Брой 1/2022
Д-р Е. Славкова, Проф. д-р В. Божинова д.м., Д-р Д. Денева , Д-р И. Александрова, д.м., Д-р М. Колева, д.м., Д-р А. Асенова, д.м., Д-р Е. Родопска, д.м., Д-р В. Томов
УМБАЛНП „Св. Наум“, Клиника по нервни болести за лечение на деца – София
Медицински Университет – София
Резюме:
Синдромът на Down (тризомия 21) е най-честo срещаната автозомна aберация. Клиничната диагноза не е трудна, тъй като засегнатите имат характерен краниофациален изглед. Допълнителната хромозома 21 засяга почти всички органи и системи. Най-честите неврологични изяви при синдрома на Down са: умствена изостаналост, психични и поведенчески нарушения, включително от аутистичния спектър, мускулна хипотония, епилептични пристъпи (по-чести, в сравнение с общата популация, като в ранното детство най-чести са инфантилните спазми), увреждания на слуха и зрението, мозъчно-съдови инциденти при деца с вродени сърдечни малформации или васкулопатии, moyamoya синдром, неврологичнен дефицит при цервикална (атланто-окципитална) нестабилност.
Синдромът на Down (тризомия 21) е най-честo срещаната автозомна aберация – приблизително при 1/800 живородени. Най-честа е свободната тризомия (92-98%), по-рядко е налице транслокация (2-8%) и много рядко – мозаицизъм [16,19].
Свободната и транслокационната форма не се различават по клинична изява.
Клиничната диагноза не е трудна.
Засегнатите имат типичен краниофациален изглед: микроцефалия с брахицефалия, плосък тил, плоско лице, косо разположени (монголоиден тип) очни цепки, вътрешен епикантус, петнист ирис (петна на Brushfield), малък нос със сплеснат корен, малки и диспластични ушни миди, малка уста, с показващ се навън език, къса шия. Фиг. 2 (а,б) Характерни признаци са също: мускулна хипотония, брахидактилия с къси длани и пръсти, клинодактилия на пети пръст на ръката, който често е с две фаланги, единствена трансверзална флексионна бразда на дланите, уголемено разстояние между първия и втория пръст на крака, вродена кардиопатия при 1/3 до 1/2 от случаите (най-често вентрикулосиптален дефект) [18,19].
Молекулярният анализ разкрива, че 21q22.1-q22.3 областта, известна също като критичната област на синдрома на Down (DSCR), изглежда съдържа ген или гени, отговорни за вродените сърдечни малформации, наблюдавани при синдрома на Down. Ген – DSCR1, идентифициран в област 21q22.1-q22.2, е силно експресиран в мозъка и сърцето и е кандидат за участие в патогенезата на синдрома на Down, особено по отношение на интелектуални затруднения и сърдечни дефекти [18].
Допълнителната хромозома 21 засяга почти всички органи и системи: сърдечно-съдовата система (вродени сърдечно-съдови малформации); централна нервна система (интелектуален дефицит, епилептични пристъпи, като най-чести в детската възраст са инфантилните спазми, лезии на мозъчни съдове при сърдечни пороци или при moyamoya синдром); психиатрични и/или поведенчески проблеми; оториноларингология (честа вродена глухота); ендокринната система (вроден хипотиреоидизъм, автоимунен тиреоидит, повишена инсулинова резистентност, забавени и/или непълно пубертетно развитие); генитоуринарни аномалии; имунна система (нарушен именен отговор – чести инфекции, автоимунни реакции, повишен риск от левкемия), стомашно-чревна система (вродени малформации – дуоденална атрезия, болест на Хиршпрунг, интестинална малабсорбция, цьолиакия), зрителни нарушения (много чести рефракционни аномалии), опорно-двигателни нарушения (атланто – окципитална нестабилност, вродени малформации на шийни прешлени) [16,18,19].
Най-чести неврологични изяви при синдрома на Down са:
• Умствена изостаналост
• Поведенчески и психични разстройства
• Мускулна хипотония
• Увреждане на слуха изрението
• Епилептични пристъпи
• Мозъчно-съдови нарушения
• Неврологичен дефицит при атланто-окципитална нестабилност
Умствена изостаналост
Освен най-често хромозомно заболяване при човека, синдромът на Down е и най-честата причина за умствена изостаналост [2,4,16,18,19]. Установява се при почти всички засегнати деца. Констатира се изоставане в двигателното и речево развитие, което варира от лека степен (коефициент на интелигентност [IQ] 50-75) до тежка степен (IQ 20-35). Съществуват научни наблюдения, според които процесът на стареене изглежда е ускорен при пациенти със синдрома на Down, като Процесът на стареене изглежда се ускорява при пациенти със синдром на Даун.
Психични и поведенчески разстройства
Много пациенти развиват прогресивна деменция, подобна на Алцхаймер на възраст от 40 години, а 75% от пациентите имат признаци и симптоми на болестта на Алцхаймер.
