Коронавирусна инфекция SARS-CoV-2 в детска възраст

Брой 9/2020

Д-р А. Ничева
Детска Клиника, Втора МБАЛ – София

Клиничното протичане на SARS-CoV-2 при деца варира от безсимптомно или леко с прояви на инфекция на горни дихателни пътища (ИГДП) до по-тежко – с развитие на бронхит и пневмония, остър респираторен дистрес синдром (ОРДС) и сепсис. В детска възраст по-често, отколкото при възрастни, са установени коинфекции на SARS-CoV-2 с респираторно синцитиалния вирус (RSV) или с грипни вируси, както и суперинфекции с бактериални патогени. Специфичният метод за диагностика на SARS-CoV-2 е PCR за детекция на вирусна РНК от назофарингеален и орофарингеален секрет, храчка или бронхо-алвеоларен лаваж. Бързите кръвни тестове с изследване на IgM и IgG специфични антитела са с малка чувствителност в началните стадий на болестта, IgM антителата се позитивират след 5-7 дни от началото на болестта, IgG- след 14 дни. При деца с COVID-19 пневмония рентгенографията и компютърната томография (КТ) на бял дроб най-често установяват билатерални или унилатерални засенчвания тип „матово стъкло” или консолидации, в определени случаи образната находка е атипична и не така специфична като при възрастни.15,16 Лечението при деца е предимно симптоматично и патогенетично. При деца с по-тежко протичане на COVID-19 лечение с противовирусни средства на този етап се провежда под форма на клинични проучвания. Активно се разработват ваксини, моноклонални антитела и противовирусни средства срещу SARS-CoV-2.

В края на 2019 г. е идентифициран нов коронавирус SARS-CoV-2, предизвикал огнище на заболяване в Китай. Патогенният щам на вируса и болестта, която предизвиква, са наречени COVID 19 (coronavirus disease 2019). Високата контагиозност с въздушно-капков и контактен механизъм на предаване бързо превръщат SARS-CoV-2 в епидемична заплаха, а на 11-ти март 2020 г. Световната Здравна Организация (СЗО) обявява разпространението на болестта в световен мащаб за пандемия.

Геномът на SARS-CoV-2 включва РНК с около 30,000 бази с 15 гена, включително S-ген, кодиращ протеините на повърхността на вирусната обвивка. Сравнителни геномни анализи показват, че SARS-CoV-2 принадлежи към групата на β-коронавирусите, показва прилики с коронавирусите при прилепите (96%) и с SARS-CoV, отговорен за епидемията, появила се през ноември 2002 г. в Китай. SARS-CoV-2 притежава четири протеина нa HIV1, въз основа на което се правят опити за лечение с антиретровирусни протеазни инхибитори.

SARS-CoV-2 е устойчив на външни условия, оцелява при ниска и висока температура. Вирусът загива при температура 92оС, химически неустойчив е и за дезинфекция се препоръчват разтвори на спиртна основа. При третиране на повърхности с разтвори на 71% етанол, 0,5% водороден пероксид и 0,1% натриев хипохлорид (белина) вирусът загива в рамките на минути, по-малко ефективни са разтворите на 0,2% бензалкониев хлорид и 0,02% хлорхексидин диглюконат.6

Инкубационният период варира от 2 до 14 дни, средно 3 до 7 дни. Децата най-често се явяват безсимптомни заразоносители или имат леки симптоми на вирусна инфекция и могат да разпространяват вируса за продължителен период от време.

Смята се, че една от причините за по-лекото протичане на COVID-19 в детска възраст се дължи на малкия брой рецептори за ангиотензин-конвертиращия ензим (АСЕ), чрез които вирусът прониква в клетките на епителната повърхност на долните дихателни пътища и в ендотела на съдовете.

Симптомите при деца са в различна степен и тежест проявени. Децата по-често са асимптомни заразоносители или са с леки симптоми на ринофарингит. При по-тежко протичане могат да развият бронхиолит и пневмония с остра дихателна недостатъчност (OДН), ОРДС и сепсис. Клиничните симптоми включват субфебрилна до фебрилна температура, суха кашлица, затруднено дишане с тахипнея и тираж, отпадналост, главоболие, зачервяване и болки в очите, назална конгестия, ринорея, диария, отказ от хранене и др. Различават се лека, средно тежка и тежка форма на COVID-19.

Клиничните форми включват:
• Остра респираторна вирусна инфекция с леко протичане
• Пневмония без дихателна недостатъчност
• Пневмония с ОДН
• Остър респираторен дистрес синдром (OРДС)
• Сепсис и/или септичен/инфекциозно-токсичен/ шок
Клиничните симптоми при остра инфекция с COVID-19 при деца включват:
• Температура – субфебрилитет (при по-леко протичане) до фебрилитет (при по-тежко протичане, често при коинфекция)
• Суха, дразнеща, непродуктивна кашлица
• Болка в гърлото, по-рядко ринорея
• Затруднено, учестено дишане, тежест в гърдите
• Миалгия, главоболие и отпадналост
• Зачервяване на очите (хиперемия на конюнктивите)
• Диария, гадене, болка в корема
• Промяна/загуба на вкус и обоняние
• Кожни прояви като при вирусен екзантем, остра уртикария или студова „пернио” реакция
Фактори за по-тежко протичане на COVID-19 при деца:
• Неблагоприятен преморбиден терен с хронични заболявания – вродени аномалии на дихателната, сърдечно-съдовата и отделителната система, онкохематологични заболявания, бронхиална астма, муковисцидоза, болест на Кавазаки, инсулинозависим диабет, автоимунни заболявания и др.
• Имунодефицитни състояния (вродени и придобити имунни дефицити).
• Коинфекция с RSV, грипни вируси и др.

