Брой 9/2022
Д-р В. Решкова, д.м.
Резюме
Автоимунните ревматични заболявания (АИРЗ) са свързани с висок риск от сърдечносъдови усложнения и смъртност. Те водят до вторична и акцелерирана атеросклероза, поради наличието на автоимунни и възпалителни механизми, които са влошени при АИРЗ и употребата на специфични лекарства – кортикостероиди. При АИРЗ клетъчните компоненти в атеросклерозната плака секретират цитокини като интерлевкини, TNF-α, тромбоцитен растежен фактор. Наличието на автоантитела е повишено при атеросклероза и при ревматоиден и псориатичен артрит. При ревматоиден артрит (РА) се установява повишаване на артериалната твърдост и на централното кръвно налягане.
Хроничният системен васкулит при РА уврежда ендотелната функция на съдове. При болни със заболяване на коронарните съдове и РА имат концентрации на проинфламаторни CD4+CD28 null Т-клетки седем пъти по-високи от пациентите със стабилна ангина и остър коронарен синдром. При псориазис се установяват повишена антигенна презентация, активирани Т-клетки, Т-хелперен клетъчен отговор тип-1 и маркери на системното възпаление. Те са предпоставка за развитие на атеросклероза и миокарден инфаркт. Хроничното възпаление при псориазис има неблагоприятен ефект върху сърдечносъдовия рисков профил: оксидативен стрес, дислипидемия, ендотелна клетъчна дисфункция, адхезия на тромбоцитите в кръвта. Има връзка между артритите и голям брой съдечносъдови заболявания (ССЗ) – хипертония, метаболитен синдром, исхемична болест на сърцето, мозъчно-съдова болест, съдова деменция, прееклампсия и бъбречни заболявания. Доказана е тясната връзка между ревматичните болести и повишения сърдечносъдов риск.
Сърдечносъдовите прояви при възпалителните ставни болести са многообразни и се проявяват с различна интензивност и честота. Могат да бъдат сърдечен арест, миокарден инфаркт, ендомиоперикардит, застойна сърдечна недостатъчност, сърдечна тампонада и клапно увреждане.
Патогенетични механизми при възпалителните ставни болести.
Развитието на възпалителните ставни болести е свързано с активирането на Th 1 лимфоцитите и прогресиране на болестите. Този патогенетичен процес се наблюдава при ревматоиден артрит, анкилозиращ спондилит, псориатичен артрит. Възпалителните процеси са свързани със свръхекспресия на цитокини:
При възпалителните ставни болести възниква имунна дисрегулация, която води до хронично възпаление и причинява органни нарушения и повишена заболеваемост и смъртност. Един от най-важните белези за имунна дисрегулация е активирането на възпалителни цитокини, като IL 12, IL 6 или TNF alpha, чиито въздействия водят до патологични изменения.
Ревматоиден артрит (РА)
Ревматоидният артрит (РА) е хронично възпалително ставно заболяване, което обхваща хрущяла и костта на малките и средни по размер стави. Основната клинична проява е ерозивно-деструктивният прогресиращ полиартрит.
Ревматоидният артрит засяга около 1% от населението на Земята с определени регионални разлики. В Южноевропейските страни боледуват средно 3 на 10 000 жители, в Северноевропейските страни заболеваемостта е 5/10 000, в Северна Америка – 11/10 000 жители, в Азия – 2,7-3,3/10 000.
Етиологията на ревматоидния артрит не е ясна. Развитието на РА се определя от взаимодействието на генетични, имунологични фактори и фактори на околната среда. Касае се за имунна дисрегулация, която води до хронично възпаление и причинява органни нарушения, повишена заболеваемост и смъртност. Един от най-важните белези за имунна дисрегулация е активирането на възпалителни цитокини като IL10, IL6 или TNF-alpha. Техните въздействия водят до патологични изменения 4
Повишената честота на носителство на НLА антигени от клас ІІ, като DRB1, DR4 e свързано с развитието на артрит.
Инфекциите влошават развитието на РА. Съществуват хипотези за етиологичната роля на стрептококи, микоплазми, вируси – Ебщайн Бар вирус, ретровируси, парвовируси, цитомегаловируси и др.
Стресът влияе върху активността и появата на артрита. Рискови фактори за развитие на артрит са тютюнопушене, контакт с хидравчилно и моторно масло, антрацит, азбест. Отделянето на полови хормони при бременност води до намаляване на болестната активност.
