Брой 6/2024
Д-р С. Аптикадир, Проф. д-р Н. Сивкова, д.м., FEBO
Катедра по Очни болести, Медицински факултет,
Медицински Университет – Пловдив
Университетска Очна Клиника, УМБАЛ „Свети Георги“ – Пловдив
Увод
Ретиналната венозна оклузия е второто по честота ретинално съдово заболяване, следващо диабетната ретинопатия, и е една от най-честите причини за едностранна загуба на зрение. (1) Венозна ретинална оклузия възниква в резултат на частична или пълна обструкция на венозен ретинален съд, като класифицирането на заболяването се осъществява спрямо локацията на възникналата оклузия. (2) Намаленото зрение обикновено се дължи на макулния оток и/или на ретиналната исхемия, а в по-късния период – на развити усложнения като хемофталм, образуване на епиретинална мембрана, рубеоза на ириса и неоваскуларна глаукома. (2,3) Патогенезата на ретиналната венозна оклузия (РВО) е спорна и все още ненапълно изяснена. При провеждане на проучване става ясно, че тя не е еднаква при различните субтипове, а съществуват различия в патофизиологичния им механизъм. (4) Отделните типове на РВО се смятат за самостоятелни заболявания със собствена етиология, патогенеза, клинична картина, рискови фактори и лечение.
Етиология и патогенезата на клонова ретинална венозна оклузия (КРВО)
Патогенезата на клоновата венозна оклузия на ретината се смята, че следва принципите на триадата на Вирхов – ендотелиална увреда, хемодинамични промени в кръвния ток и хиперкоагулабилитет. Атеросклерозата, в резултат на различни системни заболявания като артериална хипертония, захарен диабет и хиперлипидемия е в основата на съдово увреждане, създаващо условие за развитие на клонова венозна оклузия. (5) Комплексното въздействие на тези фактори, причиняващи системни промени в стената на артериите се изразяват в задебеляване и втвърдяване на артериалната стена, както и намаляване на разтегливостта им. Предвид тези промени клонова венозна оклузия настъпва най- често на мястото на прекръстосване на артериален с венозен съд, където споделят обща адвентиция, като патологично изменената артерия притиска вената. (6)
В резултат на притискането настъпват трофични промени в структурата на венозния съд, допринасящи за промяна посоката на движение на кръвта като се създават условия за турбулентното й движение. Последствието на тези промени обуславя активирането на тромбогенезата. Доказано е, че артериовенозните (AV) прекръстосвания се срещат най-често в горнотемпоралната част на ретината и поради тази причина около 2/3 от клоновите венозни оклузии възникват в горнотемпоралния квадрант, последван от долнотемпорален такъв, а най-рядко са засегнати назалните квадранти. (7) Горнотемпоралният квадрант е най-често засегнат, като обхваща 63% – 66% от всички случаи с клонова венозна ретинална оклузия, а долнотемпоралното засягане е с честота между 22% до 43%. (8) КРВО възниква по-често на местата, където в АV прекръстосвания вената е разположена под артерията, като тази разновидност също се среща по-често в горнотемпоралния квадрант. КРВО се среща по-рядко при AV прекръстосване, където вената се разполага над артерията. (9)
В резултат на венозната оклузия в неврофибрилерния слой се получават пламъковидни хеморагии, като тази находка често се асоциира с макулен оток и серозно отлепване на ретината. Като последствие от лийкидж на кръвни компоненти се формират кистоидни пространства във външния плексиформен и вътрешния нуклеарен слой. (10) Кистоидният макулен оток, развил се след настъпване на КРВО, e с мултифакторна генеза и е едно от множеството усложнения, които могат да възникнат в очи с венозна ретинална оклузия. (10) В резултат на запушването на вената се повишава хидростатичното налягане, което води до изтичане на интраваскуларна течност от засегнатия съд (закон на Старлинг) поради нарушаване целостта на кръвно-ретинната бариера. (11) В резултат на намаления венозен ток капилярната перфузия също е намалена като по този начин настъпва исхемия, която повишава hypoxia-inducible factor 1α (HIF-1α). HIF-1α повишава експресията на ендотелин-1 и VEGF, които стимулират ендотелиалната пропускливост. Нарушенията в пропускливостта също водят до увреждане на кръвноретинната бариера, което води до развитие на кистоиден макулен оток. (5,12)