При деца без подлежащо заболяване инфекцията засяга по-често горни дихателни пътища и протича благоприятно. По-рядко настъпват усложнения при десцендиране на инфекцията до бронхиолит и пневмония с остра дихателна недостатъчност.

Първите клинични симптоми като фебрилитет и суха кашлица по нищо не се различават от симптомите при други причинители на респираторни инфекции в детска възраст, което затруднява диагнозата, освен при наличие на положителен PCR тест от назофарингеален секрет и анамнеза за контакт с възрастен с COVID-19.

Клиничните симптоми включват болка в гърлото с хиперемия на фаринкса, възможно с точковидни хеморагии по горно небце, каквито се наблюдават и при други вирусни инфекции като морбили и грип А. Подобно на последните при SARS-CoV-2 също се установява остър конюнктивит с хиперемия на конюнктивите.

При заболели в Китай, клиничните симптоми на децата са били сходни на тези при възрастните, но по-леко изразени и с по-благоприятна прогноза. От лекуваните деца 35% са имали подлежащо вродено или придобито заболяване. Децата с хронични заболявания като вродена сърдечна малформация, имунен дефицит, бронхиална астма, невро-мускулни заболявания, нефротичен синдром и др. могат да бъдат изложени на риск от по-тежко протичане на COVID-19. Според проучване в Китай, кърмачетата са с по-висок риск от тежко заболяване (11%), в сравнение с 4% за децата на 11-15 год. и 3% за тези над 16 год.15.

Клиничното протичане при деца е било по-леко в сравнение с възрастни, но относителният дял на съпътстващите коинфекции при деца е бил по-висок според лабораторни, клинични и рентгенографски изследвания при деца от Ухан, Китай.16 Най-честите симптоми са били температура (60%) и кашлица (65%), като е установена коинфекция в 40% от случаите.16 При 80% от децата са били завишени стойностите на прокалцитонин, който не е бил повишен при възрастни пациенти сс SARS-CoV-2 пневмония, освен в случаите на бактериална суперинфекция. При децата с повишени стойности на прокалцитонин е било приложено антибактериално лечение.

Препоръчителна е внимателна интерпретация на инфекциозните причинители, предвид честите вирусно-бактериални и вирусно-вирусни коинфекции на фона на дисбиоза на респираторната флора на горните дихателни пътища и незрелия имунен статус в ранна детска възраст.

От заболелите деца в Китай с по-тежки клинични симптоми на SARS-CoV-2 пневмония и ОДН са били кърмачетата под 12-месечна възраст. При тях, освен коронавирусна инфекция, са били установени и положителни проби за друг вирус като Influenza A, Influenza B и RSV.16 И други клинични проследявания установяват по-тежко протичане на SARS-CoV-2 с бързо развитие на бронхиолит и пневмония при децата с коинфекция с RSV, Rhynovirus и Adenovirus.21

Възможни усложнения на SARS-CoV-2 при деца:

• Остър респираторен дистрес синдром
• Белодробен оток
• Остра сърдечна недостатъчност
• Остра бъбречна недостатъчност
• Инфекциозно-токсичен шок
• Тромбоцитопения с хеморагичен синдром
• Полиорганна недостатъчност

Клинични симптоми при декомпенсиран шок

Критериите за добра тъканна перфузия
Забавено пълнене на капилярите > 2sec;
Време за реколоризация /напълване на капилярите ≤ 2sec;
Бледа, марморирана, студена кожа;
Розова, топла, с добър тургор кожа;
Хипотония; тахикардия, с филиформен пулс;
Артериално налягане в норма за възрастта; добре напълнен пулс;
Олигурия и ацидоза;
Почасова диуреза над 1мг/кг/час; без данни за ацидоза;
Тахипнея;
Нормална дихателна честота;
Нарушено съзнание;
Ясно съзнание;
Хипогликемия, понишен йонизиран Са;
Нормални нива на кръвна захар и йонизиран Са;

Диагностика на SARS-CoV-2: Специфичният метод за диагностика на SARS-CoV-2 е PCR методиката за детекция на вирусна РНК от назофарингеален и орофарингеален секрет, храчка или бронхо-алвеоларен лаваж. Серологичните изследвания и бързите тестове с изследване на IgM и IgG специфични антитела са с малка чувствителност в началните стадий на болестта, тъй като IgM антителата се позитивират след 5-7 дни от началото на болестта, а IgG – след 14 дни. Кръвните тестове с изследване на IgM и IgG антитела могат да бъдат полезни за проследяване на имунния статус на преболедували пациенти и за детекция на асимптомни контактни заразоносители.

