Брой 10/2021
Д-р М. Стефанов, Д-р В. Йорданова, Д-р Б. Златков, Д-р Ж. Филипов, Д-р Л.Христова, Д-р М. Петрова, Д-р Я. Иванова, Д-р П. Мегеров, Д-р И. Маринова, Д-р А. Хатзипантелис, Д-р Т. Янакиева, Проф. Д-р Е. Паскалев
Клиника по Нефрология и Трансплантология, МБАЛ “Лозенец” – София
РЕЗЮМЕ:
Мембранозната нефропатия (МН) е един от най-често срещаните причинители на нефротичен синдром при възрастни. Тя бива първична в около 80% от случаите и вторична – в около 20%. При първичната МН могат да бъдат открити някои специфични за нея автоантитела – срещу M-тип фосфолипаза А2 рецептор (PLA2R1) и Тромбоспондин тип 1 домен, съдържащ 7А (THSD7A), а при вторичната – някои подлежащи системни заболявания, асоциирани с болестта – хепатит B, лупус, неоплазми и др. Патогенетичното лечение на първичната МН се изразява в приложението на имуносупресивни медикаменти. Toва прави пациентите с тази диагноза потенциално уязвими в хода на пандемия от Ковид-19.
ЕПИДЕМИОЛОГИЯ:
Анализ на литературните данни в периода 1980- 2010 г. показва честота на МН в глобален аспект e около 1.2 случая на 100 000 души годишно, като се наблюдава тенденция за по- често засягане на мъжкия пол в сравнение с женския.(4) Пиковата възраст е между 50 и 60 години, но в 23 % от случаите пациентите са над 60- годишни.(7) МН е причина за нефротичен синдром при възрастни в около 25% от случаите. (5) В около 80% от случаите бива първична, а останалите 20% – вторична. (7)
ПАТОГЕНЕЗА:
МН се характеризира със субепителни гломерулни отлагания на имунни комплекси. Те могат да бъдат ендогенни (напр. срещу подоцитите) или екзогенни (напр. при хепатит B). Heyemann създава експериментален модел на нефрит при плъх, наподобяващ първична МН при човек. Данните сочат, че при първичната МН имунните комплекси се формират in situ, в резулатат от свързване на антитела с гликопротеини на подоцитите. Образуването на имунните комплекси активира системата на комплемента с формиране на C5b-C9 комплекс. Той води до подоцитна увреда, както и до освобождаване на протеинази, простагландини, оксиданти и разтежни фактори, което причинява свръхпродукция на матриксна субстанция. C5b-C9 комплекса води и до промени в цитоскелета на гломерулната базална мембрана, нарушаване нейния интегритет и до разместване на подоцитните израстъци. Активацията на комплемента нанася щети и върху тубулните епителни клетки, обуславяйки интерстициалната увреда при заболяването. Всички тези процеси допринасят за характерната клинична изява на болестта.
Първият описан антиген, асоцииран с нефротичен синдром е при новородено – подоцитната неутрална ендопептидаза. Антителата срещу този антиген преминават плацентарната бариера. Били са произвеждани от майката, която не е притежавала този антиген и е била сенсибилизирана при предишна бременност. (5)
Днес знаем, че повечето случаи на първична МН се причиняват от циркулиращи IgG автоантитела срещу PLA2R1 в 70% от случаите и THSD7A в 5-10% от случаите. Установявани са и автоантитела срещу някои други цитоплазмени антигени (алдоза редуктаза, алфа енолаза, супероксид дисмутаза). Макар и генезата на тези антитела да е неизяснена се подозира мимикрия между антиген и микроби или други фактори на околната среда. (5) През 2021г. Sanjeev предлага 4 нови антигена, които асоциира с PLA2R1–негативните случаи на МН – ЕXT1/EXT2, NELL1, Sema3B и PCDH7. (16) Ролята им в диагностиката на заболяването предстои да бъде уточнена.
От всички установени до момента антигени, асоциирани с МН, най-често срещаният и най-проучван е PLA2R1, Според метаанализ, позитивиране на анти-PLA2R1 антителата има 78% сензитивност (95% CI, 66-87%) и 99% специфичност (CI 95%, 96-100%) за първична МН. (5) Изследването на серумната концентрация на PLA2R1 би могло да послужи за поставяне на неинвазивна диагноза на заболяването, за диференциране между първична и вторична МН, както и да ориентира клинициста за активността на болестта. (2) Пациентите с МН и ниски или негативни среумни нива на анти-PLA2R1 антитела имат най-голям шанс за спонтанна ремисия – между 40% и 80% в зависимост от титъра. (9,10).