Проучвания докладват, че при пациенти с КРВО съдържанието на VEGF (vascular endothelial growth factor) и IL-6 (interleukin-6) във витреалната течност са сигнификантно увеличени. Доказано е, че увеличеното съдържание на тези маркери във витреалната течност корелират с големината на неперфузирания участък и тежестта на макулния оток. Колкото по-високо е нивото на VEGF и IL-6 във витреалната течност, толкова по-изразен е макулният оток и по- голяма е зоната на неперфузиранния участък. Така се смята, че високите нивата на тези маркери допринасят за по-сериозното протичане на заболяването. (13,14)
Експресията на VEGF се осъществява от различни клетки на ретината като отговор на настъпилата хипоксия. Тези клетки са глиалните клетки на ретината, ретиналният пигментния епител (RPE) и съдовите ендотелиални клетки.(15) Съдовият пермеабилитет се увеличава и се стимулира пролиферацията на ендотелиалните клетки под въздействието на VEGF.(16) Прегрупирането на актиновите филаменти в цитоплазмата под въздействието на VEGF и увеличената фосфорилация на zonula occludens-1 също увеличават съдовия васкуларен пермеабилитет. (17) Като краен резултат се стимулира развитието и прогресирането на макулния оток. (11)
Ретиналната хипоксия не е единственият фактор, участващ в патогенезата на макулния оток. Клинично проучване (Standard Care vs Corticosteroid for Retinal Vein Occlusion; SCORE) установява, че апликацията на интравитреален кортикостероид (КС) оказва благоприятен ефект върху макулния оток при пациенти с клонова венозна оклузия на ретината. (18) Тези резултати обуславят потенциалната роля на възпалението в патогенезата на макулния оток. Други установени завишени биомаркери във вътреочната течност са на monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1), intracellular adhesion molecule-1 (ICAM-1), interleukin-6 (IL-6) и interleukin-8 (IL-8). (11,19)
При наличие на ретинална хипоксия, атеросклероза и оксидативен стрес, експресията на хемокинът MCP-1 се увеличава. Той стимулира хемотаксиса на моницитите, а също така и участва във фосфорилирането на zonula occludens-1 и на occludin. (11,20) Експресията на ICAM-1 (адхезионна молекула) също се увеличава при настъпване на ретинална хипоксия. Увеличената й експресия води до индуциране на левкостаза поради повишена адхезия на левкоцити към стените на кръвоносните съдовете, водеща до застой в кръвния ток. Задържането на левкоцитите, в резултат на тяхната адхезия към съдовите ендотелиални клетки, се смята, че увеличава лийкиджа от ретиналните съдове. (11,21)
(Bingjie, et al., 2022, https://doi.org/10.3389/fphar.2022.859951)
PEDF – pigment epithelium-derived factor, VEGF – vascular endothelial growth factor, PDGF -platelet-derived growth factor, MCP-1 – monocyte chemoattractant protein, ICAM – intracellular adhesion molecule, Ang – angiopoietin
Мултифункционалният цитокин IL-6 увеличава ендотелиалния пермеабилитет чрез пренареждане на вътреклетъчните актинови влакна. IL-8 също увеличава ендотелиалния пермеабилитет, чиито нива нарастват при експозиция на съдовите ендотелиални клетки на хипоксия и оксидативен стрес. (11,22,23) Оказва се, че настъпилата КРВО причинява както ретинална хипоксия, така и възпаление. Настъпва прекъсване на кръвно-ретинната бариера в резултат на увеличената експресия на VEGF и възпалителни цитокини, което води до развитие и прогресия на макулен оток. (11)
Етиология и патогенеза на стволова ретинална венозна оклузия СРВО)
