Брой 2/2009
Д-р Мария Гайдарова
Клиника по нефрология и диализа, Университетска детска болница – София
Въведение
Синдромът, описан първоначално от Bartter през 1962 г., Включва нарушения на тувулния апарат на бъбреците, водещи до хипокалиемия, хипохлоремия, метаболитна алкалоза и хиперренинемия при нормално артериално налягане. Подлежащото бъбречно заболяване включва загуба на натриеви, хлорни и калиеви йони чрез урината. Синдромът на Bartter класически се разделя на 3 клинични варианта: неонатален, класически синдром на Bartter и синдром на Gitelman. Напредъкът на молекулярната диагностика позволи да бъдат определени гените, отговорни за функционирането на йонните канали, отго варящи за реабсорбцията на NaCl в събирателните каналчета.
Класификация
♦ Класически синдром на Bartter и синдром на Gitelman – нарушения в събирателните каналчета, водещи до хипокалиемия, дължащи се съответно на мутации в гените NCCT и CLCNKB.
♦ Антенатален и неонатален синдром на Bartter – нарушения в бримката на Henle, дължащи се на мутации в гените NKCC2 и ROMK.
♦ Антенатален синдром на Bartter с глухота – тежки комбинирани нарушения в събирателните каналчета и бримката на Henle, дължащи се на дефекти в гените, кодиращи хлорните канали – субединицата BSND на CLCNKB и CLCNKA.
Патофизиология
Около 60 % от филтрирания NaCl се реабсорбират в проксималните тубули, а останалите 30 % се реабсорбират в дебелата възходяща част от бримката на Henle. Реабсорбцията на натрий в асцендентната част на бримката на Henle става посредством електро-неутрален буметанид-чувствителен натриево-хлорен и калиево-хлорен котранспортер, (кодиран от гена NKCC2), функциониращ благодарение на ниската интрацелуларна концентрация на натрий. Тя се осигурява чрез натриево-калиева помпа,излъчваща натрий. Хлорните йони се излъчват чрез калиево-хлорен котранспортер, а калият се секретира в лумена чрез апикално разположени АТф-зависими калиеви канали, (кодирани от ROMK). Дефекти на натриево-хлорния и калиево-хлорния котранспортер или на калиевите канали водят до нарушения в транспорта на натрий, калий и хлор в асцендентната част на бримката на Henle. B резултат на това се отделя голямо количество урина, богата на тези йони. При пациенти с неонатален синдром на Bartter са идентифицирани 2 генотипа. Тип I се дължи на мутации в натриево-хлорния калиево-хлорен котранспортерен ген (NKCC2). При тип II се наблюдават мутации на ROMK-гена . При деца с класически синдром на Bartter, дефектът в натриевата реабсорбция се дължи на мутации в гена ( CLCNKB), кодиращ хлорните канали. ( тип III). Нарушената екскреция на хлор блокира натриево – хлорния, калиево-хлорен котранспортер. Това причинява загуба на NaCl, полиурия, хиповолемия и стимулиране на ренин-ангиотензин-алдостероновата секреция и води до хипока- лиемична метаболитна алкалоза.
Хипокалиемията, хиповолемията и повишените нива на ангиотензин повишават интрареналната синтеза на простагландин Е2, което затваря порочния цикъл, стимулирайки ренин-алдостероновата система и инхибираики реабсорбцията на NaCl в асцендентната част на бримката на Henle. Съществуват проучвания, доказващи наличието на IV-mu тип синдром на Bartter, при който неонаталният Bartter се съчетава със сензорноневрална глухота, (дължи се на мутации в BSND-гена). Други проучвания идентифицират V-mu тип синдром на Bartter, при който също има сензорноневрална глухота, но без мутации в BSND, а на CLCNKB- гена.
Честота
Касае се за рядко срещано заболяване, чиято точна честота не е известна.
Заболеваемост и смъртност
Значителна заболеваемост и смъртност се срещат в резултат на неразпознат и съответно – нелекуван синдром на Bartter, но дори и при своевременно диагностициране и лечение, далечната прогноза е хронична бъбречна недостатъчност.
Расова и полова предилекция
Не е известна.
Възраст при изявата
При неонаталната форма заболяването може да се подозира антенатално и да се докаже непосредствено след раждането. При класическата форма симптомите се появяват до 2-годишна възраст.
