Брой 7/2019
Д-р Е. Стаменова
Лекар-специализант по Белодробни болести – УМБАЛ „Св. Анна“ – София
Медицински център “INSPIRO”, Фондация за респираторна медицина “INSPIRO”
Бронхиалната астма (БА) е често срещана болест, която се характеризира с бронхиална хиперреактивност, мукусна хиперсекреция, хронично възпаление и структурни промени в дихателните пътища. Клинично тези промени се изразяват с кашлица, задух, стягане и свирене в гърдите. Фенотипизирането на астмата се определя от клинични характеристики като възраст в началото на заболяването, атопия, белодробна функция, необходима терапия и др. Отговорът на лечението зависи от редица фактори, сред които клетъчни и молекулярни биомаркери, придружаващи заболявания и психично състояние, които оказват ефект върху белодробната функция и тежестта на симптомите1.
ERS определя тежката астма като астма, която изисква лечение с високи дози инхалаторни кортикостероиди + втори контролер и/или системен кортикостероид.
Препоръките на GINA, свързани с лечението и контрола на астмата, предлагат стъпаловиден подход на лечение. Според GINA тежката астма представлява астма, която изисква лечение според стъпки 4 и 5 (с високи дози ИКС и ДДБА или левкотриенов модификатор) в предишната година или лечение със системен КС за най-малко 6 месеца. Стандартните терапии (инхалаторни кортикостероиди (ИКС) и дългодействащи β2-адренорецепторни агонисти (ДДБА) не постигат оптимален контрол – симптомите персистират и екзацербациите зачестяват – говори се за лош контрол на астмата (поява на дневни и нощни симптоми, ограничена активност, нужда от рилийвър, снижена белодробна функция).
Във връзка с това се налага да се идентифицират определените групи от пациенти, известни като астма фенотипи. Техните клинични характеристики, прогнози и отговор към терапията са хетерогенни между отделните фенотипи и хомогенни вътре във всеки фенотип2. По-голяма част от пациентите (около 70%) с БА са с алергичен фенотип, който се характеризира с повишени серумни нива на алерген-специфични IgE3,4. Това налага актуализиране на терапията с моноклонални антитела, които се явяват стъпка 5– фенотип: трудна за лечение астма. Представител на този клас медикаменти е Omalizumab (OMZ ) – хуманизирано анти-IgE моноклонално антитяло, което потиска имунния отговор при антигенна стимулация. Прилага се при възрастни и юноши (над 12-годишна възраст) с умерена до тежка персистираща алергична БА, чиито симптоми са неадекватно контролирани с ИКС.
Ролята на IgE във възпалението при астма
Алергичната реакция в дихателните пътища е резултат от сложно взаимодействие на мастоцити, еозинофили, Т-лимфоцити, макрофаги, дендритни клетки и неутрофили. Инхалирането на определени алергени отключва имунна реакция от бърз тип (тип 1), която се проявява в рамките на минути и достига своя пик след 20 мин. Клиничната изява на възпалението в дихателните пътища включва бронхоконстрикция, оток и хиперсекреция на мукус. Следва инфилтрация на възпалителни клетки в дихателните пътища и активиране на лимфоцити и еозинофили. Алергените, които влизат в контакт с дихателните пътища, се представят на Т-лимфоцитите от дендритните клетки, които инициират клетъчно-медииран имунен отговор – настъпва матурация и миграция на Th-клетки. Те биват Th1 и Th2. Th2-клетките от една страна стимулират В-лимфоцитите да произвеждат IgE, а от друга – секрецията на проалергенни цитокини като IL-4, IL-5, IL-9 и IL-13. Важна роля има IL-4, който участва в образуването на IgE. IL-5 активира струпването на еозинофили и базофили, които след това спомагат за възпалителния процес5. IL-13 индуцира секрецията на матриксцелуларния протеин периостин от бронхиалните епителни клетки. Периостинът има автокринен ефект върху епителните клетки и паракринен върху фибробластите, поради което играе основна роля в ремоделирането на дихателните пътища при БА. Секретираните IgE се свързват с рецептори по повърхността на мастоцитите и базофилите и индуцират дегранулация и освобождаване на хистамин, цистеин-левкотриени и активиране на тромбоцитни фактори. Тези фактори почти веднага предизвикват оток и бронхоконстрикция – ключов момент в патофизиологията на бронхиалната астма6.