Доказано е, че СРВО се получава в резултат на тромб, локализиран в v. centralis retinae на нивото на lamina cribrosa. (24) Особености в анатомичното устройство на v.centralis retinae в областта на lamina cribrosa се смята, че е причина за възникване на оклузия на вената. Фактът, че v. centralis retinae споделя обща съдова обвивка (адвентиция) с a. centralis retinae, по-ригидната артериална стена може да окаже компресия върху вената, особено ако в артериалната стена са настъпили и атеросклеротични промени. Проучвания показват, че при пациенти със стволова венозна оклузия е налице стесняване на вената в областта на lamina cribrosa, която е по-изразена при пациенти в напреднала възраст.(25) Тези промени се съчетават с пролиферация на ендотелиални клетки в резултат на тяхната увреда като по този начин се увеличава вероятността за тромбообразуване. (26)
В резултат на преминаване на кръвни елементи в ретината се образуват кистоидни пространства във външния плексиформен и вътрешния нуклеарен слой. Също така в слоя на нервните влакна се развиват радиални пламъковидни хеморагии. (27) Макулният оток при СРВО е в резултат нарушаване в целостта на кръвно-ретинната бариера по подобен механизъм както при КРВО. Освен това, повишаването на хидростатичното и осмотичното налягане играе роля в натрупване на течност в макулата.(28) В зависимост от степента на ретиналната хипоксия СРВО, подобно на КРВО, се разделя на исхемичен или неисхемичен тип. Прогресирането на исхемията при СРВО може да е причина за неоваскуларна глаукома, която се смята за тежко усложнение с лоша прогноза, причиняваща бързо прогресираща загуба на зрение. И двата типа РВО могат да доведат до хемофталм и неоваскуларна глаукома, но при пациенти с СРВО се смята, че честотата на тези усложнения е по-висока в сравнение с тези с КРВО. (29)
Според Noma et al. 2020 патогенезата на СРВО се базира на възпаление, което възниква в резултат на настъпилата ретинална исхемия и наличието на хеморагии. Те увеличават експресията на VEGF и други инфламаторни фактори, а това води до нарушаване в целостта на кръвно-ретинната бариера (КРБ) и развитие на макулен оток. (30) Placental growth factor (PIGF), заедно с VEGF чрез въздействието им върху VEGF-1 рецепторите, увеличават действието на инфламаторните цитокини като повишават тяхната регулация. От друга страна VEGF се свързва и с VEGF-2 рецепторите като по този начин се увеличава съдовият пермеабилитет и допълнително се увеличава експресията на инфламаторните цитокини – MCP-1 и ICAM-1 чрез nuclear factor kappa-B (NF-kB). По този начин се създава положителна обратна връзка, причиняваща задълбочаване на исхемията поради намаляване скоростта на кръвния ток в резултат на хемотаксис на левкоцити и адхезията им за съдовия ендотел. (30,31)
В резултат на положителната обратна връзка настъпва задълбочаване на макулния оток поради експоненциалното увеличаване на нивата на VEGF и инфламоторните цитокини във времето. Покачването на нивата на тези маркери от друга страна причинява все повече забавяне на скоростта на кръвния ток като по този начин се задълбочават исхемичните промени. (30,32) Колкото повече се задълбочават исхемичните промени, толкова повече нивата на VEGF се покачват. Високите нива на VEGF стимулират неоваскуларизацията и това води до развитие на неоваскуларна глаукома и/или хемофталм. (33)
Според проведени проучвания повишеното вътреочно налягане (ВОН) е по-разпространено при пациенти с СРВО, отколкото при пациенти с КРВО. Поради тази причина се смята, че високи стойности на ВОН са рисков фактор за развитие на СРВО, докато за КРВО не се смята за сигнификантен такъв. (34,35) Патогенетичният механизъм се смята, че се дължи на компресията и колабирането на съдовете на ретиналните вени в резултат на високи стойности на ВОН, водещи до ендотелиална пролиферация на съдовете. (36–38) Докладвано е, че разпространението на първична откритоъгълна глаукома (ПОЪГ) при пациенти с CRVO варира от 6% до 69%. (37) Следователно пациенти с налична очна хипертензия или установена ПОЪГ са в рискова група за развитие на СРВО.
