Брой 2/2006
К. Драганов, А. Йонков, К. Грозева, Е. Тошева, И. Танева
Клиника по обща и чернодробно-панкреатична хирургия
МБАЛ „Александровска”, София
Kарциномът на млечната жлеза (КМЖ) е най-честият малигнен тумор при жените с относителен дял около 25 % от всички карциноми (3,4). По данни на Националния център за здравна информация заболеваемостта в България през последното десетилетие се движи около 70 на 100000 жени годишно с трайна тенденция за увеличаване на честотата, т.е. заболяването е социално значимо. В числово изражение тези данни означават, че ежегодно у нас новооткритите случаи са над 3000, а над 1000 жени умират (3). Най-често се засяга възрастовият диапазон 50-69 години ЗА11’15. Според national Cancer Institute‘s SEER Program рискът от възникване на КМЖ през целия живот на една жена (т.нар. Liofetime risk) е 13,2 %, а рискът от смърт по тази причина – 3,2 %. Но въпреки тези песимистични факти е редно да отбележим, че диазностицираният навреме рак на гърдата при правилна интерпретация на прогностичните фактори и свързания с това адекватен терапевтичен подход е лечим.
Рискови фактори за възникване на КМЖ
Те се разделят в три групи (3,4,11,15):
I. Установени рискови фактори: (1) карцином на другата гърда, лобуларен неинвазивен карцином; (2) фамилна обремененост за КМЖ; (3) про-лиферативна хронична фибро-кистозна мастопатия с белези на атипизъм; (4) репродуктивни фактори – менархе преди 12-годишна възраст, начало на полов живот след 30-годишна възраст, първа бременност след 30-годишна възраст, некърми-ли жени, нераждали, късна менопауза; (5) извършена в миналото биопсия на гърдата по повод на бенигнено заболяване; (6) рентгеново облъчване на гърдата; (7) травма на гърдата; (8) терапия с естрогени; (9) други злокачествени тумори (матка, яйчници, слюнчени жлези), артериална хипертония, захарен диабет, обезитас.
II. Предполагаеми, но недоказани със сигурност рискови фактори са злоупотребата с мазнини и алкохол, ползването на перорални контрацептиви, както и гърда с плътен паренхим.
III. Протективни фактори по отношение възникването на КМЖ са бременността преди 25-годишна възраст и лактацията, както и физическата активност.
Етиопатогенеза и биология на туморния растеж
Етиопатогенезата на КМЖ е комплексна и недо-край проучена. Доказано значение имат редица фактори: генетични, ендокринно-хормонални и имунни.
Проведени са много проучвания върху генетичните аспекти на КМЖ и към настоящия момент е установена ролята на редица тумор супре-сорни зени (ТСГ) и онкогени (1,З,4,5,17). Обобщено и схематично възникването на рака на гърдата (както и всяка злокачествена неоплазма с друга органна локализация) може да се представи 6 следните етапи (1): действие на канцерогенен фактор “ мутация в ТСГ със загуба на неговата активност-»активация на регулаторния ген на протоонкогена “ неактивният протоонкоген се трансформира в активен онкоген “ промяна на протеиновата характеристика на нормалната клетка “ малигнена трансформация на клетката “ неконтролируемо и неограничено делене на атипични клетки, т.е. развитие на злокачествен тумор, “ метастазиране.
Практически нищожно малка част от малигнено трансформираните клетки дават начало на тумор и това се дължи на естествените механизми на противотуморна защита – репарация на ДНК, имунен отговор и фагоцитоза (1). Но ако по някаква причина тези механизми са неефективни (напр. нарушения в имунната система), малигнената клетка дава началото на неоплазмата. По-нататък растежът и развитието на тумора зависят от допълнителни фактори – т.нар. растежни фактори и респективно наличието на рецептори за тях върху клетъчните мембрани на раковите клетки (1,15,17).
Прогностични фактори при КМЖ
Те могат да се разделят в следните основни групи: клинични и патоанатомични (респ. стадия на заболяването), цитологични, генетични и хормонални. Практическата стойност на прогностичните фактори се изразява в идентифициране на болните, принадлежащи към следните три групи3: първа група – добра прогноза, позволяваща органосъхраняваща хирургична намеса (напр. квадрантектомия на гърдата) и неналагаща адювантна химиотерапия; втора група – лоша прогноза, индицираща агресивна операция и химиотерапия; трета група – при тези болни са налице както добри, така и лоши прогностични фактори и са налице данни за резистентност към някои и чувствителност към други химиотерапевтици, което позволява адекватен избор на терапия.