Патогенезата на РА представлява поредица от последователни имунни нарушения, в резултат на които се отделят антитела, ревматоидни фактори и проинфламаторни цитокини – IL10, IL6 или TNF-alpha. Ролята на автоантителата не е изучена напълно3. Предполага се, че повишената им продукция е свързана с по-висока болестна активност и костна деструкция. При процеса на фагоцитоза се отделят простагландини и свободни кислородни радикали и протеолитични ензими, които увреждат хрущяла и субхондралната кост. В деструктивния процес участва и гранулационната тъкан – панус, която нарушава целостта на синовиалната, хрущялната и костната тъкан.
Клинична картина на ревматоидния артрит. РА се проявява във всяка възраст, но най-често между 35 и 55 години. В началото може да има отпадналост, субфебрилна температура, артралгии, миалгии. Различават се остро, подостро и хронично протичане. В повечето случаи се развива симетричен полиартрит с обхващане на метакарпофалангеалните и проксималните интерфалангеални стави на ръцете, метатарзофалангеалните и коленни стави. Протича с болка през нощта и рано сутрин, оток и деформации на периферните стави5.
Отокът на ставите е в резултат на възпалението на синовиалната обвивка и на меките тъкани. Възпалените стави са топли и оточни.
Сутрешната скованост е характерен признак за възпалителните ставни болести. Тя е продължителна – няколко часа, при по-тежко протичащите артрити може да продължи през целия ден. Болните трудно се раздвижват сутрин. Ограничени са движенията във възпалените стави.
Извънставни прояви
А. Засягане на очите. Пациентите се оплакват от болка, фотофобия, зачервяване,
Еписклерит. При РА са описани склерит, еписклерит, кератоконюнктивит. Като усложнения се описват ретинопатия, катаракта, глаукома, нарушения на зрението.
Б. Засягане на сърцето. Описват се миокардит, ендокардит, перикардит или коронарит. Клапен порок се оформя при около 3% от болните, но трябва да се изключи прекаран ревматизъм.
В. Други промени са миопатия, бъбречно увреждане, възпалително увреждане на
червата, васкулит, пулмонит, амилоидоза, анемия, увеличени лимфни възли, неврологични и стомашно-чревни усложнения и др.
Промени на рентгенографиите при ревматоиден артрит – стадии:
• I стадий – при рентгеновото изследване липсват ставни промени или се установява леко изразена остеопороза
• II стадий – горните промени и леко увреждане на ставния хрущял – стеснение на ставната междина
• III стадий – горните промени и наличие на кисти и ерозии по ставния ръб на костите на възпалените стави
• IV стадий – костни анкилози и следствие от тях – сковаване на ставата и невъзможност за активно и пасивно движение на ставата.
Клинични варианти на ревматоидния артрит:
• Ювенилен ревматоиден артрит
• Синдром на Фелти
• Синдром на Стил при възрастни6
Диагностични методи. Използват се следните методи за поставяне на диагнозата:
Физикално изследване
Лабораторни тестове
Образни методи
Въпросник за самооценка, попълван от пациента
Анамнеза
Преглед (походка, ръце, крака, гръбначен стълб)
Оценка на двигателната функция
Пълна кръвна картина
СУЕ
Ревматоиден фактор
Антитела срещу антицикличния цитрулиниран пептид
(anti-CCP)
C-реактивен протеин (CRP)
Анти-нуклеарни антитела (ANA)
Конвенционална рентгенография
Магнитно-резонансна томография
МРТ (MRI)
Ултразвукова диагностика
Двойно-енергийна рентгенова абсорбциометрия (DXA)
• Disease Activity Score (DAS, DAS28)
• Health Assessment Questionnaire Disability Index (HAQ-DI)
• Visual Analog Pain Scale (VAS)
• Medical Outcomes Study Short Form 36 (SF-36)
Табл. 2. Диагостични методи при ревматоиден артрит.
Необходим е мултидисциплинарен подход с участието на ревматолог, ортопед, психиатър, рехабилитатор. Лечението включва няколко групи медикаменти:
1. Нестероидни противовъзпалителни средства – прилагат се за постигане на противовъзпалителен и болкоуспокояващ ефект. Необходим е 3-4 седмичен прием за постигане на ефект.
2. Кортикостероиди – прилагат се при тежък артрит в ограничен курс.
