лечение, след началната симптоматика на сърдечната недостатъчност (14).
При транстиретиновата амилоидоза прекурсор е транстеритин – тетрамерен белтък, образуван предимно в черния дроб, който е свързан с транспорта на тироидния хормон и на ретинол. Фамилната транстиретинова амилоидоза (ATTRm) е автозомно-доминантно заболяване, резултат от мутация на ТТR гена. Известни са над 130 различни вида точкови мутации. При повечето от тях се синтезира дефектен нестабилен транстиретин, който лесно се дисоциира до неправилно нагънати мономери, чиято агрегация води до образуването на неразтворим амилоид. При дивия тип ATTR (АТТRwt) не се наблюдават мутации в TTR гена. Причините тук за нестабилността и агрегацията на транстиретина не са съвсем ясни, но се предполага, че са свързани със стареенето (5).
Патология и патофизиология:
При всички типове сърдечна амилоидоза в сърцето се натрупва амилоид. Това води до задебеляване на двете камери, междупредсърдния септум, а също и клапите. Инфилтрирането на миокарда го прави по-ригиден, нарушава релаксацията му. Двете камери на сърцето не са с увеличени размери, но са със задебелени стени, затруднено е диастолното им пълнене. Това стои в основата на патогенезата на рестриктивния тип кардиомиопатия. Въпреки че фракцията на изтласкване (ФИ) на лява камера изразена в проценти изглежда запазена, ударният обем на сърцето е сериозно понижен, поради много ниския краен диастолен обем. Засягането на пресърдията нарушава тяхната функция, което води до по-висок риск от предсърдно мъждене. Струпването на амилоид по протежение на проводната система на сърцето е свързано с различни степени на атриовентрикуларен блок или вътрекамерен блок, по-често ляв бедрен блок. Описаните проводни нарушения са по-характерни за TTR амилоидозата и по-специално дивия тип. Често се засягат перикарда, при което се наблюдават малки перикардни изливи, а също и малките интрамурални коронарните съдове, което е свързано с исхемия и ангинозна симптоматика, без да се установяват сигнификантни стенози при провеждане на коронарна ангиография (8).
Клиничнaта картина
на пациентите със сърдечна амилоидоза се изразява в прояви на сърдечна недостатъчност при запазена ФИ. Въпреки че белодробният застой е често срещан, превалират симптомите на десностранна сърдечна недостатъчност – умора, обща отпадналост, шиен венозен застой, отоци по крайниците, плеврални изливи, асцит. Поради инфилтриране на клапния апарат, много от пациентите се презентират с аортна стеноза (11). Нещо повече, в някои случаи това може да е единствена изява и амилоидозата изобщо да не бъде диагностицирана. Различни рестроспективни проучвания са показали, че от 6% до 12%, при пациентите, претърпели интервенция по повод смяна на аортна клапа, е установена TTR амилоидза (16).
От екстракардиалната симптоматика, при AТТRwt много често се наблюдава синдром на карпалния тунел, лумбална спинална стеноза, поради натрупване на амилоид и притискане на нервите в съответните области. Характерна е периферната полиневропатия, изразяваща се в намалена чувствителност и изтръпване. Нерядко се засяга и гастроинтестиналния тракт, с прояви на горен и долен диспептичен синдром. При АL, могат да бъдат въвлечени почти всички органи и системи. За патогномонични могат да се приемат периорбиталната пурпура и макроглосията. Често се наблюдава бъбречно засягане и нефротичен синдром.
Диагноза:
Така описана, не особено специфичната клиничната картина трудно може да ни насочи към това заболяваме. Въпреки това, някои изследвания от ежедневната практика могат да бъдат особено полезни. Един от най-характерните белези (т.нар.‘‘червени флагове“) на сърдечната амилоидоза е задебелени стени на лява камера от ехокардиографията, съчетани с ЕКГ с ниски волтажи в периферните отвеждания. На ЕКГ може да се наблюдава псевдоинфарктен образ, с нарушена прогресия на R-зъбците в прекордиалните отвеждания, а също и вътрекамерен блок, АV – блок с различна степен. Често е и предсърдното мъждене. От ЕхоКГ стените на камерите изглеждат задебелени, поради отлагането на амилоид, като миокардът се смята, че изглежда ‘‘светещ и зърнист‘‘. В диференциално диагностичен план трябва да се обсъди хипертрофична кардиомиопатия или други причини за вторична хипертрофия на миокарда, като например артериална хипертония или аортна стеноза, която, както беше споменато, сама по себе си може да се наблюдава в хода на сърдечната амилоидоза. Ехокардиографски също така се установява сърдечна недостатъчност в повечето случаи при запазена фракция на изтласкване, рестриктивен тип диастолна дисфункция, ниски скорости на тъканния доплер, уплътняване на сърдечните клапи.