При лекувани деца в Китай е установено наличие на вирусни частички във фекалните проби на оздравяващите, дълго време след негативиране на PCR тестовете от назалните и фарингеални им секрети. Изследването на фекални проби може да бъде полезно за детекция на вируса, за проследяване ефекта от лечение и за преценка продължителността на карантината.17

Показателите от параклиничните изследвания при деца с SARS-CoV-2 са неспецифични. В начален стадий често се установява нормален или понижен брой левкоцити и лимфоцити, нормален или намален брой тромбоцити, умерено завишена СУЕ. От клинично наблюдение в Китай децата, хоспитализирани за SARS-CoV-2, са били с нормален или повишен брой левкоцити, повишени С-реактивен протеин (CRP), прокалцитонин и LDH и при част от децата – повишени чернодробни трансаминази, IL-6, IL-10 и IFN-γ.3 Високите нива на IL-6 и LDH се приемат за лош прогностичен белег за тежко протичане.

Друго клинично проследяване при деца, е установило леко до умерено повишени креатинфосфокиназа (СРК), МБ-СРК и миоглобин без данни за сърдечна дисфункция към момента на изследване. Повишени МБ-СРК до 2 пъти над нормата и тропонин са били регистрирани при 8-12% от проследени деца с COVID-19.21 Децата в по-тежко състояние и сепсис са били с тромбоцитопения, завишени прокалцитонин и LDH, а при ДИК синдром – с повишени Д-димери.

При децата с ОДН се препоръчва изследване на коагулограма с активирано тромбопластиново време и Д-димери, проследяване на Sat.O2 с пулсоксиметрия, изследване на газове на артериална кръв (КАС)- pO2, pCO2, pH, HCO3 и лактат.21

Електрокардиограма (ЕКГ) се препоръчва при деца с подлежаща сърдечна патология, при съмнение за ритъмно-проводни нарушения и вирусен миокардит, с допълнително изследване на сърдечни маркери и ехокардиография за оценка на хемодинамиката.

При невъзможност за компютърно-томографско (КТ) изследване се препоръчва рентгенография на бели дробове във фасова и профилна проекция. При деца с SARS-CoV-2 пневмония се описват двустранни засенчвания тип „матово стъкло” или консолидации, със сливане на засенчванията, предимно в долните и средни белодробни полета, възможно е и наличие на малък плеврален излив.21 На пациентите с тежка пневмония, в интензивен сектор се препоръчва Ултразвуково изследване (УЗ) на белите дробове. УЗ при ОРДС показва, видими, предимно в задните и долни белодробни сегменти, множество В-линии и “white lung”, субплеврални консолидации, намален кръвен поток, признаци на въздушна бронхограма, локализирано плеврално задебеляване или плеврален излив.20 УЗ на белите дробове, при наличие на обучен за изследването персонал, е удобен метод, както за диагностика, така и за проследяване в динамика, без риск от рентгеново облъчване на пациентите.

КТ се явява по-чувствителен метод за образна диагностика на вирусна пневмония от рентгенографското изследване. Най-често в периферните и задни белодробни сегменти се установяват изменения тип „матово стъкло”, консолидации, по-рядко задебеляване на интерлобуларните прегради.12 При прогресия се наблюдават множество консолидации, измененията тип „матово стъкло” се увеличават по размери. В няколко случаи са описани и плеврални изливи. В много редки случаи се развива дифузна белодробна консолидация, представяща се като “white lung”.7

Въпреки че при деца с SARS-CoV-2 пневмония КТ на бели дробове най-често установява билатерални или унилатерални засенчвания тип „матово стъкло” или консолидации с ореол от заобикалящо хало, нерядко образната находка е атипична и не така специфична като при възрастни.15,16 Описани са КТ образи на бронхопневмония, неразличима от тази при други вирусни и бактериални причинители, напр. КТ образ на SARS-CoV-2 пневмония като при микоплазмена пневмония. В детска възраст често се установяват подлежащи коинфекции, в 45% според проучвания в Китай.9 В оздравителния стадий на COVID-19 пневмония при деца е наблюдавана обратна резорбция на белодробните лезии с минимални остатъчни засенчвания.

Диференциална диагноза: Клиничните симптоми на субфебрилна до фебрилна температура, суха кашлица и затруднено дишане се припокриват със симптомите на други вирусни и бактериални инфекции при деца. Клиничната и рентгенографска находка изискват диференциална диагноза с вирусните инфекции: Influenza A и B, RSV, Parainfluenza, Rhynovirus, Adenovirus, Methapneumovirus и с бактериални причинители като Str. pyogenes, Haemophylus influenzae, Mycoplasma pneumoniae, Chlamidia pneumoniae.

Златен стандарт за диагностика на острите вирусни инфекции в ранна детска възраст е PCR изследването вкл. PCR-панели от назофарингеален секрет, включващи изследване за PHK на Influenza тип A и В, RSV, парагрипен вирус тип 1-4, риновирус и метапневмовирус+ PCR за SARS-CoV-2. За съжаление, предвид по-високата цена на PCR- панелите за респираторни вируси и възможността за извършване на изследването в специализирани лаборатории, тестът не е достъпен за масов скрининг в детска възраст.