В следващото изложение са посочени някои от основните и известни до момента прогностични фактори при КМЖ.
Възрастта на болната и менопаузалният статус имат съществено значение. При жени, по-млади от 35 години, КМЖ протича по-агресивно (3,4,15). Големината на тумора над 5 см 6 диаметър, ангажирането на аксиларните и парастерналните лимфни възли, съдовата инвазия от ракоби клекти и хистологична степен на малигненост II-III са лоши прогностични белези (3,11,13). Над 60% от пациентките с ангажирани аксиларни лимфни възли по-късно проябябат системно заболява-не (далечни метастази), въпреки че 8 момента на първоначалното диагностициране и провеждане на лечението липсват инструментални данни за органно ангажиране (15).
Хистологичният вариант на рака също има прогностична стойност. Лобуларният карцином се установява по-рядко от дукталния, има по-ниска агресивност, но пък по-често е бифокален или билатерален (20% от случаите) (11,15). Това е контраиндикация за органосъхраняваща резекция на гърдата.
Високите стойности на клетъчния пролифе-ративен индекс са лош прогностичен белег (1,3,17). Такъв е и наличието на относително голяма фракция на ракови клекти в синтетичната фаза (S-фаза) на клетъчния цикъл – повече от 12% (1,3,8,13,17. Установено е също така, че при пременопаузални пациентки с КМЖ и провеждащи перорал-на контрацепция делът на клетки в 3-фаза (респ. по-агресивен тумор и по-лоша прогноза) е сигнификантно по-висок в сравнение с жените, неприемащи перорални контрацептиви (12,17). Това налага следния извод: при пациентки със съществуващи рискови фактори за възникване на рак на гърдата (посочени по-горе) трябва да се предписват други, алтернативни методи на контрацепция17.
От ТСГ детайлно е проучена ролята на р53, BRCA1 и BRCA2 в онкогенезата (3,17). Мутациите в р53 се наблюдават при синдрома на Li-Fraumeni и са свързани с висок риск от КМЖ, мозъчни тумори, саркоми и левкемии (3,7,9,15,17). В комбинация с негативни естрогенни рецептори (ЕR-) и мета-статични лимфни възли прогнозата е лоша, особено при млади пациентки (7,9). При 85% от жените с мутации 6 BRCA1 (breast cancer susceptibility dene) съществува висок риск от възникване на рак на гърдата, докато при BRCA2 той е по-нисък (3,6). Счита се, че ефективната профилактика по отношение на КМЖ при фамилно обременени жени с генни дефекти (BRCA1 и BRCA2) е двустранната мастектомия с евентуална последваща пластично-реконструктивна интервенция (протезиране на гърдите) (3).
Онкогенната експресия (c-tuc, c-erb-B1 и Her-2-neu/c-erb-B2) е свързана с по-ниска преживяемост и по-лоша прогноза (3,5,10,17). В частност Her-2new и c-erb-B2 са индикатор и за резистентност към полихимиотерапия (Syclophophamice, Mitohantrone и 5-РУ) и хормонална терапия с Tamoxifen (3,5), но пък установяването на циркулиращи антитела срещу с-еrb-В2 е добър прогностичен признак (14).
Съществена роля при определяне на терапията при КМЖ играят естрогеновите и прогестероновите рецептори (ЕВ, РВ). Установено е, че посредством ЕВ и РВ самите хормони влияят върху метаболизма на раковата клетка, стимулирайки продукцията и секрецията на растежни фактори 15. Следователно блокирането на ЕВ и РВ посредством антиестрогени (Tamoxifen) води до забавяне/спиране на туморния растеж 15. При ЕВ/РВ негативни тумори антиестрогенна-та терапия отпада като възможност и прогнозата е по-лоша. Туморният растеж се контролира и от други фактори – ТGF-b (transforming growith facotr) и РОСР (platelett-derived growth factor). Установяването на завишени стойности на тези два фактора е лош признак 15.
Клинична картина
Рзличават се четири клинични форми на КМЖ 3,4,11,15.
1. Най-типична е нодозната форма. Проявява се с палпираща се плътна формация както в гърдата (най-често горен външен квадрант), така и в аксилата.
