Болести и синдроми на нарушения в мастната и въглехидратната обмяна

Брой 1/2005

Д-р М. Константинова, дм
Катедра по педиатрия, МУ София

Световните проучвания в областта на превантивната кардиология показват:
1. Нараства честотата на детското затлъстяване
2. Нараства честотата на усложненията му, които се установяват още в детската възраст особено тип 2 диабет и артериална хипертония
3. Метаболитният синдром стартира още в детската възраст4
Семейните лекари се срещат все по-често с цялата последователност на метаболитния синдром: от умерено и неусложнено затлъстяване до напълно разгърнатия му вариант, формулиран като асоциация от:
♦ артериална хипертония;
♦ тип 2 захарен диабет/нарушен глюкозен толе­ранс;
♦ абдоминално затлъстяване;
♦ хипер/дислипопротеинемия (триглицериди над 1,7 ммол/л, холестерол от HDL под 1,0 ммол/л за мъжки пол и под 1,3 ммол/л за женски пол);
♦ хиперурикемия;
♦ микроалбуминурия.
Лекарите се срещат все по-често и с фатални усложнения на тежкостепенното и продължително затлъстяване застойна сърдечна недостатъчност, внезапна смърт, обструктивна сънна апнея.
Ключът за подобряване на прогнозата е ранната и точна диагноза. При всяко затлъстяло дете е необходимо да се отговори на въпроса към коя от трите категории затлъстяване принадлежи: синдромно, вторично или най-честото, наричано по-рано конституционално-екзогенно, а сега просто затлъстяване (и един от оснобните признаци на метаболитния синдром).

А. Синдромно затлъстяване
I. Характеристика на синдромното затлъстяване:
1. Специфичен фенотип (малформативни стигми, при някои синдроми доказани генни дефекти)
2. Умствено изоставане (макар и не в 100% от синдромите)
3. Изоставане в растежа (костното съзряване също не в 100%)
4. Асоциирани аномалииочни, костни, бъбречни, сърдечни, определящи прогнозата на живота
5. Специфични психо-социални проблеми, налагащи екипен подход при лечението им

II. Известии синдроми със затлъстяване:

Prader-Labhart-Willi syndrome (PWS) най-чес­тото синдромно затлъстяване (1:15000 деца)16. През 1963 г. е идентифицирана мутация 8 15q11q13. Доказани са три типа мутации: В 70% се касае за делеция на бащината част от 15-хромозома; при 28% еднородителена (майчина) изодизомия и при останалите 2% мутация, делеция или друг дефект в импринтинг центъра.
Критерии за поставяне на диагнозата PWS:
♦ Неонатален период подчертана мускулна хипотония и трудности в храненето (често със сонда).
♦ Ранно детство ексцесивно повишен апетит и затлъстяване.
♦ Изоставане в растежа и интелектуалното развитие (нарушение в речта налице е орофарингеална мускулна дисфункция).
♦ Особености в поведението автоагресия (автомутилация самонаранявания най-често на кожата на краката и главата), внезапни епизоди на агресия17
♦ Пубертетна фаза:
– хипогонадизъм (хипо/хипергонадотропен);
– крипторхизъм 80-100% едностранен или двустранен;
– нарушени познавателни функции;
– чести нарушения на съня обструктивна сън­на апнея причина за внезапна смърт при част от пациентите.

Синдромът на Прадер-вили често се съчетава с дефицит на растежен хормон/IGF-l. Налице са доказателства чрез различии стимулационни тестове. Дефицитът на растежен хормон е установен както при пациенти с наднормено тегло, така и при някои с нормално тегло2. Haqq AM и сътр. установяват 3-4 пъти повишен грелин при 13 пациенти с PWS на възраст от 5 до 15 години8. Грелинът (ghrelin) е ендогенен лиганд за рецеп­тора на растежен хормон, има силен апетитостимулиращ ефект и причинява затлъстяване при животински модели и при хора (с фармакологични дози)2.

Психологичните проблеми са свързани с ограничаването на храната, предизвикващо агресия у част от пациентите, и затрудняват лечение­то14.
Лечението с растежен хормон има благоприя­тен ефект върху телесната композиция, но може да е във връзка с внезапна смърт, както и със задълбочаване на инсулинова резистентност, провокираща тип 2 захарен диабет20.

Angelman syndrome
Характеризира се с ментална ретардация, постнатална микроцефалия, макростомия, прогнатия, липса на реч, атаксия, вид на „щастливо дете“. Описани са седем пациенти с обезитет, мускулна хипотония, умствено изоставане, поро­дили съмнение за синдрома на Прадер-вили. Цитогенетичният анализ установил характерния за Angelman syndrome импринтинг дефект 6 15 q11q137.