Лечение на SARS-CoV-2 при деца:

Лечение се започва при първи симптоми на COVID-19. Провежда се симптоматично и патогенетично лечение. Необходим е прием на достатъчно количество течности. При изразена интоксикация и данни за ацидоза се провежда парентерална рехидратация с водно-солеви разтвори с количество, състав и скорост на инфузия според показателите от КАС, загубите и физиологичните потребности. Мониторира се алкално-киселинното състояние и водно-електролитната хомеостаза, за да се избегне риска от белодробен или мозъчен оток, вследствие на хиперхидратация. При необходимост за корекция на електролитни нарушения като хипокалиемия и хипокалциемия се прилага 15% Sol. КCl, 10% Sol. Ca gluconici i.v. С антиоксидантна цел се препоръчва приложение на 5% р-р на Aскорбинова киселина (vit.C) i.v., или висока доза vit.C перорално.21

При бронхо-обструктивен синдром се провежда бронходилататорна терапия с вентолин или с комбинация на фенотерол с ипратропиум бромид. За да се подобри мукоцилиарния клирънс и отделянето на секрети се включват мукоактивни средства (ацетилцистеин, амброксол, карбоцистеин). При фебрилитет над 38-38,5оС се приема антипиретик (парацетамол, ибупрофен, метамизол). Деца с анамнеза за фебрилни гърчове или с фебрилен гърч в хода на COVID-19 по изключение могат да приемат антипиретик и при субфебрилна температура.

Основни принципи на симптоматичното лечение включват:

• Прием на антипиретици (парацетамол, ибупрофен, метамизол) при фебрилитет над 38-38,5оС;
• Водно-солева рехидратация при интоксикация, дехидратация и ацидоза;
• Комплексна терапия на острия ринит и/или ринофарингит (промивки с водно-солеви разтвори, назални деконгестанти, антисептичен орален спрей);
• Комплексна терапия на острия бронхит (бронходилататори и мукоактивни средства);
• Антибактериална терапия при усложнени форми на инфекция;

При деца с SARS-CoV-2 пневмония във връзка с високия риск от бактериална суперинфекция се прилага антибиотично лечение (амоксицилин/клавуланова киселина, цефалоспорини 3-та и 4-та генерация, азитромицин, карбапенеми и др.) Изборът на антибиотик и начинът на приложение се определят спрямо тежестта на състояние, рисковите фактори за резистентни микроорганизми (наличие на съпътстващи заболявания и др.) и съобразно резултатите от микробиологичните изследвания. Бета-лактамните антибиотици често се назначават в комбинация с макролид. При отсъствие на положителна динамика, както и при доказана стафилококова инфекция (метицилин резистентни стафилококи), е целесъобразно преминаване на лечение със средства с висока антистафилококова и антипневмококова активност като ванкомицин и меронем.21

Кортикостероиди (КС) – противовъзпалителният ефект на КС се изразява в намаляване на ексудацията, хиперемията и отока на тъканите, намаляване на бронхиалната обструкция и на фибробластната пролиферация, потискане образуването на цитокини- медиатори на възпалението като TNF-α и IL-1-6 и др.

Рестрикцията от КС при вирусна пневмония според някои препоръки се свързва с имуносупресивния им ефект и риска от пролонгиране на вирусната репликация. За минимализиране риска от имуносупресия се прилагат ниски дози и кратка продължителност на КС лечение на фона на адекватно симптоматично лечение. Препоръчват се кратки курсове от 3-5 дни в дози за метилпреднизолон 1мг/кг/ден, в по-високи дози – при инфекциозно-токсичен шок.

Предвид мощния противовъзпалителен ефект на КС с инхибиране цикъла на арахидоновата киселина и потискане продукцията на инфламаторни цитокини, решението за стартиране на КС лечение се основава на тежестта на системния възпалителен отговор, степента на задух с или без ОРДС и рентгенологичната белодробна находка.21 При „цитокинова буря”, септичен шок и остър респираторен дистрес синдром се препоръчва своевременно приложение на КС i.v. Клинично проследяване на 81 пациенти с COVID-19 пневмония в Китай установява висока смъртност (52,4%) при развилите ОРДС, като лекуваните с метилпреднизолон са били със значително понижен риск за смъртност.14 Отворени проспективни проучвания ще проследяват клиничната ефективност на парентералното лечение с метилпреднизолон при COVID-19.

При деца с бронхиална астма специалистите не препоръчват спиране на кортикостероидното инхалаторно лечение. Добрият контрол на астмата е необходимо средство за защита срещу тежко протичане на SARS-CoV-2 в детска възраст.18

При деца с тежък пристъп на астма и SARS-CoV-2 пневмония с признаци на дихателна недостатъчност от животоспасяващо значение е кислородотерапията с маска/ назални канюли, парентералното КС лечение, бронходилататорната и дезобструктивна терапия на фона на противовирусна имунотерапия и при нужда антибактериално лечение.

Тоцилизумаб – очаква се инхибиторите на Интерлевкин-6 (IL-6) да намалят действието на цитокините при SARS-CoV-2 пневмония и сепсис. RoActemra (tocilizumab) е моноклонално антитяло срещу рецептора на IL-6, използва се за лечение на ревматоиден артрит, също така се счита за ефективно средство при лечение на тежка форма на синдром на освобождаване на цитокини (CRS) при възрастни и деца на възраст над 2 години. Необходими са повече клинични изпитвания за потвърждаване ефективността му при COVID-19 в детска възраст.

Реконвалесцентна плазма – вливането на прясно замразена плазма е доказало положителния си ефект при лечение на множество инфекциозни заболявания. При клинично изпитване, проведено в Китай, на болни от SARS-CoV-2, е вливана кръвна плазма от преболедували инфекцията, като източник на IgG антитела. Проучва се ефективността на приложението на реконвалесцентна плазма от оздравели от COVID-19 донори. За утвърждавае на метода и включването му към протоколите за лечение се провеждат клинични изпитвания за определяне на неговите безопасност и ефикасност.