Възможно е да се установят асиметрия на гърдите и/или деформация на ареолата и мамилата -симптом на Krause (retraction of nipple) (11,15). Кожните промени говорят в полза на локално авансиране на тумора и/или ангажиране на лимфните съдове на млечната жлеза от повърхностната система -карциноматозна лимфангиоза. При захващане на кожна гънка на 4 см с два пръста и опит за доближаване се оформя трапчинка (skin dimple) или кожа като портокалова кора – peu d,orange. При много напреднали случаи се появява разязвяване на кожата.
Кръвенистият секрет от зърното (mamma sanguinans) е алармиращ признак, но сравнително рядък. Болката в гърдата е нетипичен симптом -в 10% от случаите (11).
2. Дифузната форма се проявява в четири варианта: (а) панцерна форма (cancer en cuirase) – множество ракови язви по кожата и ранна инфилтрация на гръдната стена; (б) оточноинфилтративна (инфламаторна) форма – преобладават симптомите на „възпаление“, като се засягат по-възрастни пациентки; (в) маститна форма (болест на Volkmann-Klotz) – засягат се млади пациентки, обикновено родилки по време на лактация. Клиничното протичане наподобява остър пуерперален мастит, но на фона на тежко общо състояние и неповлияване от лечение. Процесът може да е двустранен. Много често завършва фатално; (г) еризипелоидна форма – кожни лезии като еризипел.
3. Болестта на Paget засяга ареолата и мамилата и много наподобява екзема с ерозии, секретиране и оформяне на крусти(15). Отнася се за интрадермален карцином, който 6 40% от случаите е разновидност на дукталния рак (15).
4. Към редките форми на КМЖ спадат желатинозният рак, карциномът на акцесорна млечна жлеза, окултният КМЖ и КМЖ у мъжа.
Диагноза и диференциална диагноза
Диагностиката на КМЖ изисква онкологична насоченост на мисленето на всеки един лекар. Анамнестичните и физикалните данни, суспек-тни за рак на гърдата, налагат в рамките на една-две седмици да се проведат и допълнителни лабораторни и инструментални изследвания с цел изясняване на случая.
Обикновено кръвните изследвания не показват отклонения, но завишаването на туморните маркери (СЕА и СА 15-3) е алармиращ признак.
Съществена диагностична роля играят ехографията на млечните жлези и особено мамографията 2. При последната основни критерии, потвърждаващи диагнозата, са плътността на формацията, липсата на гладки очертания, наличието на дезмобластна реакция, ангажирането на кожата и подкожието в съседство и наличието на микрокалцификати (под 1 мм) 2. Мамографията може да служи като скринингов метод, както и за установяване на начални синхронни карциноми 6 същата гърда, или контралатерално.
Тьнкоиглената аспирационна биопсия под УЗД или рентгенов контрол, както и конвенционалната („отворена“) биопсия и патоанатомичната верификация на болестния процес са станали отдавна рутинни диагностични методизл 11,15.
С оглед точното предоперативно стадиране се извършват УЗД на черния дроб, рентгенографии и КАТ на белия дроб, остеосцинтиграфия 3,4,11-15.
Диференциалната диагноза на КМЖ се прави с доброкачествените тумори на гърдата и фиброкистозната мастопатия 3,11,15.
ТММ класификация на КМЖ
Т – първичен тумор
ТО – липсва първичен тумор
Тi.s. – Carcinoma in situ (неинвазивен карцином)
Т1 – тумор до 2 см в най-големия му диаметър
Т2 – тумор с размер 2,0 – 5,0 см в диаметър
ТЗ – тумор с размер над 5 см в диаметър
Т4 – тумор с всякакъв размер, но с директно прерастване към мускулите на гръдната стена и/или кожата
N – лимфни метастази
N0 – липсват лимфни метастази
N1 – метастаза в един или повече ипсилатерални лимфни възли
N2 – метастази в ипсилатерални лимфни възли, фиксирани в пакет
N3 – метастази 8 ипсилатерални парастернални лимфни възли
Всички други лимфни метастази се класифицират като далечни – М.
