ХРОНИЧНИ ХЕПАТИТИ В ДЕТСКАТА ВЪЗРАСТ

Брой 7/2012

Елена Лазарова

МБАЛ „Токуда“, Детска клиника

Хроничният хепатит е най-честата причина за чернодробна недостатъчност и хепатоцелуларен карцином, засягащ деца и възрастни в цял свят. Хроничният хепатит е продължаващ възпалителен процес в черния дроб, възникнал след остър вирусен хепатит или дължащ се на неинфекциозни причини. Доказването, проследяването и лечението на това хронично състояние непрекъснато се променя.

КЛАСИФИКАЦИЯ

1. ВИРУСНИ – В, D, С

2. АВТОИМУНЕН ХЕПАТИТ

3. ЛЕКАРСТВЕНО ИНДУЦИРАН

4. МЕТАБОЛИТНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ

ХРОНИЧЕН ВИРУСЕН В ХЕПАТИТ

Представлява световен проблем. Независимо от въвеждането на имунизация с хепатит В ваксина, хроничният вирусен В хепатит обуславя 5-10% от хроничните чернодробни заболявания. Основните пътища на заразяване са:

– Перинатален от HbeAg-/+/ майки – Майки с остър, перинатален хепатит В

• Хоризонтален път – Вътрефамилно от майки или други роднини

• Парентерален /използване на кръвни продукти/ – Хемофилия; таласемия; диализа; наркотици

Рискът от хронифициране на HBV инфекция в кърмачетата и ранната детска възраст е висок.

ВЪЗРАСТ НА ИНФЕКТИРАНЕ	% НА НОСИТЕЛСТВО
< 1 ГОДИНА	70-90
2-3 ГОДИНИ	40-70
4-6 ГОДИНИ	10-40
> 7 ГОДИНИ	6-10

ДЕФИНИЦИЯ

• HBsAg- /+/ > 6 месеца

• HBeAg-/+/ или antiHBe- /+/

• ПОВИШЕНИ ИЛИ НОРМАЛНИ АСАТ/АЛАТ > 6 месеца

• ХИСТОЛОГИЧНИ ДАННИ ЗА ХРОНИЧЕН ХЕПАТИТ

За хроничния вирусен В хепатит са характерни 4 фази на протичане, важни в детерминиране на терапевтичния отговор и риска от прогресия на заболяването. Повечето от педиатричните пациенти, особено в ранна детска възраст, са в имунно-толерантна фаза, която се определя от високо ниво на HBV–DNA>20000IU/ml (1млн копия/мл) при нормални серумни трансаминази, минимални хистологични промени и положителни HbsAg и HbeAg. В тази фаза прилагането на антивирусни медикаменти не довеждат до потискане на вирусната репликация, не настъпва терапевтично повлияване и съществува повишен риск от развитие на резистентност. Не се препоръчва започване на лечение в тази фаза.

По време на имунно-активната фаза нивото на HBV–DNA намалява, повишават се серумните трансаминази, настъпва възпаление и фиброза в чернодробната тъкан. В серума се откриват HbsAg, HbeAg. Повечето от децата са асимптомни. Колкото по-дълго остават в имунно-активната фаза, толкова повече се завишава рискът от развитие на цироза и хепатоцелуларен карцином.

При негативиране на HbeAg и поява на antiHbe, при стойности на HBV–DNA<2000IU/ml {10000 к/мл/), нормализиране на AЛАТ, подобряване на хистологичните промени с регрес на фиброзата и липса на възпаление, обуславя фазата на неактивното HbsAg –носителство. В 20-30% може да се наблюдава фаза на реактивация с повишаване отново на HBV–DNA, при отрицателен HbeAg, но повишаване на АЛАТ. Касае се за инфекция с мутантен вирус В-прекор мутант. Важно е откриването на тази фаза, поради високата вирулентност на този вид и трудното му повлияване от антивирусна терапия.

Лечебни цели при хроничен хепатит В

• Прекъсване на вирусната репликация

• Подобряване на хистоморфологичния индекс

• Забавяне еволюцията до цироза

ИНДИКАЦИИ ЗА ЛЕЧЕНИЕ С ИНТЕРФЕРОН

• HBeAg-/+/ за 6 месеца

• Повишение на АЛАТ 2-5 х над нормата, но оставащи стабилни

• Ниски стойности на HBV–DNA>10⁵ копия/мл или 20000 IU/ml

ЛЕЧЕНИЕ НА ХРОНИЧЕН ВИРУСЕН В ХЕПАТИТ

1. ИНТЕРФЕРОН

От всички антивирусни средства най-широко приложение за лечение на хроничен вирусен хепатит в детска възраст намира интерферонът. Препоръчвана доза е 5-10 MU/m2 3 х седмично субкутанно за 6 -12 месеца