3. Биологични средства за лечение на ревматоиден артрит
Биологични средства за лечение на ревматоиден артрит
Медикамент
Характеристика
Таргет
Начин на приложение
• Infliximab
• Mouse/human chimeric antibody
• TNF alpha
• Интравенозно
• Etanercept
• Receptor fusion protein
• TNF alpha
• Подкожно
• Adalimumab
• Human antibody
• TNF alpha
• Подкожно
• Certolizumab pegol
• Pegylated Fab’ fragment of humanized antibody
• TNF alpha
• Подкожно
• Golimumab
• Human antibody
• TNF alpha
• Подкожно
• Abatacept
• Receptor fusion protein
• CD28/B7 T-cell costimulation
• Интравенозно
• Rituximab
• Mouse/human chimeric antibody
• CD20 + B-cells
• Интравенозно
• Tocilizumab
• Humanized antibody
• IL-6 receptor
• Подкожно
• Anakinra
• Interleukin-1 receptor antagonist
• IL-1 receptor
• Подкожно
Табл. 3. Биологични средства за лечение на ревматоиден артрит 6,7,8,9
При ревматоиден артрит (РА) се установява повишаване на артериалната твърдост и на централното кръвно налягане. Хроничният системен васкулит при РА уврежда ендотелната функция на съдове. При болни със заболяване на коронарните съдове и РА имат концентрации на проинфламаторни CD4+CD28 null Т-клетки седем пъти по-високи от пациентите със стабилна ангина и остър коронарен синдром. Биологичните терапевтични средства са протеини, моноклонални антитела или комбинации от тях, които блокират действието на провъзпалителните цитокини, участващи в патогенезата на възпалителните ставни болести. Биологичните средства са втора терапевтична линия, включват се при недостатъчен отговор към болестопроменящите ревматични средства. Те намаляват болестната активност не само от страна на ставните прояви, но и на всички органи и системи – сърдечносъдова, бял дроб, бъбреци, кожа.
4. Физиотерапия и рехабилитация.
Лечението на ревматоидния артрит трябва да има за цел достигане на ремисия или ниска активност на заболяването, колкото е възможно по-рано при всеки пациент. Докато целта не бъде постигната, следва да се направи адаптиране на лечението чрез често (на всеки 1-3 месеца) и стриктно наблюдение. Ремисията е основна терапевтична цел, особено при ранен РА, докато ниската активност на заболяването може да е подходяща алтернатива, особено при пациенти с дългогодишен РА. За предпочитане е целите на лечението да са достигнати или почти достигнати в рамките на 3 месеца и окончателно достигнат в рамките на максимум 6 месеца. Основният принцип е, при който има подозрение за наличие на ревматоиден артрит, да бъде насочен възможно най-рано към ревматолог, за да може да бъде поставена диагнозата и да се започне възможно най-бързоефективно лечение 8.
ПСОРИАТИЧЕН АРТРИТ
І. Определение и исторически данни
Псориатичният артрит (ПсА) е възпалително ставно заболяване, свързано с psoriasis vulgaris, при обичайно отрицателни ревматоидни фактори и липса на ревматоидни възли. ПсА е имунно медиирано заболяване. Това е общоприето определение на Wright и Moll от 1973 г12. Псориатичният артрит е самостоятелно единно заболяване с разнообразна клинична картина. Принадлежи към групата на серонегативните спондилартропатии, с които има общи клинични характеристики.
ІІ. Епидемиология
Разпространението на ПсА е в зависимост от варирането на псориазиса. Псориазисът е разпространен предимно сред бялата раса с честота 2-3%. Мъжете и жените боледуват с еднаква честота, но жените се разболяват по-рано12.
Псориатичният артрит се среща сред болните от псориазис с честота 5-7% (Dieppe) до 45% (Green). Според Златков в България от псориазис боледуват около 18000 души. Няма епидемиологични данни за разпространението на ПсА в България.
ІІІ. Етиология и патогенеза на ПсА
Предполага се, че сходни механизми определят появата на псориазис и ПсА. Развитието на ПсА се определя от взаимодействието на генетични, имунологични и фактори на околната среда. Касае се за имунна дисрегулация, която води до хронично възпаление и причинява органни нарушения, повишена заболеваемост и смъртност. Един от най-важните белези за имунна дисрегулация е активирането на възпалителни цитокини като IL12, IL6 или TNF-alpha. Техните въздействия водят до патологични изменения. Отключващи фактори на псориатичния артрит са инфекции и фактори на околната среда.
Имунохистологични проучвания от данни от опити с животни показват, че промененият имунен отговор е съществен за появата на възпаление в кожата, ставите, кръвоносните съдове и сърцето13.