Заключение
Комплексните взаимодействия между разнообразни васкуларни и възпалителни медиатори обуславят мултифакторната патогенеза на венозната ретинална оклузия. Различни цитокини, хемокини и растежни фактори участват в патогенезата на венозната ретинална оклузия, но без съмнения най-важен установен медиатор на съдовия пермеабилитет и възпалението е VEGF, който играе централна роля в патофизиологията на венозната ретинална оклузия. (11,39)
1. Li J, Paulus YM, Shuai Y, Fang W, Liu Q, Yuan S. New Developments in the Classification, Pathogenesis, Risk Factors, Natural History, and Treatment of Branch Retinal Vein Occlusion. Vol. 2017, Journal of Ophthalmology. Hindawi Limited; 2017.
2. Pulido JS, Flaxel CJ, Adelman RA, Hyman L, Folk JC, Olsen TW. Retinal Vein Occlusions. Ophthalmology. 2016 Jan 1;123(1):P182–208.
3. Macdonald D. The ABCs of RVO: A review of retinal venous occlusion. Vol. 97, Clinical and Experimental Optometry. Blackwell Publishing Ltd; 2014. p. 311–23.
4. Hayreh SS. Prevalent misconceptions about acute retinal vascular occlusive disorders. Vol. 24, Progress in Retinal and Eye Research. Elsevier Ltd; 2005. p. 493–519.
5. Jaulim A, Ahmed B, Khanam T, Chatziralli IP. Branch retinal vein occlusion: Epidemiology, pathogenesis, risk factors, clinical features, diagnosis, and complications. An update of the literature. Retina [Internet]. 2013 May [cited 2023 Sep 17];33(5):901–10. Available from: https://journals.lww.com/retinajournal/fulltext/2013/05000/branch_retinal_vein_occlusion__epidemiology,.2.aspx
6. Jaulim A, Ahmed B, Khanam T, Chatziralli IP. Branch retinal vein occlusion: Epidemiology, pathogenesis, risk factors, clinical features, diagnosis, and complications. An update of the literature. Retina. 2013 May;33(5):901–10.
7. Klein R, Klein BEK, Moss SE, Meuer SM. THE EPIDEMIOLOGY OF RETINAL VEIN OCCLUSION: THE BEAVER DAM EYE STUDY*. 2000.
8. Jaiswal RK, Ranjan M. Retinal vein occlusion in patients with diabetes mellitus in a tertiary care teaching hospital. Indian Journal of Clinical and Experimental Ophthalmology. 2022;8(3):330–5.
9. Jensen VA. Clinical Studies of Tributary Thrombosis in the Central Retinal Vein. (Archives of Internal Medicine, vol. 61, issue 6) (1938). 1938;
10. Tsujikawa A, Sakamoto A, Ota M, Kotera Y, Oh H, Miyamoto K, et al. Serous Retinal Detachment Associated With Retinal Vein Occlusion. Am J Ophthalmol. 2010 Feb 1;149(2).
11. Noma H, Yasuda K, Shimura M. Cytokines and the Pathogenesis of Macular Edema in Branch Retinal Vein Occlusion. Vol. 2019, Journal of Ophthalmology. Hindawi Limited; 2019.