Laurence-Moon-Bardet-Biedle syndrome
Автозомно-рецесибно заболябане с идентифицирани 5 мутации BBS 1 5. Характеризира се с полидактилия, затлъстяване, умствено изоставане, пигментен ретинит, хипогенитализъм при мъжкия пол, аномалии на отделителната система. Установени са промени в електроретинографията и при пациенти без пигментен ретинит. При част от пациентите се развива и тип 2 диабет във връзка с подчертаната инсулинова резистентност.

Cohen syndrome
Трункусно затлъстяване, хипотония, умствено изоставане, характерен фациес, очни аномалии, тесни ръце и стъпала, изоставане в растежа, високостепенна миопия.

Alstrom syndrome
Рядък синдром с автозомно-рецесивно унаследяване, описан през 1959 г. Досега в литературата са съобщени 115 случая. Важен признак е наличието на кардиомиопатия, изявяваща се със сърдечна недостатъчност в първите месеци от живо­та. Друг съществен белег са фотофобията и нистагъмът, също проявяващи се в ранната кърмаческа възраст, с прогресиращо убреждане на зрението до пълна слепота (до около 20-годишна възраст). В ранната детска възраст стартира затлъстяването, което може да е умерено, със значителна инсулинова резистентност, акантозис нигриканс и постепенна изява на нарушен глюкозен толеранс до ябен тип 2 диабет (около пубертетната възраст). Характерна е хиперлипидемията, с особено силно повишени нива на триглицеридите. При част от пациентите са описани допълнителни признаци като изоставане в расте­жа, хипогонадизъм, нарушен слух от невронално естество, алопеция, хипотиреоидизъм. Бъбречното засягане определя прогнозата за живота при голяма част от пациентите.

Затлъстяване може да се наблюдава и при добре известните синдроми:
Turner Syndrome (в 11 % са с наднормено тегло),
Down syndrome, Fragyle X най-честата причина за умствено изоставане.

III. Нови синдроми със затлъстяване
(на базата на събременни генетични изследвания):
Kantaputra PN и сътр. описва автозомно-реце­сивно унаследяващ се синдром със следните харак­теристики: ментална ретардация, затлъстяване, мандибулна прогнатия, очни и кожни аномалии9;
Ong КК, Amin R, Dunger DB: псевдохипопаратиреоидизъм тип 1, хиперфагия от ранна кърмаческа възраст, нормален ръст15;
МОМО Макросомия, Обезитет, Макроцефалия,

Очни аномалии. Може да се съчетава с нисък/висок ръст и костно-ставни малформации. Досега са описани 3 случая/19/.

Lev D. и сътр. описват нов синдром, характеризиращ се с нормално тегло при раждане, пояба на фебрилни гърчове до 12-месечна възраст, изоста­ване в развитието, късно прохождане след двегодишна възраст с атактична походка. От двегодишна възраст се появява силно повишен апетит, предизвикващ прогресиращо затлъстяване. Фебрилните гърчове продължават и са с характер на усложнени. Авторите са изключили известните синдроми: PWS, Fragyle X syndrome. Метаболитен скрининг, ЯМР и ЕЕГ без патологични отклонения. Подозира се генна дисфункция на калциевите канали12.

IV. Синдроми със затлъстяване, предизвикани от генни дефекти на метаболити/рецептори, участващи в централната регуляция на апетита
MC4R мутация (меланоколтин 4-рецептор)5
Доказаната от IS Farooqui и сътр. мутация на меланокортин 4-рецептора (MC4R) при 29 (5,5%) от изследваните 500 пробанда с тежкостепенно затлъстяване, стартиращо от ранна детска възраст, дава основание на авторите да отделят мутациите на MC4R в отделен синдром. Счита се, че това е най-честият моногенен дефект, причиняващ човешко затлъстяване. Характери­зира се с тенденция към висок ръст, изразена хиперфагия, хиперинсулинизъм, запазенарепродуктивна функция, повишена костна плътност при 100% от пациентите6.

Мутация на РОМС (проопиомеланокортин)
– рецептор 3 и 4
Рецепторите 3 и 4 за РОМС се експресират в областта на хипоталамичния лептин-меланокортинов път за регуляция на телесната маса.

Характеристика:
♦ тежкостепенно и с ранно начало затлъстя­ване;
♦ надбъбречна недостатъчност;
♦ рижа коса.
Досега са описани 5 случая10.
Лептинов дефицит (7.q.31.3)
Лептинът е хормон, синтезиран в мастната тъкан. Идентифициран е през 1994 г. при експерименти с генетично дебели мишки от линията ОЬ/ОЬ, при които се установява мутация на лептиновия ген18. Ролята му в регулацията на апетита е на нибото на хипоталамуса, където той потиска най-мощния стимулятор на апетита
– невропептид YY.