ХИСТОПАТОЛОГИЧНИ БЕЛЕЗИ:
Диагнозата на МН е преди всичко хистологична – чрез провеждане на пункционна бъбречна биопсия (ПББ). МН се характеризира с гломерулни субепителни имунни отлагания на IgG. Заболяването се дели на първични форми, т.н. „идиопатичен мембранозен гломерулонефрит“, когато не може да се открие подлежащо системно заболяване, и съответно вторични форми, при наличие на такова. Практически е трудно различаването на първичните от вторичните форми чрез светлинна микроскопия, стандартно имунофлуоресцентно изследване или електронна микроскопия. (6)
1. Светлинна микроскопия- чрез PAS ( periodic acid- Schiff) – оцветяване се характеризира със задебеляване на гломерулната базална мембрана. С напредване на заболяването могат да се видят т.н. шипчета или спайкове, като дифузното и глобално разпространение на последните е характерно за първичните форми, докато при вторичните разпространението им е по-скоро фокално и сегментно (т.е. засага някои гломерули, а не всички и не обхваща целия гломерул, а част от него). Наличието на ендокапилярен хиперцелуларитет и раздвояване на базалните мембрани говори в полза на вторичните форми.
2. Имунофлуоресцентно изследване- характерната находка е дифузно, глобално грануларно отлагане на IgG по хода на гломерулната капилярна стена. Оцветяването за PLA2R1 също показва глобален, грануларен характер на разпространение при позитивните случаи (съставляващи около 70- 80 % от първичните форми). Морфологичната картина при THSD7A- асоциираната МН ( съставляваща oк. 2-3 % от пациентите с МН) не се различава от тази при PLA2R1- позитивните случаи (грануларно оцветяване по хода на БМ за съответния антиген). (11) Наличието на оцветяване по типа “ full house” (IgG, IgA, IgM, C1q и C3) е силно суспектно за вторична форма на мембранозна нефропатия и най- вече за мембранозен лупусен нефрит. Изразено мезангиално оцветяване, както и наличието на извънгломерулни депозити говорят също в полза на вторичните форми.
3. Електронна микроскопия- има съществена роля в диагнозата на МН, верифицирайки наличието на електронно плътни имунни депозити, разположени субепително. С прогресията на заболяването могат да бъдат видяни т.н. спайкове, които представляват реакция на гломерулната базална мембрана към имунните отлагания, в резултат на което последната изглежда задебелена и неравна.
КЛИНИЧНА КАРТИНА:
Всички възрастни пациенти с идиопатичен нефротичен синдром трябва да бъдат тествани за наличието на PLA2R1- или THSD7A- антитела, както и за най- честите причини за вторична МН, включващи хепатит B или C, СЛЕ, саркоидоза, неоплазми. МН се манифестира най- често с нефротичен синдром и асоциираните му изяви, включващи отоци, хипоалбуминемия и хиперлипидемия. Над 80 % от пациентите се презентират с високостепенна протеинурия > 3. 5 г. Бъбречната функция е запазена в над 90 % от случаите при изявата на заболяването. Спонтанна ремисия настъпва средно в 32 % от случаите в рамките на 14 месеца от презентирането, и в до 62 % до 5 години и се наблюдава основно при пациенти с ниски титри на PLA2R1- или THSD7A- антителата.
Последствията от МН могат да се разделят на краткосрочни и дългосрочни. Краткосрочните са непосредствено свързани с усложненията на нефротичния синдром- тромботични инциденти, инфекции, сърдечно- съдови усложнения. Дългосрочните последствия са свързани със загуба на бъбречната функция, наблюдавана при 60 % от нелекуваните случаи, като 35 % достигат до терминална бъбречна недостатъчност в рамките на 10 години. (7)
Съществуват разлики в клиничната изява на THSD7A – асоциираната МН и PLA2R1- свързаниата, най- забележителната от които е наблюдаваната по -висока честота на неоплазмите при THSD7A- асоциираната МН. (11)
ТЕРАПЕВТИЧЕН ПОДХОД:
Целта на лечението е постигане на :
• Пълна ремисия – протеинурия <0.3 г дн.