12. Scruggs BA, Quist TS, Kravchuk O, Sohn EH. Branch Retinal Vein Occlusion. 2018;
13. Yalçin A, Bucak YY, Kükner AŞ, Serin D, Özmen S. Klinik Araştırma Retina Ven Dal Tıkanıklığına Bağlı Maküla Ödeminde Primer Intravitreal Bevakizumab Enjeksiyonu Primary Intravitreal Bevacizumab Injection in Macular Eudema Due to Branched Retinal Vein Occlusion. Fırat Tıp Dergisi [Internet]. 2011 [cited 2023 Sep 7];16(4):190–3. Available from: www.firattipdergisi.com
14. Noma H, Minamoto A, Funatsu H, Tsukamoto H, Nakano K, Yamashita H, et al. Intravitreal levels of vascular endothelial growth factor and interleukin-6 are correlated with macular edema in branch retinal vein occlusion. Graefe’s Archive for Clinical and Experimental Ophthalmology [Internet]. 2006 Mar 13 [cited 2023 Sep 7];244(3):309–15. Available from: https://link.springer.com/article/10.1007/s00417-004-1087-4
15. Aiello LP, Northrup JM, Keyt BA, Takagi H, Iwamoto MA. Hypoxic Regulation of Vascular Endothelial Growth Factor in Retinal Cells Background: Vascular endothelial growth factor (VEGF) is an angiogenic protein and vasopermeability factor whose intraocular concentrations are closely correlated with [Internet]. 1995. Available from: http://archopht.jamanetwork.com/
16. Harold F. Dvorak LFBMDAMD. Vascular Permeability FactorNascular Endothelial Growth Factor, Microvascular Hyperpermeability, and Angiogenesis. 1995;
17. Antonetti DA, Barber AJ, Hollinger LA, Wolpert EB, Gardner TW. Vascular endothelial growth factor induces rapid phosphorylation of tight junction proteins occludin and zonula occluden 1. A potential mechanism for vascular permeability in diabetic retinopathy and tumors. J Biol Chem [Internet]. 1999 Aug 13 [cited 2023 Sep 18];274(33):23463–7. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10438525/
18. Ip MS, Scott IU, VanVeldhuisen PC, Oden NL, Blodi BA, Fisher M, et al. A randomized trial comparing the efficacy and safety of intravitreal triamcinolone with observation to treat vision loss associated with macular edema secondary to central retinal vein occlusion: the Standard Care vs Corticosteroid for Retinal Vein Occlusion (SCORE) study report 5. Arch Ophthalmol [Internet]. 2009 Sep [cited 2024 Apr 21];127(9):1101–14. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19752419/
19. Funk M, Kriechbaum K, Prager F, Benesch T, Georgopoulos M, Zlabinger GJ, et al. Intraocular concentrations of growth factors and cytokines in retinal vein occlusion and the effect of therapy with bevacizumab. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2009 Mar;50(3):1025–32.
20. Potential role of MCP-1 in endothelial cell tight junction ‘opening’: signaling via Rho and Rho kinase. 2016 [cited 2023 Sep 22]; Available from: https://www.researchgate.net/publication/9040714
21. Nishiwaki A, Ueda T, Ugawa S, Shimada S, Ogura Y. Upregulation of P-selectin and Intercellular Adhesion Molecule-1 after Retinal Ischemia-Reperfusion Injury. Invest Ophthalmol Vis Sci [Internet]. 2003 Nov 1 [cited 2023 Sep 22];44(11):4931–5. Available from: http://rsb.info.nih.
22. Maruo N, Morita I, Shirao M, Murota SI. IL-6 increases endothelial permeability in vitro. Endocrinology [Internet]. 1992 Aug 1 [cited 2023 Sep 22];131(2):710–4. Available from: https://dx.doi.org/10.1210/endo.131.2.1639018
23. Yu H, Huang X, Ma Y, Gao M, Wang O, Gao T, et al. Interleukin-8 Regulates Endothelial Permeability by Down-regulation of Tight Junction but not Dependent on Integrins Induced Focal Adhesions. Int J Biol Sci [Internet]. 2013 Sep 23 [cited 2023 Sep 22];9(9):966. Available from: /pmc/articles/PMC3805902/
24. Green WR, Chan CC. CENTRAL RETINAL VEIN OCCLUSION: A PROSPECTIVE HISTOPATHOLOGIC STUDY OF 29 EYES IN 28 CASES. 1981.
25. Taylor AW, Sehu W, Williamson TH, Lee WR. Morphometric assessment of the central retinal artery and vein in the optic nerve head. Can J Ophthalmol [Internet]. 1993 Dec 1 [cited 2023 Sep 16];28(7):320–4. Available from: https://europepmc.org/article/med/8313218
26. Mcallister IL. Central retinal vein occlusion: A review. Vol. 40, Clinical and Experimental Ophthalmology. 2012. p. 48–58.