От лабораторните изследвания – хронично леко завишени стойности на сърдечните тропонини (тропонин I и Т), а също и повишаване на маркерите за сърдечно обременяване BNP и NT – proBNP, чиито стойности обикновено са доста по-високи при пациенти със сърдечна амилоидоза, отколкото при пациенти с хронична сърдечна недостатъчност от друг произход. (4). Тези маркери, освен че могат да насочат към диагнозата, имат и прогностично значение (7). При суспекция за амилоидоза, чрез серумна имунофиксация се търсят свободни леки имуноглобулинови вериги, което в повечето случаи насочва към АL. Трябва да се знае обаче, че може да се касае за т.нар. моноклонална гамапатия с неясен произход (MGUS), която се наблюдава при повече от 20% от болните с транстиретинова амилоидоза, което да доведе до заблуда в диагностиката (14). От по-напредналите неинвазивни образни методи приложение намира лонгитудиналния миокарден стрейн, при който се наблюдават сегментни нарушения в кинетиката на лява камера с т.нар. ‘‘върхово пощадяване‘‘(2). Провеждането на ЯМР на сърце също е с добра специфичност, особено във фазата на късното гадолиново контрастиране.
Друг метод, който е с високо сензитивност и специфичност е костната сцинтиграфия с 99Тс, който се приема за ‘‘златен стандарт‘‘ в неинвазивната диагностика на сърдечната амилоидоза. Методът се използва не само за доказване на болестта, а също донякъде и за различаване на отделните типове, в зависимост от степента на натрупване на радиоизотопа в миокарда, като се приема, че по-високите нива насочват към транстиретинова амилоидоза (9). На фиг.1 са показани образните изследвания на пациент с амилоидоза и аортна стеноза (11). Доказването на амилоида може да стане и с биопсия на засегнат орган. Ендомиокардната биопсия, потенциално осигурява диагнозата на 100%, но с риск от перфорация на дясна камера. Възможно е да се извърши биопсия чрез аспирация на подкожна мастна тъкан, но с доста по-ниска сензитивност. Амилоидът може да се докаже с оцветяване по Конго червено на поляризирана светлина. Разграничаването на отделните типове пък може да стане с имунохистохимичен анализ или с по-висока специфичност – с лазерна микродисекция и с протеомичен анализ (10). Трябва да се има предвид и генетичния анализ, с който може да се докаже мутация на TTR гена. На фиг.2 e обозначен диагностичния алгоритъм и ‘’червените флагове’’ за сърдечна амилоидоза (15).
Лечението
включва третиране на симптомите на сърдечната недостатъчност и на подлежащата амилоидоза. За намаляване на застойната симптоматика се използват диуретици. От изключително значение е внимателното им използване и балансът на течности като цяло, поради намаления ударен обем на сърцето и тенденцията към хипотония. Антихипертензивни медикаменти като блокери на ренин – ангиотензиновата система не се препоръчват, а също и калциеви антагонисти. Бета –блокерите също могат да влошат протичането на болестта. Трябва да се има предвид, че в условията на ретриктивен тип кардиомиопатия, ускоряването на сърдечната честота остава единствен механизъм за увеличаване на минутния обем на сърцето, ето защо брадикардията не се препоръчва. Препоръчително е поддържането на синусов ритъм, когато това е възможно, като предпочитан антиаритмик е Амиодарон. В противен случаи, в условията на аритмия, б-блокерите могат да се използват за контрол на сърдечната честота.
Дигоксинът е с ограничено приложение. Антикоагулацията е задължителна, веднъж установено предсърдно мъждене, след оценка на хеморагичния риск. Всичко това може да бъде събрано в акронима CHAD-STOP (превенция на ритъмните и проводните нарушения, поддържане на висок пулс, антикоагулация, диуретици, СТОП на б-блокерите, дигоксин, Са антагонисти, РААС инхибитори) (11). За лечението на самата амилоидоза е необходимо да се знае подтипа на болестта. Лечението на АL амилоидозата към момента е с химиотерапия, насочена срещу плазмоцитите, които образуват леките имуноглобулинови вериги. В някои случаи може да се обмисли и автоложна костно-мозъчна трансплантация (1). При лечението на транстиретоновата амилоидоза има 3 класа медикаменти, които действат на различни нива: блокиране синтезата на ТТR, стабилизиране на TTR, с цел намаляване образуването на амилоид и елиминиране на амилоида от тъканите (17). Сърдечната трансплантация също е опция за някои пациенти, но предвид напредналата възраст, рисковия профил и засягането на други органи и системи, на практика е рядко приложима. Към момента единственото одобрено лечение при наследствена и див тип транстиретинова сърдечна амилоидоза е Тафамидис (Vindamax®) и Тафамидис меглумин (Vindaquel®).