Психични и поведенчески разстройства се съобщават при 13-17,6 % от децата със синдром на Down [14], като в тази група се включват често срещаните психиатрични разстройства – депресия, тревожност, обсесивно-компулсивно разстройство, шизофрения и анорексия нервоза и поведенчески разстройства, като разстройство с дефицит на вниманието/хиперактивност, опозиционно предизвикателно разстройство на поведението и недиференцирано разстройство на поведението. Децата със синдром на Down имат аутизъм по-често, в сравнение с общата популация [19]. В едно от проучванията, честотата на аутизма при деца със синдрома на Down е 7% [10].
Мускулна хипотония
Мускулната хипотония, се среща при близо 80% от новородените със синдром на Down [19] и представлява една от основните причина за голямото забавяне в двигателното развитие на тези деца. Счита се, че анатомичната причина за намаления мускулен тонус са микроскопски промени в развитието на малкия мозък [8]. Хипотонията при кърмачета с Down синдром е една от причините за високата честота на проблеми с храненето и последващо изоставане в растежа, наблюдавано при до 60% от децата с тризомия 21 [9,15]. Хипотонията на мускулите на езика и слабостта на дъвкателните мускули води до слабо сукане и липса на координация в последователността на сучене/гълтане/дишане по време на хранене [13]. Трудностите при хранене се подобряват до 3-месечна възраст и отзвучават към 8-месечна възраст [19].
Увреждане на слуха и зрението
Увреждане на слуха и зрението се открива в немалък процент от носителите на тризомия 21. Съобщава се за слухови нарушения при 47,4% до 85% от пациентите. Нарушенията в слуха допълнително затрудняват развитието на речта и езика [5]. Нарушенията на зрението също са често срещани, като при проучване сред 91 пациента със синдрома на Down, е установина различна степен на зрителни увреждания при 43,3% от тях [6]. Най-чести са: рефракционни аномалии, страбизъм, епифора, нистагъм [20].
Епилепсия
От 1% до 13% от децата с Down синдром развиват епилепсия. Разпределението на епилептичните изяви във времето е бимодално, с първи пик в ранна и млада възраст – епилептични спазми при синдром на West, фокални епилепсии, рефлексни епилепсии, синдром на Lennox-Gastaut Фиг. 4 а), б), в) и втори пик – след 30 год. възраст, с изява на миоклонична епилепсия [1]. Описва се по-висока честота на синдром на West спрямо останалите видове епилептични прояви в детството [2,4,7,15,21]. Епилептичните спазми се появяват през първата година от живота и ако се диагностицират и лекуват навреме, следва добър отговор на лечението, което намалява негативното им въздействие върху дългосрочната прогноза при тези деца.
Механизмите, които водят до повишена склонност към експресия на инфантилни спазми при синдрома на Down остават неясни. Обсъжда се потенциална епилептогенна роля на взаимодействието на различни специфични за синдрома структурни аномалии на мозъка: намалено количество на инхибиторни интерневрони, ниска невроналн плътност, абнормна невронална ламинация, персистиране на дендрити с фетална морфология, примитивни синаптични профили или променена пропускливост на калиевата мембрана [7,15].
Мозъчно съдови нарушения
Сърдечните дефекти (40% от пациентите с тризомия 21 имат вроден сърдечен дефект, като най-чести са дефектите на атриовентрикуларната преграда – при 50% от индивидите) са предразполагащ фактор за развитие на инсулти [19], особено при цианотичните сърдечни пороци с ляво-десен шънт, при които е налице повишена склонност към тромбемболизъм.
Честа причина за инсулт е иначе редкият, но сравнително по-често срещан при децата със синдром на Down, moyamoya синдром [4,11]. Синдромът на moyamoya е мозъчно-съдово заболяване, характеризиращо се с прогресираща невъзпалителна, неатеросклеротична често двустранна оклузия на артериите от Вилизиевия кръг, особено супраклиноидната част на кръг на Уилис, особено супраклиноидната част на Willis circle, especially the supraclinoid part of
кръг на Уилис.
Атланто-окципитална нестабилност
Неврологичен дефицит при децата с тризомия 21 може да се наблюдава и във връзка с някои мускулно-скелетните прояви, характерни за синдрома на Down, а именно – атланто-окципитална и атлантоаксиална хипермобилност. Известно е, че около 10-20% от децата имат рентгенографски данни за атлантоаксиална нестабилност, но са асимптомни и само до 3% от пациентите имат миелопатия, която изисква лечение [17,19]. Симптомите включват лесна уморяемост, болка и/или ограничена подвижност на врата, тортиколис, затруднено ходене, промяна в модела на походка, загуба на двигателни умения, нарушена координация, непохватност, загуба на силата на горната част на тялото, сетивни нарушения, спастицитет, хиперрефлексия, с изява на патологични рефлекси, нарушен чревен мотилитет, дисфункция на пикочния мехур. Средната възраст на начало на миелопатията е 10,5 години [12,19], като симптоматиката често може да персистира без динамика в продължение на месеци или години, преди да доведе до траен неврологичен дефицит или дори до фатален изход. Необходима е хирургична стабилизация, за да се избегне квадриплегия, ако се забележи нестабилност и има признаци на компресия на гръбначния мозък.