М – далечни лимфни и органни метастази
МО – няма далечни метастази
М1 – има далечни метастази
Стадиране на КМЖ
Стадий 0 – Tis, N0, МО
Стадий I – Т1, N0, МО
Стадий IIA – ТО-1, N1, МО; Т2, N0, МО
Стадий IIB – Т2, N1, МО; ТЗ, N0, МО
Стадий IIIA – ТО-3, N2, МО
Стадий IIIB – Т4, Всяко N. МО; Всяко Т, N3, МО
Стадий IV – Всяко Т, Всяко N, М1
Лечение
Лечебната тактика се определя в зависимост от стадия на заболяването и се извършва тимово от специалист мамолог, химиотерапевт и лъчетерапевт 3,4,15. При тоба задължително се Вземат под Внимание и посочените по-горе прогностични фактори. Лечението при КМЖ е комплексно и Включва: (1) оперативно лечение – различни по обем резекции до тотално отстраняване на гърдата (мастектомия) с регионална аксиларна лимфна дисекция; (2) лъчетерапия – от НА стадий и нататък; (3) химиотерапия – както предоператибна при стадий ИВ, ША и ШВ (неоадювантна), така и постоперативна (адюбантна); (4) хормонална терапия; (5) имунотерапия.
В заключение трябва да отбележим с оправдано безпокойство, че основен проблем по отношение на КМЖ в нашата страна продължава да бъде липсата на ефективно работеща национална скринингова програма! В резултат на това диагнозата се поставя късно. В около 3/4 от случаите туморът не се установява при профилактичен преглед, а от самата пациентка. Логичен резултат на закъснялата диагностика са лошите терапевтични резултати.
Литература
1. Ербар П. Онкология. София. МИ „Шароб“. 1996; 12-38.
2. Петков Д, Петков Р. Образна диагностика. Стратегия в приложението на образните методи в онкологията. В Онкология 2001. Ред. Черноземски И, ШипкоВ Т. София. Сиела. 2000; 81.
3. Тенев В, Кръстева Е. Рак на млечната жлеза. В Онкология 2001. Ред. Черноземски И, Шипков Т. София. Сиела. 2000; 304-335.
4. Тенев В, Мушмов М, Кръстева Е, Райчев Р. Рак на млечната жлеза. В Ръководство по онкология. Ред. Мушмов М, Райчев Р, Шипков Т. София. Мф. 1996; 209-231.
5. Bland Kl, Konstadovlakis MM, Vezerdis MP et al. Oncogene protein co-expression. Ann Surg. 1995; 221; 706-720.
6. Burtness BA. Oncology and Hematology. JAMA. 1995; 273: 1702-1703.
7. Caleffi M, league MW, Jensen RA et al. P53 gene mutations and steroid receptor status in breast cancer. Cancer. 1994;73:2147-2156.
8. Clark GM, Dressier LG, Owens MA et al. Prediction of relapse or survival in patients with node negative breast cancer by DNA flow cytometry. New Engl J Med. 1989; 320: 627-633.
9. Isola J, Visakorpi T, Holli K et al. Association of over-expression of tumor suppression protein with rapid cell proliferation and poor prognosis in node negative breast cancer patients. J Nat Cancer Inst. 1992; 84; 1109-1114.
10. Marks JR, Humphney PA, Wu K et al. Overexpression of p53 and HER:2/neu proteins as prognostic markers in early stage breast cancer. Ann Surg. 1994; 219: 332-341.
11. Norton LW. Breast cancer. In Fundamentals of Surgery. Ed. Liechty R, Soper R. 6th ed. C.V.Mosby Co. 1989; 139-142.
12. Olsson H, Ranstam I, Baldetorp B et al. Proliferation and DNA ploidy in malignant breast tumors in relation to early oral contraceptive use and early abortion. Cancer. 1991; 67:1285-1290.
13. Sigurdsson H, Baldetorp B, Borg A et al. Indicators of prognosis in node negative breast cancer. New Engl J Med. 1990; 322:1045-1053.
14. Vitetta ES, Uhm JW, Monoclonal antibodies as agonists. An expanded role for their use in cancer therapy. Cancer Res. 1994; 54: 5301-5309.
15. Weltz C, Lyerly HK. Malignant Tumors of the Breast. In Essentials of Surgery. Ed. Sabiston DC, Lyerly HK. 2nd ed. W.B.Saunders Co. 1994; 194-207.
16. Winchester DJ, Duba RB, August CZ et al. The importance of DNA flow cytometry in node negative breast cancer. Arch Surg. 1990; 125: 886-889.
17. Weltering EA et al. Oncology. In The Physiologic Basis of Surgery. Ed. O,Leary JP, Capote LR. 2nd ed. Williams and
5.1996; 160-161.