• Частична ремисия – спадане на протеинурията с над 50 % от изходните стойности с крайни стойности на белтък в урината <3.5 г/ дн, но <0.3 г./дн.
До 2009 г., когато се установява, че PLA2R1 е основен таргетен антиген в патогенезата на МН, терапевтичният подход се е определял основно на базата на степента на протеинурията и стойностите на серумния креатинин. (маркери, говорещи за настъпващата бъбречна увреда, а не за имунологична активност). Т.к. при 1/3 от случаите се наблюдава спонтанна ремисия на протеинурията без необходимост от иницииране на имуносупресивно лечение, пациентите са били лекувани с поддържащо лечение за период от 6 месеца, като до имуносупресивна терапия се е прибягвало при персистиране на високостепенна протеинурия с нефротичен синдром след този период от време. Относно този подход има редица резерви, т.к. постигането на ремисия при пациенти с МН настъпва значително по- късно от очакваните 6 месеца- много често след 12. месец от поставянето на диагнозата, отделно при 40% се наблюдава прогресия на заболяването, а 10- 15 % достигат до ТБН в рамките на 10- 15 год. Отлагането на патогенетично лечение за 6 месеца може да доведе до необратима прогресия на заболяването при част от пациентите. Измерването на титъра на PLA2R1- антителата при тези рискови пациенти е от помощ при определяне на терапевтичната стратегия. (11)
1. Консервативно лечение:
• Лечение на оточния синдром – чрез комбиниране на блокера на Na+- канали амилорид заедно с бримкови и тиазидни диуретици.
• Контрол на артериалното налягане – ACE- инхибиори/ АRB (Инхибитори на ангиотензин- конвертиращия ензим/ Ангиотензин II- рецепторни блокери ). Те са предпочитана група антихипертензивни медикаменти поради техния ренопротективен ефект, както и позитивните им ефекти върху редукция на протеинурията.
• Контрол върху хиперхолестеролемията и хипертриглицеридемията- терапия с медикаменти от групата на статините.
• Профилактична антикоагулантна терапия – при високо рисковите пациенти с изява на нефротичен синдром, особено при стойности на серумния албумин < 22 г/л.
Консервативното лечение се препоръчва за период от поне 6 месеца, освен ако не настъпи влошаване на бъбречната функция или не се стигне до развитието на животозастрашаващ нефротичен синдром. (113)
2. При недостатъчен ефект от консервативното лечение се препоръчва започване на имуносупресивно лечение, като съществуват няколко терапевтични подхода:
• Алкилиращи агенти (Циклофосфамид/Хлорамбуцил) + Кортикостероиди.- Този терапевтичен режим се асоциира с множество странични ефекти (повишена предразположеност към инфекции, миелосупресия, повишен риск от неоплазии, хеморагичен цистит, алопеция, токсичен хепатит), което налага внимателен мониторинг на пациентите по време на лечението. Не се препоръчва кумулативната доза на Циклофосфамид да надвишава 20 г, т.к. чувствително нараства и рискът от развитие на неоплазми. (113)
• Калциневринови инхибитори:
◦ Циклоспорин в доза 3-5 мг/кг тегло дн. + ниски дози преднизолон в продължение на 6 месеца. Проучванията показват висок процент на постигане на ремисия- 70 %, но с оглед и високия процент на рецидиви на заболяването, наблюдаван в рамките на първите 2 години след постигане на ремисия- близо 50 % от случаите, се препоръчва по-дълъг курс на лечение- 12 месеца в доза 2-4 мг/кг/ дн, последван от поддържаща терапия с преднизолон в ниски дози- 1.5 мг/кг/дн. (1)
◦ Такролимус като монотерапия в доза 0.05 мг/кг/дн в продължение на 12 месеца, последвана от прием в намаляващи дози за още 6 месеца. Проучванията показват, че и този терапевтичен режим е свързан с висока честота на постигане на ремисия, но и също така се наблюдава висока честота на рецидиви след спиране на терапията, което съответно е свързано с продължителни курсове на лечение и прием на медикамента, което пък от своя страна увеличава риска от нефротоксичност. (14)
• Микофенолат мофетил: Не се препоръчва като първа линия на лечение при пациенти с МН. Проучванията показват, че терапевтичните режими, включващи микофенолат мофетил + консервативно лечение в продължение на 12 месеца не са били по- ефективни в редуцирането на протеинурията или постигането на цялостна/частична ремисия в сравнение само с консервативен подход. (12)