• В редки случаи симптомите прогресират до параплегия, хемиплегия, квадриплегия или смърт
Заключение:
При почти всички деца със синдрома Down се констатира умствено изоставане. Възможни са психиатрични и поведенчески разстройства, включително разстройства от аутистичния спектър. Уврежданеята на слуха и зрението са с голяма честота и изискват своевременна диагностика. Мускулната хипотония е налице при почти всички новородени със синдрома на Down и се подобрява с израстването. Честотата на епилепсията е по-голяма, в сравнение с общата популация, като в ранната възраст синдромът на West е най-честият тип епилепсия, срещан при деца със синдрома на Down. Всяко съмнение или признак за мозъчно съдова лезия при пациенти със синдром на Down трябва незабавно да бъде диагностично уточнявано и лекувано. Атлантоаксиална нестабилност, характерна за синдрома на Down, изисква ранна и навременна, диагностика за предотвратяване на неврологични усложнения. Хиперразпуснатостта, свързана със синдрома на Даун, може да доведе до дислокация на C1-C2 и системният скрининг е задължителен, за да се избегнат неврологични усложнения.
Литература:
1. Arya R, Kabra M, Gulati S. Epilepsy in children with Down syndrome. Epileptic Disord. 2011;13:1-7.
2. Barca D., Tarta-Arsene O., Dica A., Iliesku C., Budisteanu M. et all., Intellectual Disability and Epilepsy in Down Syndrome, Maedica (Buchar). 2014 Dec; 9(4): 344–350.
3. Boggs S, Hariharan SL. An uncommon presentation of stroke in a child with trisomy 21. Pediatr Emerg Care. 2008;24:230-232.
4. Chaanine A., Hugonenq C., Lena G., Mancini J., Les complications neurologiques liées à la trisomie 21, Archives de Pédiatrie, Volume 15, Issue 4, April 2008, Pages 388-396
5. Dahle AJ, McCollister FP (1986) Hearing and otologic disorders in children with Down syndrome. Am J Ment Defic 90(6):636–642
6. Fong AH, Shum J, Ng AL, Li KK, McGhee S, Wong D (2013) Prevalence of ocular abnormalities in adults with Down syndrome in Hong Kong. Br J Ophthalmol 97(4):423–428.
7. Goldberg-Stern H, Strawsburg RH, Patterson B, Hickey F, Bare M, Gadoth N, et al., Seizure frequency and characteristics in children with Down syndrome. Brain Dev, 2001;23:375–378.
8. Guidi S, Ciani E, Bonasoni P, et al. Widespread proliferation impairment and hypocellularity in the cerebellum of fetuses with down syndrome. Brain Pathol. 2011;1:361-373.
9. Hartley D, Blumenthal T, Carrillo M, et al. Down syndrome and Alzheimer’s disease: common pathways, common goals. Alzheimers Dement. 2015 Jun. 11 (6):700-9.
10. Kent L, Evans J, Paul M, Sharp M. Comorbidity of autistic spectrum disorders in children with Down syndrome. Dev Med Child Neurol. 1999 Mar. 41(3):153-8.
11. Kumar P., Panigrahi I., Sankhyan N., Ahuja Ch., Goyadi P. K., Down Syndrome with Moyamoya Disease: A Case Series, J Pediatr Neurosci. 2018 Apr-Jun; 13(2): 201–204.
12. Masuda K, Iwasaki M, Seichi A, et al. Cervical myelopathy in an adult due to atlantoaxial subluxation associated with Down syndrome: a case study. J Orthop Sci. 2003;8:227-231.
13. Mizuno K, Ueda A (2001) Development of sucking behavior in infants with Down’s syndrome. Acta Paediatr 90(12):1384–1388.
14. Myers BA, Pueschel SM. Psychiatric disorders in persons with Down syndrome. J Nerv Ment Dis. 1991 Oct. 179(10):609-13.
15. Nascimento A, Ortez C. et all., Infantile spasms and Down syndrome, International Medical Jurnal on Down Syndrоме 2009;13:22–24.
16. Patterson D, Costa AC (2005) Down syndrome and genetics – a case of linked histories. Nat Rev Genet 6(2):137–147.
17. Pueschel S. M., Should children with Down syndrome be screened for atlantoaxial instability? Arch. Pediatr. Adolesc. Med. 1998 Feb;152(2):123-5.
18. Reeves, R. H., Baxter L. L.,Richtsmeier J. T., Too much of a good thing: mechanisms of gene action in Down syndrome, Trends in Genetics, Vol.17 No.2 February 2001, 83-88.
19. Santoro J. D., Pagarkar D. et al. Neurologic complications of Down syndrome: a systematic review. Journal of Neurology. doi.org/10.1007/s00415-020-10179-w
20. Stephen E, Dickson J, Kindley AD, Scott CC, Charleton PM (2007) Surveillance of visio and ocular disorders in children with Down syndrome. Dev Med Child Neurol 49(7):513–515.
21. Verrotti A., Cusmai R., Nicita F., Pizzolorusso A., Elia M., et all., Electroclinical Features and Long-Term Outcome of Cryptogenic Epilepsy in Children with Down Syndrome, J Pediatr 2013; 163:1754-8.