Имуноглобулин – с цел повишаване на общата защита с антитела. Вливането на гама-глобулин на деца при предходните SARS и MERS епидемии се е свързвало с риск от венозни тромбози. Повишаване на кръвния вискозитет с риск от тромбози е възможно при вливане за кратко време на високи дози имуноглобулин. За да се избегне този риск, както и на риска от анафилактична реакция, се изисква: адекватна хидратация с водно-солеви разтвори преди започване на инфузията с имуноглобулин, бавна скорост на инфузия (Имуновенин-интакт 5% IgG се влива първоначално бавно 1 ml/min), проследяване на диурезата, проследяване на серумния креатинин, клинично наблюдение за нежелани реакции.

Показания за прием в интензивен сектор:
• Засилваща се цианоза в покой;
• Sat.O2 < 92-94% с пулсоксиметър; • Тахипнея с дихателна честота >50/мин при деца под 1-годишна възраст, > 40/мин при деца от 1 до 5 год. и > 30/мин при деца над 5-годишна възраст;
• Кашлица с храчки с примеси на кръв, болка и тежест в гърдите;
• Признаци на хеморагичен синдром;
• Промяна в съзнанието, сомнолентност или възбуда, гърчове;
• Повтарящи се повръщания;
• Снижаване на артериалното налягане и намалена диуреза;
• Поддържане на висока температура, по-дълго от 4-5 дни, рефрактерна на антипиретици, развитие на усложнения;

При ОДН, неповлияваща се от неинвазивна кислородотерапия, приложена с маска или назални канюли, и при спиране на дишането се прибягва до интубация и инвазивна кислородотерапия с апаратна вентилация. Неблагоприятно протичане се наблюдава при деца с тежък ОРДС, при бактериална суперинфекция, сепсис и ДИК синдром.

Етиологично лечение: На този етап няма доказателства за ефективно етиотропно антивирусно средство срещу SARS-CoV-2. В клинични условия при деца е провеждано лечение с интерферон алфа (INF-α) интраназално. При по-тежки случаи на деца след специално решение на комисия от експерти инфекционисти и педиатри в някои страни е включвано лечение с протеазни инхибитори и други противовирусни средства. Множество фармацевтични компании разработват и стартират клинични изпитвания при възрастни доброволци с моноклонални антитела, противирусни средства и ваксини, които при безопасност и добър клиничен ефект да бъдат клинично тествани и при деца.

Лека форма ( ИГДП, начална пневмония без ОДН)

• Противовирусно лечение обикновено не се налага;
• Назначение на противовирусни средства може да се обсъди при деца от рискови групи с тежки съпътстващи заболявания или имунодефицит;
• Рекомбинантен INF-α интраназално;
• Оселтамивир – при съпътстваща потвърдена грипна инфекция;
Средно-тежка форма (пневмония с ОДН)
При деца без тежки съпътстващи заболявания;
• Симптоматично лечение;
• Възможно рекомбинантен INF-α интраназално;
• Оселтамивир – при съпътстваща потвърдена грипна инфекция;
При деца с тежки съпътстващи заболявания или имунодефицит:
• Хидроксихлорохин или
• Хидроксихлорохин + Лопинавир/ Ритонавир;
• Рекомбинантен INF-α интраназално;
• Оселтамивир – при съпътстваща потвърдена грипна инфекция;
Тежка и критична форма
• Хидроксихлорохин или
• Хидроксихлорохин + Лопинавир/ Ритонавир или
• Хидроксихлорохин + Тоцилизумаб или
• Хидроксихлорохин + Тоцилизумаб + Лопинавир/ Ритонавир
• Системни кортикостероиди
• Имуноглобулин i.v. при прогресиращи бактериални усложнения

Лопинавир + Ритонавир е комбинация от антиретровирусни средства от групата на протеазните инхибитори. Предлага се с името Kaletra в USA и Aluvia в Япония. Разрешени са за приложение при деца ≥ 2-годишна възраст, инфектирани с вируса на СПИН. Приложението на Лопинавир + Ритонавир е показало намалена репликация на коронавируси при тежкия остър респираторен синдром (SARS) и респираторния синдром на Близкия изток (MERS), което дава основание за лечение и на SARS-CoV-2, притежаващ в генома си четири протеина на вируса на СПИН.

Kaletra (Лопинавир + Ритонавир) се предлага като филмирани таблетки от 200mg/50mg и 100mg/25mg и под форма на перорален разтвор. Като чести нежелани реакции, засягащи 1 до 10 на 100 пациенти, се докладват: диария, гадене и болки в корема, нисък брой на Er, Leuc, ИГДП и др.

Hydroxychloroquine и chloroquine – като полимеразни инхибитори показват антивирусна активност чрез алкализиране на фаголизозомите с инхибиране на pH-зависимата вирусна репликация и супресиране продукцията на протеини, участващи във възпалението. Hydroxychloroquine е показал по-силно действие от chloroquine ин витро. Хлорохиновият фосфат, известен като Resochin, Chloroquine, Chinine, Ritonavir, се използва за лечение на малария, системни автоимунни заболявания като ревматоиден артрит и системен лупус еритематодес. Все още се обсъжда оптималния режим за прием на hydroxychloroquine за лечение на COVID 19.