Клинични симптоми от анамнезата: При неонатален синдром на Bartter:
♦ Полихидрамнионна бременност, вследствие на полиурия на плода след 24 г.с.; преждевременно раждане; полиурия на новороденото (до 15-20 мл/кг/ч.);
Животозастрашаващи епизоди на дехидратация и изоставане във физическото развитие;
♦ Сензорноневрална глухота (при неонатаден Bartter тип IV и V). При класически синдром на Bartter:
♦ Полихидрамнион и преждевременно раждане;
♦ Полиурия, полидипсия, повръщане, обстипация, „глад“ за сол, мускулна слабост, крампи и карпопе- дални спазми;
♦ Изоставане в нервно-психиче-ското развитие с неспецифични промени от електроенцефалограмата (ЕЕГ). от статуса:
♦ При неонатален и класически Bartter – редуцирана мускулна маса, триъгълна форма на лицето (про- миниращо чело, раздалечени очни цепки, ниско разположени уши), страбизъм, нормално артериално кръвно налягане, глухота;
Диференциална диагноза
♦ Муковисцидоза;
♦ фамилна хипокалиемична алкалоза-с проксимална тубулопатия;
♦ Циклично повръщане;
♦ Конгенитална хлорна диария;
♦ Предозиране на диуретици;
♦ Хипертрофична пилорна сте- ноза;
♦ Излишък на минералкоргтшкоиди.
Лабораторни изследвания
♦ Биохимични изследвания – тежка хипокалиемия (до 1,5-2,5 ммол/л), хипохлоремия, метаболитна алкалоза, хипомагнезиемия (ДД със синдром на Gitelman – чрез уринната екскреция на магнезий, която е повишена – при Gitelman и нормална – при Bartter), хиперурикемия (при 50 % от случаите), хиперренинемия, хипералдос- теронизъм при нормално АН.
♦ ПКК-полицитемия, вследствие на хемоконцентрацията;
♦ Бъбречна функция – гломерулната филтрация може да се намали в хода на заболяването във връзка с хроничната хипокалиемия, типична е повишената загуба на натрий, хлор, калий и PG Е2 чрез урината;
♦ Амниотична течност – полихи- драмнион с повишено съдържание на хлориди.
Образни изследвания
♦ УЗ на бъбреците – нефрокалциноза при неонатален Bartter; хидро- нефроза и хидроуретер, вследствие на хроничната полиурия.
Други изследвания
♦ ЕКГ – с данни за хипокалиемия (плоски T-вълни и проминиращи Ll- вълни);
Инвазивни процедури
Независимо че не се налага провеждането на бъбречна биопсия, хистологично може да се установи хиперплазия на юкстагломеруларния апарат при неонатален и класически синдром на Bartter, по-рядко – хиперплазия на интерстициални клетки. При хронична хипокалиемия може да се установят: гломерулна хиалинизация, апикална вакуолозация на проксималните тубулни клетки, тубулна атрофия и интерстициална фиброза.
Медикаментозно лечение
♦ При неонатален синдром на Bartter – корекция на дехидратацията и електролитните нарушения; приложение на Indomethacin (3-5 mg/kg/d, max. дневна доза 150-200 тд ) и субституция с калий;
♦ При класически синдром на Bartter – субституция с калиев хлорид (4-6 mEq/kg/d p.os); прибавяне на К-съхраняващи диуретици (Spironolactone – 2-4 mg/kg/d- с транзиторен ефект); простаглан- дин-синтетазни инхибитори (Indomethacin, Ibuprofen 30 тд / kg/d), Ketoprofen, Acetylsalicylic acid).
Хирургично лечение
♦ Някои автори препоръчват „профилактична“ нефректомия и бъбречна трансплантация при пациенти с тежък синдром на Bartter с презумцията, че се касае за генетично обусловено заболяване, при което лошо контролираните форми могат да доведат до живо- тозастрашаваща дехидратация и електролитен дисбаланс.
Диета
♦ Пациентите трябва да приемат храни и напитки с високо съдържание на калий (напр. домати, банани, портокалов сок).
физическа активност
♦ Не се налагат ограничения в нормалната физическа активност, но се избягва дехидратацията, както и теж ките натоварвания, поради опасност от кардиологични проблеми, вследствие на хипокали- емията.
Проследяване
♦ Децата със синдрома на Bartter се следят от детски нефролози по отношение на нервно-психическото и физическото развитие, бъбречната функция и серумните електролити.
Прогноза
♦ Ефектът на простагландин-син- те та зн и те инхибитори включва*. повишаване на нивата на калий в кръвта (рядко > 3,5 ммол/л) и намаляване на полиурията;
♦ в хода на лечението се нормализират нивата на плазмения ренин и алдостерон;
♦ Лечението подобрява клиничното състояние на детето и позволява „catch-ир growth“;
♦ Костната възраст обикновено отговаря на хронологичната. Пубертетът и интелектуалното развитие са нормални при правилно водене на лечението.
♦ Заболяването не рецидивира след бъбречна трансплантация.