Брой 12/2010
Доц. д-р Красимир Генов, д. м.
Неврологична клиника, ВМА – София
В пет обширни клинични проучвания, включващи повече от 2200 пациенти, беше доказано, че рекомбинантният интерферон бета (IFN-B) има благоприятен ефект при лечение на множествена склероза (МС). Резултатите от тези проучвания показват, че IFN-B може да намали честотата и тежестта на пристъпите при болни с пристъпно ремитентна форма на МС, да забави прогресията на инвалидизацията, да намали активността на лезиите и да забави натрупването на церебрални лезии на магнитно резонансните томографии (МРТ).
Независимо от убедителните доказателства за предимствата на IFN-B при МС настоящият подход към терапевтичната употреба на това средство все още е консервативен. По принцип болни без клинични симптоми или леки форми не получават IFN-B. Терапията с високи дози обикновено се използва при пациенти с напреднала МС или такива, които не са се повлияли от други медикаменти.
Все повече доказателства предполагат, че този консервативен подход към употребата на IFN-B при МС е неоптимален и че пациентите ще се повлияват по-добре, ако се използва по-агресивна терапевтична стратегия. Последните клинични проучвания показват, че лечението с IFN-B трябва да започне рано в хода на МС и че ефективността му е дозозависима.
Какви са основанията за ранно започване на лечението?
Предложението за ранно започване на лечение с IFN-B се базира на пет основни доказателства.
1. Аксоналното увреждане вследствие възпалителната реакция започва много рано в хода на МС и има клинично значение.
2. Патологичните промени, появили се рано в хода на МС, предопределят бъдещия ход на заболяването.
3. Възпалителната активност при пристъпно-ремитентна форма на МС не се ограничава само до епизодите на клинично влошаване, но често започва преди такъв епизод и обикновено продължава по време на ремисиите.
4. С прогресията на заболяването става все по-трудно контролирането на имуномедиираната активност, определяща МС.
5. Резултатите от две наскоро проведени клинични проучвания при пациенти, представени с клинично изолиран синдром (КИС), подкрепят предимството на ранното лечение по отношение забавяне или предотвратяване появата на клинично сигурна МС (КСМС).
Аксоналното увреждане започва рано в хода на МС.
В няколко от последните публикации бяха описани данни в подкрепа на факта, че аксоналното увреждане започва рано в хода на МС. Тези резултати съответстват на наблюдения още от 1868 година, предполагащи, че МС лезиите се характеризират със значителна аксонална патология. Това е точно обратно на погрешното, но общоприето мнение, че МС основно е демиелинизиращо състояние, при което в началото аксоните се увреждат в съвсем лека степен.
Използвайки имунохистохимия и конфокална микроскопия, Trapp. и съавтори са установили, че пресечените аксони са задължителни и се срещат в изобилие при 47 МС лезии, взети от 11 различни пациенти. Плътността на пресечените аксони в даден участък от мозъка корелира със степента на възпалителната активност на това място – като е най-голяма при острите лезии и най-малка при нормално изглеждащото бяло вещество. Нещо повече, плътността на пресечените аксони при острите лезии е била една и съща при пациенти, които са имали клинично изявена МС за периоди, вариращи от 2 седмици до 27 години. Трябва да се отбележи, че това изследване е включвало малък брой пациенти, някои от които с тежка МС. Както предполагат Trapp. и съавтори обаче, „връзката между аксоналното пресичане и активните възпалителни лезии и наличието на аксонални трансекции при пациенти с много кратка продължителност на заболяването означава, че аксоналната трансекция се появява на много ранен етап в хода на МС”.
Други автори описаха подобни резултати, съответстващи на тези на Trapp. и съавтори. Ferguson и съавтори съобщиха, че амилоидният прекурсорен протеин (APP), чувствителен маркер за аксонално увреждане, е представен в много аксони при острите МС лезии и граничните области на хроничните активни МС лезии.