ІV. Клинична картина и клинични форми на артрита.
ПсА се проявява във всяка възраст, но най-често между 30 и 40 години. Псориазисът обичайно предшества развитието на ПсА от 1 до 20 години – при 65-70% от болните, но може да се прояви успоредно (10-15%) или по-късно от артрита (15-20% от болните). При олигоартрита мъжете и жените боледуват в равно съотношение, от симетричен псориатичен артрит боледуват предимно жени. От псориатичен спондилит страдат предимно мъже.
Извънставните прояви могат да се проявят във всеки стадий и форма на ПсА – засягане на очите, сърцето, миопатия, бъбречно увреждане, възпалително увреждане на червата, лимфедем на горни и долни крайници, комбинирано протичане на реактивен артрит и псориазис и др. Припокриващо заболяване е синдромът на SAPHO (синовит, acne pustulosa, хиперостоза, остеомиелит).
V. Изследвания
Извършват се изследване на СУЕ, кръвна картина и биохимия, ревматоидни фактори, рентгенографии на гръбначен стълб, периферни и сакроилиачни стави, КАТ или МРТ на сакроилиачни стави и гръбначен стълб при съмнение в диагнозата. При активност на артрита се повишават СУЕ, СРП, може да има анемия.
VІ. Лечение
Необходим е мултидисциплинарен подход с участието на дерматолог, ревматолог, ортопед, психиатър, рехабилитатор. Основните принципи на лечението са:
• Активно лечение при групите с лоша прогноза – тези с полиартикуларно засягане и разпространени кожни промени.
• Предпочитат се базисните средства Methotrexat и Sulphsalazine.
• При неповлияните болни от базисните медикаменти се прилагат биологични средства.
• Формите на лечение са в зависимост от тежестта на заболяването. Активният псориатичен артрит и псориазис изисква системно лечение, при активна кожна форма псориазис се прилага фототерапия и локално лечение.
Фототерапия – UVB, PUVA
Локалното лечение включва приложение на Витамин Д, Катрани, Ретиноиди, Дитранол.
Лечението на псориатичния артрит и псориазиса се извършва със следните групи лекарства:
1. Нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС) – прилагат се за
постигане на противовъзпалителен и болкоуспокояващ ефект. Необходим е 3-4 седмичен прием за постигане на ефект.
2. Болестомодифициращи антиревматични лекарствени средства (БМАЛС), Базисни средства.
Меthotrexat е базисно средство на първи избор при лечение на ПсА. Терапевтичната доза е 17,5 – 25 мг веднъж седмично. При странични реакции или липса на терапевтична ефект може да се приложи друго базисно средство – sulphalazine, златолечение, антималарици, D-penicillamin, сyclosporin A, azathioprin, cyclophosphamid, Метотрексат + Ацитретин, Метотрексат + фототерапия, Кортикостероиди, Орални ретиноиди.
3. Биологични средства. Те са същите медикаменти, които се прилагат за лечение на ревматоиден артрит, описани по-горе.
Secukinumab е показан за лечение на активен псориатичен артрит при пациенти, при които предшестващата терапия с модифициращи болестта антиревматични средства (DMARD) е била недостатъчна. Прилага се самостоятелно или в комбинация с метотрексат (MTX). Secukinumab е изцяло човешко IgG1/κ моноклонално антитяло, което селективно се свързва и неутрализира проинфламаторния цитокин интерлевкин-17A (IL-17A). Secukinumab действа като се свързва с IL-17A и инхибира взаимодействието му с IL-17 рецептора, който се експресира върху различни видове клетки, включително кератиноцитите. В резултат на това secukinumab инхибира освобождаването на проинфламаторни цитокини, хемокини и медиатори на тъканна увреда и намалява IL-17A-медиирания принос в развитието на автоимунните и възпалителните заболявания.
4. Кортикостероиди – прилагат се при тежък артрит в ограничен курс. Могат да се
прилагат и вътреставно.
5. Неконвенционално лечение – бромокриптин, тотално лимфоидна ирадиация, плазмафереза, антибиотици.
6. Хирургично лечение.
7. Физиотерапия и рехабилитация.
Досега няма пълна възможност да се прогнозира развитието на болестта. Не са известни факторите, определящи кои от болните с псориазис ще се разболеят от псориатичен артрит13.