3. Ритуксимаб при лечението на МН:
Ритуксимаб е моноклонално антитяло, насочено срещу CD20 рецептора, намиращ се на повърхността на незрелите, зрелите и активираните B- лимфоцити. Проучванията показват, че лечението с Ритуксимаб има сравнима ефективност с режимите с алкилиращи агенти + кортикостероиди/ калциневринови инхибитори и предвид неговия добър профил на безопасност може да измести останалите имуносупресивни режими като първа линия на лечение на МН. (4)
Съвременните препоръки за лечение съветват клиницистът да подхожда индивидуално към всеки пациент. При взимането на решение дали и кога да се започне имуносупресивна терапия да се взима предвид и имунологичната активност, т.к. високите титри на PLA2R1- антителата говорят за висока активност на заболяването и шансовете за постигане на спонтанна ремисия са ниски, съответно при тази рискова група пациенти е препоръчително ранно иницииране на имуносупресивна терапия.(4)
КОВИД 19 И МН:
Патогенетичното лечение на първичната МН се изразява в приложението на имуносупресивни медикаменти. Toва прави пациентите с тази диагноза потенциално уязвими в хода на пандемия от Ковид-19.
Според няколко независими проучвания, калциневриновия инхибитор Циклоспорин притежава способността да инхибира репликацията на коронавируси in vitro. (15) Липсват обаче данни, потвърждавайки тези му свойства in vivo с вируса на Covid-19.
Eдинични съобщения описват случаи на по-тежко протичане на инфекция с Ковид-19 при пациенти на терапия с моноклоналното антитяло Ритуксимаб. Имуносупресивният ефект на лекарството трае над 6 месеца и се асоциира с повишен риск от инфекции.
Yasuda et al Oписват случай на протрахирано протичане на инфекцията и неспособност да се образуват антитела срещу болестта в продължение на 2 месеца при пациент, лекуван с Ритуксимаб по повод на фоликулярен лимфом. (17)
Наред със спазването на противоепидемични мерки и социална изолация, приложението на ваксини срещу Ковид-19 е един от най-ефективните методи за борба с пандемията. Макар да липсват достатъчно данни за приложението им при пациенти с автоимунни заболявания, по предварителни данни приложението им изглежда е безопасно. Опитът с предишни ваксини не е индикатор за повишен риск от рецедив на заболяването. (13) Теоретично, обаче, съществува риск от автоимунни събития, провокирани от приложението на ваксина.
Aydın et al описват случай на рецедив на основното заболяване след 8 годишна ремисия у пациент с МН след приложение на инактивирана ваксина за Ковид-19 – CoronaVac (3). Gueguen et al oписват случай на дебют на МН след приложение на иРНК ваксината Bnt162b2. (8) Макар подобни негативи от приложението на ваксини за Ковид-19 да се свеждат до единични съобщения, при липса на достатъчно данни в субгрупи като тази на пациентите с МН следва да се прилагат с повишено внимание.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ:
МН е един от най-често срещаните причинители на нефротичен синдром при възрастни. Навременното разпознаване и иницииране на лечение са от съществено значение за прогнозата на заболяването. Способността да изследваме антителата срещу PLA2R1 и THSD7A ни дава нови диагностични възможности при първичната МН. Проследяването на серумните им концентрации е важен маркер за имунологична активност на заболяването.Приемът на имуносупресивни медикаменти в хода на пандемия с Ковид-19 прави пациентите с МН потенциално уязвими. Превенцията на инфекция с вируса е от особено значение за тази субпопулация.
ЦИТАТИ:
1. Alexopoulos E, Papagianni A, Tsamelashvili M, Leontsini M, Memmos D: Induction and long-term treatment with cyclosporine in membranous nephropathy with the nephrotic syndrome. Nephrol Dial Transplant 2006; 21:3127–3132.
2. Andrew S. Bomback Clin J Am Soc Nephrol 13: 784–786, 2018. doi: https://doi.org/10.2215/CJN.12461117
3. Aydın MF, Yıldız A, Oruç A, Sezen M, Dilek K, Güllülü M, Yavuz M, Ersoy A. Relapse of primary membranous nephropathy after inactivated SARS-CoV-2 virus vaccination. Kidney Int. 2021 Aug;100(2):464-465. doi: 10.1016/j.kint.2021.05.001. Epub 2021 May 13. PMID: 33992674; PMCID: PMC8116315.