Активирането на алергичната каскада от IgE, под постоянна алергенна стимулация, води до създаването на хронична възпалителна реакция в дихателните пътища. Формира се порочен кръг, който се затваря от цитокините, произведени по време на късната фаза на възпалението7.
IgE като терапевтичен таргет и биомаркер за астма
В последно време все по-широко се заговори за отношението между серумните нива на IgE и клиничната картина на астмата. Впечатление прави, че ефектите не са пропорционални на серумните нива8. Това несъответствие може да се дължи на наличие на антитела, които неутрализират IgE. След приложение на OMZ намаляват серумните нива на свободен IgE, но тъй като антитялото образува комплекс с предварително несвързания IgE, това допринася за увеличаване на общия IgE (съставен от свободни IgE и OMZ/IgE комплекси).
Освен това, IgE въздейства върху мастоцитите независимо от алерген- индуцираната IgE рецепторна връзка. Следователно, не е адекватно да се оценява терапевтичният отговор чрез измерване на нивата на общия IgE.
От друга страна, количеството на еозинофили в кръвта представлява добър биомаркер и се използва за интерпретация на действието на OMZ при пациенти с астма9. Подобна тенденция се наблюдава и при серумния периостин, който е описан като потенциален биомаркер на еозинофилно възпаление при пациенти с тежка астма.
Алерген-специфичната имунотерапия се явява друг подход, който влияе върху реактивността на IgE и може да предизвика ремисия при пациенти с тежка астма14. Този ефект се получава чрез стимулиране на авторегулаторни реакции, включващи Т-клетки и антитела, които блокират IgG. Така се намалява количеството на IgE. Но IgE сам по себе си не е достатъчен, за да предвиди резултатите от лечението. Изисква се комплексен подход.
Мястото на Omalizumab в анти-IgE терапията
OMZ е единственият биологично активен анти-IgE агент в момента, който е лицензиран за употреба при хора. Той представлява хуманизирано моноклонално антитяло от тип IgG, което съдържа рамкиращи човешки участъци и определящи комплементарността региони от анти-IgE антитела на хамстер. Прилага се при пациенти над 12-годишна възраст с тежка персистираща алергична астма, които имат положителна кожна проба към определени алергени и нарушена белодробна функция (FEO1<80%), както и чести дневни симптоми и нощни събуждания въпреки ежедневните високи дози ИКС+β2–агонист10.
OMZ се свързва специфично със свободния (несвързан) IgE и образува OMZ/IgE комплекси, като така намалява нивата на свободен IgE и предотвратява взаимодействието му с FcεRI, както и с нискоафинитетните IgE рецептори. Друг специфичен ефект, който не е бил предвиден дори от разработващия екип, е намалената експресия на FcεRI от базофилите и мастоцитите. Това е голямо предимство на OMZ, тъй като той прави тези клетки по-малко чувствителни към алергенна стимулация, а това води до намаляване и инактивиране на еозинофилите11.
Интересно е, че OMZ има способността да индуцира състояние на анергия на прицелната мембрана на В-лимфоцитите. Така те спират да отговарят на антигенни стимули12.
Всички тези ефекти на OMZ са резултат от редица клинични проучвания. Според едно от тях пациенти с тежка алергична астма, приемали OMZ в продължение на 16 седмици, са имали значително намаляване на експресията на FcεRI от базофилните и дендритните клетки с 82%13 . Някои автори защитават тезата, че анти-IgE терапията модулира вродения имунитет, но все още липсват задоволителни доказателства.
Omalizumab и възпалението в дихателните пътища
Съществуват оскъдни данни за противовъзпалителния ефект на OMZ. Бронхиалните биопсични проби от пациенти с лека стероид-наивна бронхиална астма, които са получили OMZ, показват значително намаляване на инфламаторните клетки в епитела и субмукозата (еозинофили, IgE+ клетки, FcεRI+ клетки, IL-4-секретиращи клетки и CD3+ Т-лимфоцити) в сравнение с пациентите, които са получавали плацебо14. По данни на GINA, OMZ има допълнителни модулиращи ефекти както върху еозинофилната, така и върху Т-клетъчната функция, което води до отслабване на освобождаването на възпалителните медиатори.
Клетъчните процеси в алергичната каскада водят до възпаление и хиперреактивност на дихателните пътища, като повтарящите се цикли на тяхното увреждане и последващо възстановяване допринасят за ремоделирането им. Чрез инхибиране на IgE-медиираните отговори OMZ нарушава ключов момент в алергичната каскада – инхибира производството на про-инфламаторни цитокини като TNF-β и ендотелин. Това значително намалява задебеляването на стената на дихателните пътища.