Лечението с Chloroquine и Нydroxychloroquine се асоциира с повишен риск от ретинопатия, сърдечен арест, удължаване на QT интервала, блокиране на калиевите канали. Допълнителни рискови фактори за удължаване на QT интервала са продължителността на лечение, употребата на други лекарства с аритмогенен ефект, наличието на бъбречна недостатъчност, хипокалцемия, хипокалиемия, хипомагнезиемия и хипогликемия.14 Предвид тези рискове се препоръчва приложение на протокол за клинична оценка на сърдечния статус с ЕКГ мониторинг и проследяване на QT интервала.

Рекомбинантен интерферон алфа (INF-α) – използван за инхалаторно лечение при бронхиолит, вирусни пневмонии, ентеровирусен везикулозен стоматит и др. При деца с COVID 19 е провеждано лечение с Interferon-α под форма на капки за интраназално приложение. Докато INF-β1b стимулира синтезата на противовъзпалитени цитокини, парентералното приложение на INF-α при тежък ОРДС може да повиши експресията на про-възпалителни цитокини и да утежни протичането на ОРДС. Интраназалното приложение на разтвор на INF-α обаче, е показало имуномодулиращ, противовъзпалителен и противовирусен ефект с намаляване на репликацията на вируса в дихателната система.

Интерферон бета-1b (INF–β1b) притежава антипролиферативна, противовъзпалителна и имуномодулираща активност. При предходна епидемия с MERS-CoV успешно е било използвано лечение с INF–β1b в комбинация с лопинавир + ритонавир. Проведени ин витро изследвания са показали по-добра активност на INF-β1b спрямо SARS-CoV-2 в сравнение с другите интерферони- INF-α1a, INF-α1b и INF–β1a. Комбинираното приложение на INF–β1b с други противовирусни средства може да бъде по-ефективно в сравнение с използването им като монотерапия. Приложението на INF–β1b и лопинавир + ритонавир, в комбинация или като монотерапия, е оправдано при средно тежко и тежко протичане, когато ползата превишава риска от нежелани странични ефекти. Липсват достатъчно клинични проучвания за ефективността и безопасността на лечението в детска възраст.

Рибавирин е противовирусно средство с широк спектър на действие при различни вирусни инфекции. Провеждано е лечение при възрастни с рибавирин при епидемиите с SARS и MERS. Медикаментът може да предизвика анемия и тромбоцитопения и лечението се провежда внимателно с мониториране на кръвните показатели. Предвид високата токсичност на рибавирин е прието, че рискът превишава потенциалната полза от лечение и на този етап не се препоръчва за лечение на COVID 19 при деца.

Лекарствено средство
Индикации и действие
Лекарствена форма
Терапевтичен прием
Странични реакции и противопоказания

Интерферон алфа
(INF- α)
При COVID 19 със засягане на горни дихателни пътища;
Локално имуномодулиращо, противовирусно и противовъзпалително действиe;

Разтвор за интраназално приложение
Кърмачета под 12 мес.: по 1 капка /500МЕ/ във всяка ноздра 5 пъти дневно;
Деца от 12 мес. до 3 год.: по 2 капки във всяка ноздра 3-4 пъти дневно;
Деца от 3 год. до 14 год.: по 2 капки във всяка ноздра 4-5 пъти дневно;
Деца над 15 год.: по 3 капки във всяка ноздра 5-6 пъти дневно;
Продължителност на лечение: 5-7дни;
Възможни реакции на непоносимост и алергични реакции;

Лопинавир+
Ритонавир
При средно тежка и тежка форма на протичане; при > 6 мес. възраст;
Лопинавир инхибира протеазите на HIV-1 и HIV-2; Ритонавир- инхибира аспартил-протеазата на HIV- 1 и HIV-2
Таблетки, суспенсия
7-15 кг: 12 мг лопинавир/ 3мг ритонавир/ кг на всеки 12часа;
15-40 кг: 10 мг лопинавир/ 2,5 мг ритонавир/кг на всеки 12 часа;
>40кг: 400 мг лопинавир /100 мг ритонавир на всеки 12 часа;
Продължителност на лечение: 5-14дни;
С внимание при хепатит, цироза, панкреатит, хемофилия и сърдечни заболявания;

Хидроксихлорохин
При деца > 6 год. възраст;
ЕКГ преди и по време на лечение;

Таблетки за перорално приложение
>31 кг: не повече от 6,5 мг/кг/дневно, максимално 400 мг/дневно, пресмята се на „идеалната”, не на реалната маса тегло
Продължителност на лечение: 5дни;

Не се прилага при ретинопатия, гликогеноза; непоносимост към лактоза. Ограничено приложение при хематологични, неврологични и бъбречни заболявания, дефицит на Г-6-дехидрогеназа, стомашно-чревни заболявания;

Тоцилизумаб
(моноклонално антитяло срещу рецептора на IL-6)
При деца > 2 год. възраст; при системен артрит;

Разтвор за i.v. приложение;
Еднократно приложение;
8 мг/кг, максимално 800 мг;

Възможни анафилаксия, инфекциозни усложнения, отклонения в хематологичните показатели;
С внимание при рецидивиращи инфекции, бъбречни заболявания, неутропения и тромбоцитопения;

Имуноглобулин
По строги показания; Няма достатъчно клиничен опит при деца с COVID-19;
Разтвор за i.v. приложение;
1мг/кг/дневно или 400мг/дневно; Продължителност на лечение: 5 дни;
Възможни реакции на непоносимост, тромбози

Remdesivir – в USA се тества лечение с Remdesivir – 1′-циано-заместен аденозинов нуклеотиден аналог с широкоспектърна антивирусна активност срещу различни РНК вируси. Съединението се подлага на метаболитен механизъм, активирайки нуклеозид трифосфат за инхибиране на вирусна РНК полимераза. Remdesivir е разработен за лечение на вируса на Ebola (фаза 2 на клинични проучвания), в последствие при животински модели е установен ефект срещу коронавирусите SARS и MERS. Провеждат се рандомизирани клинични проучвания за оценка на безопасността и ефикасността на ремдесивир при COVID-19. Лекарството се представя като стабилна лиофилизирана форма за интравенозно приложение.