4. Bomback AS, Fervenza FC. Membranous Nephropathy: Approaches to Treatment. Am J Nephrol. 2018;47 Suppl 1:30-42. doi: 10.1159/000481635. Epub 2018 May 31. PMID: 29852477.
5.Brenner & Rector’s The Kidney, 2019
6. Cai Q, Hendricks AR. Membranous nephropathy: A ten-year journey of discoveries. Semin Diagn Pathol. 2020 May;37(3):116-120. doi: 10.1053/j.semdp.2020.01.001. Epub 2020 Jan 29. PMID: 32061439.
7. Couser WG. Primary Membranous Nephropathy. Clin J Am Soc Nephrol. 2017 Jun 7;12(6):983-997. doi: 10.2215/CJN.11761116. Epub 2017 May 26. Erratum in: Clin J Am Soc Nephrol. 2017 Sep 7;12 (9):1528. PMID: 28550082; PMCID: PMC5460716.
8. Gueguen L, Loheac C, Saidani N, Khatchatourian L. Membranous nephropathy following anti-Covid-19 mRNA vaccination. Kidney Int. 2021 Aug 19:S0085-2538(21)00757-2. doi: 10.1016/j.kint.2021.08.006. Epub ahead of print. PMID: 34419553; PMCID: PMC8376522.
9. Hofstra JM, Debiec H, Short CD, Pelle´ T, Kleta R, Mathieson PW, Ronco P, Brenchley PE, Wetzels JF: Antiphospholipase A2 receptor antibody titer and subclass in idiopathic membranous nephropathy. J Am Soc Nephrol 23: 1735–1743, 2012
10. Hoxha E., Harendza S, PinnschmidtHO, TomasNM,HelmchenU, Panzer U, Stahl RA: Spontaneous remission of proteinuria is a frequent event in phospholipase A2 receptor antibody-negative patients with membranous nephropathy.Nephrol Dial Transplant 30: 1862–1869, 2015
11. Hoxha, E., von Haxthausen, F., Wiech, T., & Stahl, R. A. K. (2017). Membranous nephropathy—one morphologic pattern with different diseases. Pflügers Archiv – European Journal of Physiology, 469(7-8), 989–996. doi:10.1007/s00424-017-2000-4
12.Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Glomerulonephritis Work Group: KDIGO clinical practice guideline for glomerulonephritis. Kidney Int 2012;2(suppl 2): 139–274
13. Kronbichler A, Anders H-J, Fernandez-Juárez GM, et al. Recommendations for the use of COVID-19 vaccines in patients with immune-mediated kidney diseases [e-pub ahead of print]. Nephrol Dial Transplant. https:// doi.org/10.1093/ndt/gfab064. Accessed April 28, 2021.
14. Meyrier A, Noel LH, Auriche P, Callard P: Long-term renal tolerance of cyclosporin A treatment in adult idiopathic nephrotic syndrome. Collaborative Group of the Société de Néphrologie. Kidney Int 1994;45:1446– 1456.
15. Poulsen NN, von Brunn A, Hornum M, Blomberg Jensen M. Cyclosporine and COVID-19: Risk or favorable? Am J Transplant. 2020 Nov;20(11):2975-2982. doi: 10.1111/ajt.16250. Epub 2020 Sep 7. PMID: 32777170; PMCID: PMC7436557.
16. Sethi S. New ‘Antigens’ in Membranous Nephropathy. J Am Soc Nephrol. 2021 Feb;32(2):268-278. doi: 10.1681/ASN.2020071082. Epub 2020 Dec 30. PMID: 33380523; PMCID: PMC8054892.
17. Yasuda H, Tsukune Y, Watanabe N, Sugimoto K, Uchimura A, Tateyama M, Miyashita Y, Ochi Y, Komatsu N. Persistent COVID-19 Pneumonia and Failure to Develop Anti-SARS-CoV-2 Antibodies During Rituximab Maintenance Therapy for Follicular Lymphoma. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2020 Nov;20(11):774-776. doi: 10.1016/j.clml.2020.08.017. Epub 2020 Aug 22. PMID: 32933879; PMCID: PMC7442568.