27. Walters RF, Spalton DJ. Central retinal vein occlusion in people aged 40 years or less: a review of 17 patients. Br J Ophthalmol [Internet]. 1990 [cited 2023 Sep 23];74(1):30. Available from: /pmc/articles/PMC1041974/?report=abstract
28. Cunha-Vaz J. Mechanisms of Retinal Fluid Accumulation and Blood-Retinal Barrier Breakdown. Dev Ophthalmol [Internet]. 2017 [cited 2023 Sep 23];58:11–20. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28351041/
29. Kida T. Mystery of Retinal Vein Occlusion: Vasoactivity of the Vein and Possible Involvement of Endothelin-1. Biomed Res Int [Internet]. 2017 [cited 2023 Sep 23];2017. Available from: /pmc/articles/PMC5585553/
30. Noma H, Yasuda K, Shimura M. Cytokines and pathogenesis of central retinal Vein occlusion. Vol. 9, Journal of Clinical Medicine. MDPI; 2020. p. 1–16.
31. Campochiaro PA, Wykoff CC, Shapiro H, Rubio RG, Ehrlich JS. Neutralization of Vascular Endothelial Growth Factor Slows Progression of Retinal Nonperfusion in Patients with Diabetic Macular Edema. Ophthalmology. 2014 Sep 1;121(9):1783–9.
32. Baseline and Early Natural History Report: The Central Vein Occlusion Study. Archives of Ophthalmology [Internet]. 1993 Aug 1 [cited 2023 Sep 23];111(8):1087–95. Available from: https://jamanetwork.com/journals/jamaophthalmology/fullarticle/640325
33. Aiello LP, Avery RL, Arrigg PG, Keyt BA, Jampel HD, Shah ST, et al. Vascular Endothelial Growth Factor in Ocular Fluid of Patients with Diabetic Retinopathy and Other Retinal Disorders. https://doi.org/101056/NEJM199412013312203 [Internet]. 1994 Dec 1 [cited 2023 Sep 23];331(22):1480–7. Available from: https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJM199412013312203
34. Rehak M, Wiedemann P. Retinal vein thrombosis: Pathogenesis and management. Vol. 8, Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2010. p. 1886–94.
35. Appiah AP, Trempe CL. Differences in Contributory Factors among Hemicentral, Central, and Branch Retinal Vein Occlusions. Ophthalmology. 1989;96(3):364–6.
36. Verhoeff FH. Obstruction of the central retinal vein. Arch Ophthalmol 1907;36:1–36. 1907;
37. Hayreh SS, Zimmerman MB, Beri M, Podhajsky P. Intraocular Pressure Abnormalities Associated with Central and Hemicentral Retinal Vein Occlusion. Ophthalmology. 2004;111(1):133–41.
38. Jabbehdari S, Yazdanpanah G, Cantor LB, Hajrasouliha AR. A narrative review on the association of high intraocular pressure and glaucoma in patients with retinal vein occlusion. Ann Transl Med. 2022 Oct;10(19):1072–1072.
39. Wang B, Zhang X, Chen H, Koh A, Zhao C, Chen Y. A Review of Intraocular Biomolecules in Retinal Vein Occlusion: Toward Potential Biomarkers for Companion Diagnostics. Front Pharmacol [Internet]. 2022 Apr 26;13. Available from: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphar.2022.859951/full
Ключови думи: ретинална венозна оклузия, патогенеза, етиология, оклузивни съдови заболявания на ретината
Адрес за кореспонденция:
Д-р С. Атпикадир
Катедра по Очни болести, Медицински факултет,
Медицински Университет – Пловдив
бул. „В. Априлов” 15 А
4002, Пловдив