Favigiravir, известен също като Аvigan или Favilavir (6-Fluoro-3-hydroxypyrazine-2-carboxamide), е антивирусно средство, разработено в Япония срещу РНК вируси като е показало активност срещу грипни вируси, вирусите на западно нилската, жълта треска и др. Механизмът на действие е свързан със селективно инхибиране на вирусната РНК-зависима полимераза.5 Някои изследвания установяват индуциране на летални мутации на РНК трансверсия, произвеждайки нежизнеспособен вирусен фенотип.1 Фавипиравир се прилага перорално или парентерално с интравенозна инфузия, метаболизира се до активната си форма фавипиравир-рибофуранозил-5′-трифосфат (фавипиравир-RTP).4,8 Клинично изпитване над възрастни пациенти с COVID-19 е показало ефикасност на лекарството при лечение на болестта с минимални странични ефекти.

Интерферон бета-1b (INF–β1b), Remdesivir и Favigiravir на този етап официално не се препоръчват за лечение при деца с COVID-19, поради липса на достатъчно данни за клиничната им ефективност и безопасност в детска възраст. Провеждането на клинични проучвания при възрастни и деца предстои да уточни тяхното действие.

Стимулиране на неспецифичния имунен отговор с живи ваксини:

Живите ваксини като BCG, ваксините срещу морбили и полиомиелит, за разлика от инактивираните ваксини, стимулират силен и продължителен имунен отговор. Живата ваксина BCG (Бацил на Келмет и Герен) е разработена 1921 г, оттогава е основно средство за борба срещу туберкулозата по целия свят.

BCG ваксината е мощен имуностимулатор, активира клетъчния имунитет и стимулира имунологичната памет, активира макрофагите, NK клетките, дендритните клетки, Т1-help, вкл. Т-memory cells.

При популации със задължителна BCG ваксина по имунизационен календар се установява по-добър имунен отговор с по-лека симптоматика при COVID-19 в сравнение с тези без ваксинално покритие с BCG. В Италия, Испания, USA и Великобритания, в които не се прави задължителна BCG ваксина, заболеваемостта и смъртността от COVID-19 са високи. В Китай ваксината се е поставяла масово от 50-те години на миналия век, но в периода 1966-1976 г. с промяната на медицинските структури редовната ваксинация с BCG е била прекратена. В страни където постоянно се поставя BCG ваксина като Япония, Индия, повечето страни от Африка и Европейски страни като България и Португалия смъртността от COVID-19 е значително по-ниска.

Освен сравнителните проучвания над заболеваемостта и смъртността от COVID-19 между популации с и без задължителна BCG ваксина по имунизационен календар, е направено и проучване, анализирало смъртността от COVID-19 при еднократно имунизираните спрямо реимунизираните след отрицателна проба на Mantoux. Изследването е показало честота на смъртност 5,2% в страни с еднократна имунизация с BCG спрямо 0,6% при тези с реимунизация – бустерни дози по имунизационната си програма.13 Въпреки това, с изключение на имунизацията на медицински работници, не се препоръчва рутинна имунизация с BCG ваксина по време на COVID-19 пандемия, а в планов порядък по имунизационен календар.

Неспецифична имунопрофилактика: За подсилване на имунната система при деца се препоръчва прием на вит. С, вит. Д3 и Zn. Профилактично може да се приемат природни имуностимулатори с бета-глюкани, коластра, африкански пеларгониум, куркума, ехинацея, черен бъз, прополис и др. Необходимо е поддържане на добра хигиена и правилен хранителен режим. Физическата активност и климатотерапия на слънце и чист планински въздух каляват децата и повишават защитните сили.

Разработване на ваксини срещу SARS-CoV-2: Разработват се живи, атенюирани и убити рекомбинантни ваксини, базирани на ДНК или РНК технологии, с възможна антигенна изменчивост предвид риска от мутации на вирусния щам. Необходими са рекомбинантни ваксини на протеинова основа, които да бъдат ефективни и достъпни за широкомащабни производствени възможности.

Разработването на адювантна ваксина е също така важно при пандемична обстановка. Адювантите, усилвайки действието на антигена във ваксината, намаляват необходимото количество антиген за доза, така адювантните ваксини позволяват да се запазят антигенните ресурси и повече хора да бъдат ваксинирани.14

Усилено се разработват и се провеждат клинични изпитвания над различни ваксини, моноклонални антитела и противовирусни средства. Пандемията COVID-19 успя да застраши и промени целия свят и въпреки че животът изглежда несигурен и толкова крехък, вярваме, че е въпрос на време и на всеобщи усилия да се овладее SARS-CoV-2, за да може хората отново да живеят заедно и да се радват на света.