СПОНДИЛАРТРОПАТИИ
Хроничната болка в гърба е алармиращ симптом за спондилартропатия. Отдиференциране на възпалителна болка в гърба от дегенеративната е възможно чрез активна колаборация между различните специалисти за ранно насочване на рискови пациенти към ревматолог. Необходим е интердисциплинарен подход при диагносицирането и терапията на спондилартропатии – има наличие на очни, сърдечносъдови, стомашно-чревни и общи прояви.
Класификационни критерии на Amor за спондилоартрит от 1990 г са:
• Добър отговор към НСПВС
• Разширено описание на болката
• Ставни и извънставни прояви
• Генетичен фон (HLA-B27, фамилност)
• Сакроилиит (X-ray)
• Наличие на псориазис
При спондилартропатиите и анкилозиращия спондилит се установяват перикардити, аортит, аортна клапна инсуфициенция. Основната цел в лечението на пациента със спондилартрит е да се оптимизира качеството на живот и социалното участие чрез контрол на признаците и симптомите, предотвратяване на структурното увреждане, нормализиране или запазване на функцията, избягване на токсичност и минимизиране на съпътстващите заболявания.
Основна цел на лечението трябва да бъде клинична ремисия/неактивно заболяване на мускулно-скелетното засягане (артрит, дактилит, ентезит, аксиален скелет), като се вземат под внимание извънставните прояви – сърдечносъдови, очни, кожни, стомашно-чревни. Структурните промени, функционалните нарушения, извънставните прояви, съпътстващите заболявания и рисковете, свързани с лечението, трябва да се имат предвид, когато се вземат клинични решения, в допълнение към оценката на мерките за болестна активност. Лечението на спондилартропатиите е същото както на ревматоидния и псориатичния артрит с нестероидни средства, кортикостероиди, бавнодействащи антиревматични средства и биологични лекарства6.
Разнообразните сърдечносъдови прояви при ревматичните болести изискват комплексно изследване и наблюдение от ревматолог, кардиолог и общопрактикуващ лекар.
Библиография:
1. Шейтанов Й, Рашков Р. Системни заболявания на съединителната тъкан (колагенози). София 1999; Рашков Р. Припокриващи (overlap) синдроми 1999; 219-221.
2. Шейтанов Й. Ревматични болести. Кратък курс. София. Медицина и физкултура. Център за информация по медицина 1998;
3. Димитрова, Д. Псориатичен артрит. София. Издателска къща „Кънчев и сие”. 2001.
4. Huizinga, TW.,Amos CI, van der Helm-van Mil AH et al. Refining the complex rheumatoid arthritis phenotype based on specificity of the HLA-DRB1 shared epitope for antobodies to citrullinaited proteins. Arthritis Rheum 2005; 52: 3433-8.
5. Kvien, TK, Scherer, UH, Burmester, GR. Rheumatoid arthritis. EULAR compendium. 2009; BMJ Publishing Group and European League Against Rheumatism 61-80.
6. Biologic Agents in Rheumatoid Arthritis: An Update for Managed Care Professionals.
7. Кратка характеристика на продуктите Etanercept, Infliximab, Adalimumab, Golimumab, Cetrolizumab, Ustekinumab, Secuкinumab
8. Sandeep K. Agarwal, Manag Care Pharm. 2011;17(9-b):S14-S18
9. Smolen J et al, Ann Rheum Dis 2010; in press
10. Han, C., Kavanaugh, A., Genovese, M.C. et al. Substained improvement in health related quality of life, work productivity, employability, and reduced healthcare resource utilization of patients with rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis and ankylosing spondylitis treated with golimumab:5yr results. EULAR 2013; Abstract THU00513.
11. Kavanaugh, A., van der Hejde, D., McInnes, I. et al. 5 year safety, efficacy, and radiographic data in patient with active psoriatic arthritis treated with golimumab:long term extension results of the randimised, placebo-controlled study Go-REVEAL. EULAR 2013, Abstract SAT0270.
12. Moll, J. M. H. Psoriatic arthritis. Br. J. Rheumatol. 1984, 23,, 241-245.
13. Wright, V. Psoriatic arthritis. In: Textbook of rheumatology. Ed. W. Kelley et al. Xth ed. Philadelphia. W. B. Saunders, 1981, 1060-1079.
Адрес за кореспонденция:
Д-р В. Решкова, д.м., доктор на науките
Клиника по ревматология УМБАЛ ”Св. Иван Рилски”
ул. ”Урвич”, 13
1612, София
e-mail: v_reshkova@abv.bg
тел.: 0878 622 443