Някои данни от проведени проучвания приемат, че OMZ може да промени естествения ход на болестта. Така например, дългосрочното (6 години) лечение с OMZ при 18 пациенти с бронхиална астма е довело до значително намаляване на базофилния отговор към алергени, като този ефект се запазва 12-36 месеца след спиране на приложението на OMZ. При тези проучвания повечето пациенти са били с добър контрол на астмата през следващите 3 години15.
Дозировка и начин на приложение на Omalizumab
OMZ се прилага като подкожна инжекция на всеки 2 или 4 седмици, като дозата се определя на базата на серумните нива на общия IgE и телесното тегло. За да предизвика достатъчно намаляване на нивата на IgE (до прицелно ниво <50 ng/mL), дозирането трябва да бъде в моларен излишък от около 15 пъти над изходното ниво на IgE. Въз основа на тези изчисления може да са необходими 75 до 600 mg OMZ на всяко приложение с максимално препоръчвана доза от 375 mg на всеки 2 седмици. Пациентите, чиито изходни нива на IgE или телесно тегло са извън границите на дозировъчната таблица, не трябва да получават OMZ. Оптималната продължителност на лечението все още не е определена.
Най-често срещаните нежелани лекарствени реакции са главоболие, вирусни инфекции и локални реакции на мястото на инжектиране.
В случаи на резистентност към OMZ може да се приложи терапия с инхибитор на IL-5 в лицето на Мepolizumab. Той е първият представител на анти-IL5–биологичните средства, който се прилага при астма. Друга алтернатива е Lebrikizumab – блокира функцията на IL-13, който индуцира секрецията на матриксцелуларния протеин периостин от бронхиалните епителни клетки.
Заключение
Бронхиалната астма представлява глобален здравен проблем, който изисква комплексен подход и лечение. Големи надежди се залагат на развитието на анти-IgE терапията. OMZ дава възможност за лечение на пациентите с умерена до тежка или тежка алергична бронхиална астма, които остават неконтролирани, въпреки настоящите стандартни терапии.
Литература:
1. To T, Stanojevic S, Moores G, et al. Global asthma prevalence in adults: findings from the cross-sectional world health survey. BMC Public Health 2012; 12: 204
2. Siroux V and Garcia-Aymerich J, The investigation of asthma phenotypes. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2011; 11:393
3. Holgate S, Casale T, Wenzel S, et al. The anti-inflammatory effects of omalizumab confirm the central role of IgE in allergic inflammation. J Allergy Clin Immunol 2005; 115: 459–465
4. Rabe K, Calhoun W, Smith N, et al. Can anti-IgE therapy prevent airway remodeling in allergic asthma? Allergy 2011; 66: 142
5. Wenzel S. Asthma phenotypes: the evolution from clinical to molecular approaches. Nat Med, 2012; 18:721
6. Galli S, Tsai M. IgE and mast cells in allergic disease. Nat Med 2012; 18: 698
7. Cohn L, Elias J, Chupp G. Asthma: mechanisms of disease persistence and progression. Annu Rev Immunol 2004; 22: 798
8. Bousquet J, Wenzel S, Holgate S, et al. Predicting response to omalizumab, an anti-IgE antibody, in patients with allergic asthma. Chest 2004; 125:1381
9. Busse W, Morgan W, Gergen P, et al. Randomized trial of omalizumab (anti-IgE) for asthma in inner-city children. N Engl J Med 2011; 364:1007
10. Durham S, Walker S, Varga E, et al. Long-term clinical efficacy of grass-pollen immunotherapy. N Engl J Med 1999; 341:470
11. Chang T. The pharmacological basis of anti-IgE therapy. Nat Biotechnol 2000; 18: 159
12. MacGlashan D, Savage J, Wood R, et al. Suppression of the basophil response to allergen during treatment with omalizumab is dependent on 2 competing factors. J Allergy Clin Immunol 2012; 130:1133
13. MacGlashan D, Therapeutic efficacy of omalizumab. J Allergy Clin Immunol 2009; 123:115
14. Chanez P, Contin-Bordes C, Garcia G, et al. Omalizumab-induced decrease of FcεRI expression in patients with severe allergic asthma. Respir Med 2010; 104:1611
15. Djukanović R, Wilson S, Kraft M, et al. Effects of treatment with anti-immunoglobulin E antibody omalizumab on airway inflammation in allergic asthma. Am J Respir Crit Care Med 2004; 170: 587