С помощта на магнитно-резонансна спектроскопия De Stefano и съавтори са показали, че нивата на N-acetyl aspartate (NAA) в мозъка, маркер на аксонална цялост, са намалени значително при пациенти с ранна МС (продължителност < 5 години) или лека форма на МС (EDSS до 4). Те доказаха, че понижаването на нивото на NAA за единица промяна в сбора по EDSS е най-изразено при пациенти с лека инвалидност. Последното твърдение предполага, че, както започва рано в хода на МС, аксоналното увреждане може да се развие най-бързо в този стадий от заболяването. Трябва да се посочи, че болестният процес започва много по-рано, отколкото може да се открие клинично или с МРТ. Liu и съавтори са показали, че болни с ремитентно-рецидивираща МС имат значителна мозъчна атрофия. Нещо повече, те са установили, че степента на атрофия е по-изразена по време на пристъпно-ремитентния (ПРМС), отколкото по време на вторично прогресивния стадий на болестта – наблюдение, което съответства на резултатите на De Stefano и съавтори. Данните, че атрофията настъпва по-бързо при пациенти с ПРМС, отколкото при такива с вторично прогресираща МС (ВПМС), не съответстват с тези, съобщени от Ge и съавтори, които са установили, че средната степен на атрофията е в лека степен по-изразена при ВПМС, отколкото при ПРМС. Аксоналното увреждане е от клинично значение при МС.
Данните, показващи, че аксоналното увреждане е от клинично значение при МС, идват от изследвания, в които се вижда, че степента на това увреждане корелира с тежестта на неврологичния дефицит.
Davie и съавтори са съобщили, че нивото на невронния маркер NAA в бялото вещество на малкия мозък и церебеларния обем са значително по-ниски при пациенти с МС, които имат клинични доказателства за тежко засягане на малкия мозък в сравнение с тези, които нямат. Подобни съобщения са правили:
1. Arnold и съавтори и De Stefano и съавтори, които са показали в лонгитудинални изследвания, че при прогресиране на МС се понижават нивата на NAA.
2. Losseff и съавтори, които са документирали съответствия между степента на инвалидност при МС и степента на атрофия на главния и гръбначния мозък.
3. Truyen и съавтори, които са показали, че при пациенти с ВПМС съществува добра корелация между увеличаването на инвалидността с течение на времето и увеличаване обема на Т1 хипоинтензни МРТ лезии, за които се счита, че отразяват области, в които липсват аксони.
Аксонална хипотеза за МС
Данните, обобщени по-горе, предполагат една нова хипотеза за болестния процес при МС. Ключовите моменти от тази хипотеза са, както следва:
– при пациентите с МС се наблюдава постепенна загуба на аксони, вторична на възпалението, която започва рано, вероятно в началото на заболяването;
– по време на началната пристъпна фаза на МС процесът на аксонална загуба има относително малък клиничен ефект, което се дължи на изключителната компенсаторна способност на ЦНС.
Епизодите на клинично влошаване, които настъпват по време на пристъпите и се възстановяват спонтанно, се причиняват от възпаление, оток и вероятно демиелинизация – като всички тези процеси (за разлика от аксоналната загуба) са, макар и частично, обратими;
– след няколкогодишна кумулативна загуба на аксони се преминава един праг, когато компенсаторният на ЦНС е изчерпан. Оттук нататък пациентът е в прогресивна фаза на МС и инвалидността му непрекъснато се задълбочава.
Механизмът на аксонална деструкция при МС не е напълно изяснен. Съществуват три основни вероятности.
1. Аксоните може да се подлагат на директна имунна атака.
2. Аксоните може да страдат от “bystander injury” в резултат на демиелинизацията и излагането на възпалителната среда.
3. Хронично демиелинизираните аксони могат да дегенерират поради загуба на трофична подкрепа от миелиновите си обвивки или на трофичен /протективен фактор.
Последните налични данни предполагат, че първият от тези механизми играе малка или почти никаква роля в патологията на МС, че вторият е основният патологичен процес рано в хода на заболяването и че третият преобладава в късните стадии. За потвърждаване на това предложение е необходимо извършване на допълнителни изследвания. Прогресивното намаляване на възпалителната активност, което се наблюдава с прогресията на МС, също засилва необходимостта от употреба на имуномодулатори.
Ранните прояви на МС предопределят хода на заболяването.