Критерии, предсказващи добър отговор от ИФ терапия у деца с хроничен хепатит B

• Анамнестичните данни за прекаран ОВХ В

• Давност на ХХ В не повече от 2 години

• Заразяване извън кърмаческа и ранна детска възраст

• Женски пол

• Липса на ко- или суперинфекция с HDV,HCV,HIV

• Високо серумно ниво на АЛАТ/АСАТ

• Ниско ниво на HBV-DNA

• Липса на Hits данни за цироза

Критерии за лечебен отговор

• Биохимична ремисия

Нормални стойности на AЛАТ

– Серологична ремисия

HbeAg/+/ HbeAg-/-/ antiHBe-/+/

HBV-DNA-/+/ HBV-DNA-/-/

• Хистологична ремисия

Намаляване на хистологичния индекс за активност

РЕЗУЛТАТИ ОТ ЛЕЧЕНИЕТО С ИНТЕРФЕРОН НА ХРОНИЧНИЯ HBeAg/+/

• Биохимична ремисия – 60-70%

• Частична сероконверсия – 45-50% / HbeAg и HBV–DNA отрицателни/

• 5-10% пълна сероконверсия / негативиране на HbsAg, HBV–DNA– отр./

СТРАНИЧНИ ЕФЕКТИ НА ИНТЕРФЕРОНОВОТО ЛЕЧЕНИЕ–FLU–LIKE С-М /ФЕБРИЛИТЕТ, ГЛАВОБОЛИЕ, МИАЛГИЯ, ОТПАДНАЛОСТ/; КОСТНО-МОЗЪЧНА СУПРЕСИЯ, КОЖНИ ОБРИВИ, АЛОПЕЦИЯ, ГИНГИВИТ, БЕЗАПЕТИТИЕ, ГАДЕНЕ, ПОВРЪЩАНЕ, КОРЕМНИ БОЛКИ, ДИАРИЯ ИЛИ ЗАПЕК, КОНСУМАТИВЕН СИНДРОМ, РАЗДРАЗНИТЕЛНОСТ, ПОТИСНАТОСТ

2.ПЕГИЛИРАН ИНТЕРФЕРОН – има малко проучвания за лечение

на деца с пегилиран интерферон. Удълженият му полуживот позволява едноседмично приложение. У нас не е разрешен за употреба в детска възраст. Доза – 3МГ/КГ Т.М. максимално до 100мг/дневно. Продължителността на лечението все още не е определена. Препоръчва се 12 месеца. Терапия с ламивудин над 3 год. не довежда до значимо повишаване процента на сероконверсия, но увеличава риска от възникване на HBV мутация. В международно, рандомизирано, двойно-сляпо плацебо проучване на 286 деца с хронична В инфекция, след 52 седмично лечение с ламивудин в 23% пълен отговор/ HbeAg-/-/; HBV–DNA– не се открива/, в 36% нормален АЛАТ, 18% YMDD мутант.

3.ПОКАЗАНИЯ ЗА ЛЕЧЕНИЕ С LAMIVUDINE

• деца под 2 години

• ДЕЦА С ЧЕРНОДРОБНА ЦИРОЗА

• ДЕЦА С ХОЛЕСТАЗА И ФИБРОЗА

• ДЕЦА С ПРЕДСТОЯЩА ЧЕРНОДРОБНА ТРАНСПЛАНТАЦИЯ

• СТРАНИЧНИ ЕФЕКТИ

• ПАНКРЕАТИТ

• ВЪЗНИКВАНЕ НА МУТАЦИИ В HBV –YMDD /ТИРОЗИН-МЕТИОНИН-АСПАРТАТ-АСПАРТАТ/ в 18%

4. ЛЕЧЕНИЕ С ADEFOVIR DIPIVOXIL

• Пуринов аналог, потискащ вирусната репликация

• Не се препоръчва за деца под 12 години

• ДОЗА – 10МГ/ДНЕВНО

• Продължителност на лечението – 12 МЕС.

• Ефективност, доближаваща се до тази у възрастни пациенти 23% и достигаща до 29% при 5 годишен курс на лечение

СТРАНИЧНИ ЕФЕКТИ-НЕФРОТОКСИЧНОСТ

• НЕ СЕ НАБЛЮДАВА ВЪЗНИКВАНЕТО НА МУТАЦИИ – под 1%

КАК ДА СЕ МОНИТОРИРАТ ДЕЦАТА С ХРОНИЧЕН ВИРУСЕН В ХЕПАТИТ

1. HbeAg-/+/, HbeAg-/-/ пациенти, отговарящи на критериите за ХХ В трябва да се лекуват

2. HbeAg-/+/ пациенти с нормален АЛАТ, проследяване на 3-6 месеца за повишаване на АЛАТ и изследване на HBV–DNA, при регистриране на повишението му. HbeAg се проверява на всеки 6 месеца