Литература:
1. Baranovich T, Wong SS, Armstrong J, Marjuki H, Webby RJ, Webster RG, Govorkova EA (April 2013). “T-705 (favipiravir) induces lethal mutagenesis in influenza A H1N1 viruses in vitro”. Journal of Virology. 87 (7): 3741–51.
2. Chin A, Chu JTS, Perera MRA, Hui KPY, et al. Stability of SARS-CoV-2 in different environmental conditions. The Lancet Microbe 2020. doi: https://doi.org/10.1016/S2666-5247(20)30003-3
3. Dan Sun, Hui Li, Xiao-Xia Lu, Han Xiao, Jie Ren, Fu-Rong Zhang, Zhi-Sheng Liu. Clinical features of severe pediatric patients with coronavirus disease 2019 in Wuhan: a single center’s observational study. World Journal of Pediatrics (2020)
4. Guedj J, Piorkowski G, Jacquot F, Madelain V, Nguyen TH, Rodallec A, et al. (March 2018). “Antiviral efficacy of favipiravir against Ebola virus: A translational study in cynomolgus macaques”. PLoS Medicine. 15 (3)
5. Jin Z, Smith LK, Rajwanshi VK, Kim B, Deval J (2013). “The ambiguous base-pairing and high substrate efficiency of T-705 (Favipiravir) Ribofuranosyl 5′-triphosphate towards influenza A virus polymerase”. PLOS ONE. 8 (7)
6. Kampf G, Todt D, Pfaender S, et al. Persistence of coronaviruses on inanimate surfaces and their inactivation with biocidal agents. J Hosp Infect. 2020;104:246-251.
7. Ma H, Shao J, Wang Y et al (2020) High resolution CT features of novel coronavirus pneumonia in children. Zhonghua Fang She Xue Za Zhi 54:E002 (in Chinese)
8. Smee DF, Hurst BL, Egawa H, Takahashi K, Kadota T, Furuta Y (October 2009). “Intracellular metabolism of favipiravir (T-705) in uninfected and influenza A (H5N1) virus-infected cells”. The Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 64 (4): 741–46
9. Xia W, Shao J, Guo Y, Peng X, Li Z, Hu D (2020) Clinical and CT features in pediatric patients with COVID-19 infection: different points from adults. Pediatr Pulmonol. https://doi.org/10.1002/ppul.24718
10. https://abc7ny.com/6113497/Coronavirus News: Skin rashes emerge as possible symptom of COVID-19, dermatologists say, Jory Rand, April 18, 2020
11. https://dermnetnz.org/topics/covid-19/ COVID-19 and dermatology patients,Yan Ling Apollonia Tay, DermNet NZ, Editor: Adjunct A/ Prof Amanda Oakley, edited by Gus Mitchell. March 2020. Reviewed by Dr Louise Reiche, update 20 April 2020
12. https://link.springer.com/article/ CT features of novel coronavirus pneumonia (COVID-19) in children, Ya-ni Duan, Yan-qiu Zhu, Lei-lei, TangJie Qin, European Radiology, 14 Apr 2020
13. https://www.livescience.com/coronavirus-protection-using-tuberculosis-vaccine.html Could a 100-year-old vaccine protect against COVID-19? Yasemin Saplakoglu
14. medscape.com/ Treatment of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19): Investigational Drugs and Other Therapies, Scott Bergman et all, Apr 15,2020
15. https://www.medscape.com/viewarticle/ COVID-19 Less Severe in Children, Yet Questions for Pediatricians Remain, Jake Remaly, April 06, 2020
16. https://www.medscape.com/viewarticle/ COVID-19 characteristics differ in children vs adults/ Sharon Worcester. March 13.2020
17. https://www.medscape.com/viewarticle/ Children with COVID 19 infection show different symptom pattern, May shed virus in feces, Gene Emery, 17 March, 2020
18. https://www.medscape.com/viewarticle/ Asthma patients: stay on steroids in face of COVI 19, say experts, Kte Johnoson, March 20, 2020
19. https://www.nejm.org/doi/ Immune Thrombocytopenic Purpura in a Patient with Covid-19 Abrar-Ahmad Zulfiqar, Noël Lorenzo-Villalba.April 15, 2020, DOI: 10.1056/NEJMc2010472
20. https://www.researchsquare.com/A preliminary study on the ultrasonic manifestations of peripulmonary lesions of non-critical novel coronavirus pneumonia (COVID-19). Yi Huang, Sihan Wang, Yue Liu, Yaohui Zhang, Chuyun Zheng, Yu Zheng, Chaoyang Zhang, Weili Min, Ming Yu, Mingjun H, 19 Маrch, 2020
21. https://www.rosminzdrav.ru/ministry/med_covid19/ Минздравом России разработаны Методические рекомендации «Особенности клинических проявлений и лечения заболевания, вызванного новой коронавирусной инфекцией (COVID-19) у детей» (Версия 1 от 24.04.2020)
22. https://www.rosminzdrav.ru/ministry/med_covid19/ Рекомендации для врачей по профилактике, диагностике и лечению Covid-19 (Доступна 5 версия от 08.04.2020)
23. https://www.thelancet.com/journals/Clinical and epidemiological features of 36 children with coronavirus disease 2019 (COVID-19) in Zhejiang, China: an observational cohort study. Haiyan Qiu, Junhua Wu, Liang Hong, Yunling Luo, Qifa Song, March, 2020
24. https://www.wthr.com/article/what-are-covid-toes-new-skin-condition-possibly-linked-coronavirus

КупиАбонамент