Това са перорални транстиретонови стабилизатори, които селективно се свързват към него и забавят по този начин по-нататъшното образуване и натрупване на амилоид (13). Медикаментът за първи път през 2011 г е одобрен за лечение на полиневропатия при АТТR. През 2018 г са публикувани резултатите от АТТR–ACT – първото глобално, двойно-сляпо, рандомизирано проучване за сърдечна амилоидоза, при което се сравняват ефектите на Тафамидис с плацебо. При пациентите, лекувани с Тафамидис, се постига сигнификантно намаляване на общата смъртност, хоспитализациите, свързани със сърдечна недостатъчност и забавяне влошаването на функционалния капацитет и качеството на живот, в сравнение с пациентите, лекувани с плацебo (12).
В заключение,
доскоро считаната за рядка и нелечима сърдечната амилоидоза е заболяване, за което трябва да се мисли като причина за сърдечна недостатъчност. С новите методите за диагностика и лечение се цели ранното откриване и забавяне на прогреса на болестта.
Бибилиография:
1. Brett W. Sperry, MD, Asad Ikram, MD et al. Efficacy of Chemotherapy for Light-Chain Amyloidosis in Patients Presenting With Symptomatic Heart Failure. J Am Coll Cardiol. 2016;67:2941-8
2. Dermot Phelan et al. Relative apical sparing of longitudinal strain using two-dimensional speckle-tracking echocardiography is both sensitive and specific for the diagnosis of cardiac amyloidosis. Heart 2012;98:1442e1448
3. Douglas P. Zipes, MD, Peter Libby, MD, PhD et al. Braunwald’s Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine, 11th Edition.
4. Esther Gonzalez-Lopez et al. Wild-type transthyretin amyloidosis as a cause of heart failure with preserved ejection fraction. Eur Heart J, 2015, Oct 7; 36(38):2585-94
5. Frederick L. Ruberg, MD, Martha Grogan, MD et al. Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 2019;73:2872–91
6. Hare JL. Cardiac Amyloidosis: Is This the Tip of the Iceberg? JACC Cardiovasc Imaging. 2019 Dec 18. pii: S1936-878X(19)31008-3
7. Jennifer H. Pinney. et al. Senile Systemic Amyloidosis: Clinical Features at Presentation and Outcome J Am Heart Assoc. 2013;2:e000098
8. Joseph P. Donnelly, Md, Mazen Hanna, Md. Cleveland Clinic Journal Of Medicine. 2017; 74:2638–51
9. Julian D. Gillmore, MD, PhD; Mathew S. Maurer, MD et al. Nonbiopsy Diagnosis of Cardiac Transthyretin Amyloidosis. Circulation. 2016;133:2404-2412
10. Julie A. Vrana, Jeffrey D. Gamez et al. Classification of amyloidosis by laser microdissection and mass spectrometry–based proteomic analysis in clinical biopsy specimens. Blood. 2009 vol. 114; 24
11. Julien Ternacle, MD, PHD, Laura Krapf, MD et al. Aortic Stenosis and Cardiac Amyloidosis. J Am Coll Cardiol. 2019; 74:2638–51
12. Maurer MS, Schwartz JH, Gundapaneni B, et al; ATTR-ACT Study Investigators. Tafamidis treatment for patients with transthyretin amyloid cardiomyopathy. N Engl J Med. 2018;379(11):1007- 1016.
13. Pfizer. US FDA approves Vyndaqel and Vyndamax for use in patients with transthyretin amyloid cardiomyopathy, a rare and fatal disease. https://www.pfizer.com/news/press-release/pressrelease- detail/u_s_fda_ approves_vyndaqel_ and_vyndamax_for_use_in_ patients_with_ transthyretin_ amyloid_cardiomyopathy_a_rare_and_fatal_disease. Accessed November 27, 2019
14. Rodney H. Falk, MD, Kevin M. Alexander et al. AL (Light-Chain) Cardiac Amyloidosis: A Review of Diagnosis and Therapy. J Am Coll Cardiol. 2016 Sep 20;68(12):1323-41
15. Sharmila Dorbala, Sarah Cuddy, Rodney H. Falk. How to Image Cardiac Amyloidosis: A Practical Approach. JACC Cardiovasc Imaging. 2019 Oct 11. pii: S1936-878X(19)30713-2.
16. Treibel TA, Fontana M, Gilbertson JA, et al.Occult transthyretin cardiac amyloid in severe calcific aortic stenosis: prevalence and prognosis in patients undergoing surgical aortic valve replacement. Circ Cardiovasc Imaging 2016;9.
17. Zhang KW, Stockerl-Goldstein KE, Lenihan DJ. Emerging Therapeutics for the Treatment of Light Chain and Transthyretin Amyloidosis. JACC Basic Transl Sci. 2019 Jun 24;4(3):438-448