3. Пациенти с постоянно висок АЛАТ> 2x и HBV–DNA 20000IU/ml трябва да се обсъдят за лечение и провеждане на чернодробна биопсия

4. HbeAg-/-/ пациенти с нормален АЛАТ и HBV–DNA< 2000 IU/ml се следят за повишаване на АЛАТ на всеки 6-12 месеца.

1. ХРОНИЧЕН Д ХЕПАТИТ

Делта хепатитът е по-рядко срещаща се форма на хроничен вирусен хепатит, но по-лесно прогресира към чернодробна цироза.

HDV представлява дефектен RNA вирус, чиято репликативна способност се обуславя от присъствието на HbsAg. Ето защо Д-хепатит възниква само у лица, които са HbsAg-/+/. Заразяването може да стане едновременно с В вирус (коинфекция) или да се прибави към предшестващия HBV (суперинфекция). Около 5% от всички носители на HbsAg са инфектирани с HDV.

Диагнозата се основава на положителни antiHDV антитела и HbsAg в серума. Потвърждава се от откриването на HDAg в чернодробен биоптат или пол. PCR–HDV–RNA. Хроничната HDV инфекция е с тежко протичане, с бърза прогресия на морфологичните промени, въпреки умерено проявения клиничен ход. Изходът към чернодробна цироза е около 25%.

Лечението на хроничния Д хепатит е проблематично и дискусинно. От антивирусните агенти рибавирин или др. нуклеозидни аналози с широк спектър на действие не повлияват нито биохимичните, нито серологичните маркери.

Интерферонът остава единствено средство за лечение. Сега се предлага приложение на 9МЕ 3 х седм. за 12 месеца., обуславящо ремисия в 36% от болните. Приложението на високи дози Иф е свързано и със сигнификантно подобрение на хистологичните промени. Крайният резултат от лечението е между 15-25%.

ХРОНИЧЕН ВИРУСЕН С ХЕПАТИТ

Хроничният вирусен С хепатит обичайно прогресира бавно, без проявена клинична симптоматика и мнозинството от пациенти биват открити случайно. Обективното изследване не допринася съществено за определяне на стадия на хроничния хепатит. Липсват точни данни за честотата на хепатит С в детската популация. За САЩ у деца под 12 години честотата е под 0,2%, а между 12-18г. – 0,4%. По–висок е процентът на С инф. у деца, подложени на повтарящо се лечение с кръвни продукти /таласемия – в 60%, хемодиализа – 15-20%, хемофилия -98%, наркотици, майки с хронична С инф./. Перинаталното предаване се съобщава по-често в контекста на HIV инфектирани майки. Повишен риск за трансмисия-50%- на HCV инф. съществува у майки с висок титър за HCV–RNA. Трябва да се знае, че antiHCV, преминали от майката могат да персистират до 18 месечна възраст. Лечение в детска възраст се налага, поради риск от прогресия на чернодробното заболяване и развитие на чернодробна цироза и HCC след 3-то десетилетие от живота. Честотата на спонтанна сероконверсия в детска възраст варира от 0-45%. Все още твърде малко се знае за този процес, което определя и трудността за формулиране на ясни критерии кога трябва да започнем терапия.

ПОКАЗАНИЯ ЗА ЛЕЧЕНИЕ

– повишение на серумните трансаминази >1,5 пъти над нормата за 6 месеца

• HCV-RNA –PСR-/+/

• Генотипизиране /6 генотипа с различно географско разпределение и определящ отговор към терапията ANA/-/

• Чернодробна биопсия с хистологични данни, доказващи хроничен С хепатит

КАК ДА ЛЕКУВАМЕ ХЕПАТИТ С

1. Монотерапия с интерефрон . Препоръчваните дози ИФ са 3 МЕ 3 х седм.. Ефектът от ИФ монотерапия се мониторира чрез изследване на АЛАТ, HCV–RNA. Негативиране на HCV–RNA на 24-та седм. от началото на лечението е фактор предсказващ постигане на пълен отговор в края му т.е HCV–RNA отрицателна 24 седмици след преустановяване на лечението. Пациентите, които нормализират сер. трансаминази и негативират PCR трябва да продължат да се лекуват до 12 мес.

ФАКТОРИ, БЛАГОПРИЯТСТВАЩИ ОТГОВОРА КЪМ ИФ

Генотип 1,2,3 и 4

Ниско изходно ниво на HCV RNA< 10,5 копия/мл

Кратка продължителност на болестта <24мес.