Данните от няколко лонгитудинални изследвания показват, че ранните прояви на МС предопределят дълготрайния ход на заболяването. Те допълнително подкрепят аксоналната хипотеза, описана по-горе, тъй като предполагат, че активността на болестта в началните стадии води до непрекъсната неврологична увреда. Честотата на пристъпите рано в хода на МС корелира с последващите нива на инвалидизация. По подобен начин МРТ данните в тези моменти могат да предскажат вероятността от прогресия до клинична МС и тежестта на свързаната с нея инвалидизация. Последното твърдение беше илюстрирано в изследвания на пациенти с КИС, предполагащо демиелинизация. O’Riordan и съавтори показаха, че броят асимптомни лезии в мозъците на КИС пациенти предсказва в голяма степен три важни дълготрайни променливи – вероятността за 10 години да се развие клинично сигурна МС (КСМС), EDSS сбора след 10 години и клиничния подтип след 10 години. В последния анализ Sailer и съавтори съобщиха, че общият обем на лезиите при пациенти с КИС предсказва EDSS сбора 10 години по-късно. В допълнение, те демонстрираха, че всички пациенти с общ обем на лезиите повече от 3 сm за 4 години прогресират до КСМС.
Възпалителната активност при пристъпната МС не се ограничава до клиничното влошаване.
Изследвания, в които е използвана МРТ, показаха, че възпалителната активност при пристъпната МС не се ограничава до клиничното влошаване, а често започва преди първия такъв епизод и обикновено продължава по време на клиничната ремисия. Пациентите, представени със симптоми, предполагащи МС, често имат многобройни МРТ лезии (всяка от които представлява област на настоящо или минало възпаление), показващи че нивото на патологичната активност може да бъде високо дори много рано в хода на МС. Нещо повече, честотата на поява на нови МРТ лезии при пациентите с пристъпна МС обикновено надвишава честотата на поява на клинични пристъпи с фактор от 5 – 10.
С прогресията на заболяването може да стане по-трудно контролирането на автоимунната активност при МС.
При МС, както и при други автоимунни нарушения, увреждането на тъканта рано в хода на заболяването води до излагане на прогресивно увеличаващ се брой автоантигени. Този феномен е известен като разпространяване на епитопа и може да доведе до автоимунна активност, когато МС се задълбочава и става трудна за контролиране.
Клинични проучвания при КИС подкрепят стратегията за ранно започване на лечение. В момента разполагаме със следните интерферони:
1. Interferon beta – 1b ( Betaferon) s.c.
2. Interferon beta – 1b (Extavia) s.c.
3. Interferon beta – 1a (Rebif) s.c.
4. Interferon beta – 1a (Avonex) i.m.
Заключение: лечението трябва да започне рано.
От данните, съобщени по-горе, става ясно, че най-логичният подход към употребата на IFN-B при МС е лечението да започне възможно най-рано след поставяне на диагнозата. Основна причина за този аргумент е както следва:
1. Възпалителната активност се появява от началото на МС и продължава през началната пристъпна фаза на болестта. Тази активност води до натрупване на аксонална загуба, която от своя страна е причина за развитие на постоянна инвалидност. В допълнение, възпалителната активност причинява епитопно разпространeние.
2. За да се намали степента на аксонална загуба и епитопното разпространение, трябва да се потисне възпалителната активност още в най-ранните стадии на МС. Затова пациентите с МС трябва да се лекуват с ефективни имуномодулатори още от най-ранния стадий на болестта (4). В допълнение, лечението трябва да продължи, докато по преценка на лекаря пациентът се повлиява добре.
Тази стратегия за ранно започване на лечението е подкрепена и от много водещи клиницисти и изследователи и e одобрена от Националното дружество по множествена склероза в САЩ и Канадската МС клинична мрежа.
Общо заключение: клинично значение
Клиничното значение на данните, разгледани в този материал са в две насоки:
1. За да се извлече максимална полза от лечението с IFN-B при пациенти с МС, е важно то да започне, колкото е възможно по-рано след поставяне на диагнозата. Аргументът в полза от ранното лечение се приема все по-широко и се подкрепя от наскоро проведените проучвания при предклинично сигурна МС.
2. От гледна точка на нарастващите доказателства в подкрепа на дозовата зависимост на ефективността на IFN-B се смята, че пациентите с МС ще се повлияят по-добре, ако им се назначат по-високи дози IFN-B с повторен режим на приложение в сравнение с ниските дози, колкото е възможно в най-ранния стадий на заболяването.