Отсъствие на цироза

Постоянен вирусологичен отговор при монотерапия с ИФ се постига в 27% от случаите с генотип 1 и 71% при генотип 2 или 3.

2. Интерферон и Ribavirin – комбинираното лечение подобрява шансовете за по-висок постоянен отговор, 44% при генотип 1 и 89% при генотип 2,3. За съжаление комбинираната терапия е официално разрешена в САЩ.

3. Пегилиран интерферон – все още съществуват твърде малко проучвания. На този етап няма особена разлика в процента на постоянен отговор при лечение с пегилиран интерферон и комбинирана терапия на интерферон с рибавирин.

Децата не отговорили на 24та седмица от лечението /негативиране на HCV– RNA/ трябва да преустановят терапията. При липса на ефект от монотерапия трябва да се обсъди комбинирано лечение или пегилиран интерферон.

АВТОИМУНЕН ХЕПАТИТ

Възпалително чернодробно заболяване, обусловено от самоподдържаща се имунна реакция срещу нормални протеини на хепатоцитите. Честота -1,2% от хроничните чернодробни заболявания. Класификацията на АХ зависи от вида на диагностицираните антитела.

Антитела	Тип 1	Тип2
IgG ANA άSMA άLKM-1 άLC-1 pANCA άSLA	Повишени 1:20 1:20 – – Намира се +/-	Повишени – – 1:10 Намира се – +/-

АХ е свързан с други автоимунни заболявания /тиреоидит, витилиго, захарен диабет, целиакия, ХУХК/.

Клинична картина.

1.Незабелязано начало на симптомите, летаргия, загуба на тегло, увеличаване на коремната обиколка

2.Предшестващи епизоди на иктер

3.Фулминантна чернодробна недостатъчност

4. Хистологични данни за чернодробна цироза

Наблюдават се системни /извънчернодробни прояви/ като: фебрилитет, обриви, атралгии, периферна лимфаденомегалия, васкулити, автоимунна хемолитична анемия, плеврални изливи и др. Лабораторните изследвания установяват изразен синдром на цитолиза, хипергамаглобулинемия, специфични антитела.

Диагнозата се основава на клинична симптоматика, лабораторни показатели, хистологична находка и въз основа на възприетата от Международната група за изследване на АХ точкова система.

Лечението на АХ включва преднизолон, комбинирана терапия с азатиоприн, циклоспорин и други имуносупресори. В 80% от децата с АХ настъпва ремисия, определяща се от клинично, биохимично и хистологично подобрение на промените в черния дроб. Неблагоприятни фактори за лош отговор към лечението са – ранно начало, остро начало, хипербилирубинемия, наличие на HLA DRB1*03.

Конвенционалната терапия включва – Prednisolon 2mg/kg/ден /max 60mg/дневно/ с постепенно намаляване на дозата за период от 4-8 седмици, достигайки основна доза от 2,5-5 mg/дневно. Azathioprine се добавя в доза 0,5-2mg/kg/ден. Циклоспорин – ефективен за индуциране на начална ремисия. Използва се като монотерапия за 6 месеца, последван от лечение с преднизолон и азатиоприн. Препоръчвана доза 4 mg/kg/дневно. Използват се и други имуносупресори – tacrolimus, methotrexate, cyclophosphamide, budesonide, mycophenolate mofetil, но с ограничени данни за тяхната ефективност.

Лекарствено индуциран хепатит

Дължи се на директен хепатотоксичен ефект или идиосинкразия. Най- често това са следните медикаменти – ацетоминофен, халотан, валпроева киселина, изониацид, сулфонамиди, фенитоин, метотрексат, еритрамицин, естрогени, анаболни стероиди, цефтриаксон, циклофосфамид, хлорпромазин.

Библиографията е на разположение в редакцията.

Библиография

1. Haber B.Recommendations for screening, monitoring and referral of Pediatric Chronic Hepatitis B, Pediatrics,2009; vol.125, num.5

2. Chronic Hepatitis Working Group, Chronic hepatitis, JPGN, 2008; 47; 225-233

3. Mohan N., Chronic hepatitis C virus infection in children, JPGN, 2010,Feb; 50(2);123-31

4. Manns MP, Diagnosis and management of autoimmune hepatitis, Hepatology, 2010,June, 51(6); 2193-213

5. Petry W. New deveelopments in therapy of chronic hepatitis B. When are nucleoside analogs indicated, Z Gastroeenterol-2000 Jan;38(1) 77-87

6. Sokal EM. A dose ranging study of pharmacokinetics, safety, and preliminary efficacy of lamivudine in children and adolescents with chronic hepatitis B, Antimicrob Agents Chemother,2000; 44(3): 590-7

7. Bortolotti F., Long term effect of alfa IF in children with chronic hepatitis B, Gut,2000, 46(5):715-8