При хората обаче този генен дефект е изключително рядък засега затлъстяване при вроден лептинов дефицит е идентифицирано само у двама първи братовчеди от две кръвнородствени пакистански фамилии13. Характеристиката на вродения лептинов дефицит включва:
♦ нормално тегло на родителите
♦ нормално тегло при раждане;

Хиляди хора по света страдат от ежедневни болки в мускулите и ставите, дължащи се на различии фактори автомобилни, трудови и битови злополуки, спортни травми или натрупани с годините възрастови изменения. Аптечната мрежа у нас предлаза много препарати със сходен принцип на действие, които в различна степен повлияват върху болката. Те са създадени на базата на нестероидни противовъзпалителни средства и са със загряващ ефект.

♦ липса на белези на синдромно затлъстяване, нормален кариотип;
♦ ранно начало на затлъстяването след неонаталния период;
♦ нормално физическо развитие;
♦ доказана мутация на лептиновия ген в хомозиготно състояние, довела до силно намалено ниво на лептина.

Като вторично затлъстяване се обособява това при някои ендокринни заболявания, както и при патологични процеси в централната нервна система, нарушаващи централната регулация на апетита.

I. 1. Ендокринно затлъстяване добре изве­стно не само на ендокринолозите, но и на педиатрите. При затлъстяване задължително трябва да се изключат:
♦ хипотиреоидизъм чрез изследване на тиреоидните хормони ТТХ и Т4 (свободен тироксин), ТЗ (свободен трийодтиронин). Ехографията на ицитовидната жлеза е достъпен и неинвазивен метод и влиза в панела на рутинните изследвания
при съмнение за тиреоидно нарушение;
♦ хипернортизолизъм (Кушинг синдром/болест)
– изследват се кортизолов ритъм, свободен кортизол в 24-часова урина, АКТХ, костна възраст, растежна скорост, КАТ/ЯМР на ц.н.с./надбъбреци;
♦ хипосоматотропизъм костна възраст, растежна скорост, растежен хормон (два стимулационни теста), IGF-1, ЯМР на ц.н.с.;
♦ псевдохипопаратиреоидизъм рядко заболябане: нисък ръст, затлъстяване, къса шия, къса 4-та метакарпална кост, заоблено лице, изоставане в интелектуалното развитие, хипокалциемия; ниво на паратиреоидния хормон;
♦ хиперинсулинизъм при аденом на панкреаса
– базални и стимулирани инсулинови нива, КАТ, ЯМР на панкреаса.

I. 2. Процес в ЦНС
Необходимо е да се проведат следните изслед­вания:
♦ пълен очен статус с периметрия;
♦ рентгенография на череп с центраж на турското седло (калцификати = краниофарингеом);
♦ КАТ/ЯМР на ц.н.с. търсят се аномалии (напр. т.нар. празно турско седло (empty sella), малки тумори, дебкемични инфидтрати и др.

II. Просто затлъстяване
Тоба е най-честото затлъстяване, чието разпространение през последното десетилетие се определя като пандемия. Несъмнено е зачестяването му и у нас, като вече преобладава по-тежкостепенното затлъстяване сред децата и подрастващите. То е основата за все по-често установявания тип 2 захарен диабет сред деца и подрастващи, както и на зачестяваицата артериална хипертония сред детско-юношеската популация.

Характеристика:
1. Подчертана фамилност за затлъстяване (или друаите признаци на метаболитен синдром тип 2 диабет, артериална хипертония, хипер/дислипопротеинемия, сърдечно-съдоби инциденти).
2. Възраст на поява и провокиращ фактор стрес (много често след адено-тонзилектомия).
3. Хранителни навици злоупотрева с тестени и мазни храни (чипс, ядки, семки, майонеза, хайвер, сладки и тестени произведения) ключ към промяна на хранителния режим.
4. Признаци на нарушен глюкозен толеранс/диабет полиурия, полидипсия, сухи лигабици, възпалителни промени по половите органи.
5. Признаци на сърдечно-съдоби нарушения главоболие, умора, сърцебиене, задух.
6. Нарушения на съня обструктибна/централна сънна апнея.
7. Ортопедични проблеми болки, нарушена по­ходка, изкривяване на долните крайници (Xили Обайнен).
8. Нарушена чернодробна функция (жлъчни пътища ехография стеатоза на черния дроб, побишени трансаминази).

Статус:
При статуса на пациентите трябва да се обърне внимание на:
1. Степента на затлъстяване, определяла до голяма степен прогнозата му. Използва се добре известният индекс: индекс на телесна маса (Body mass index BMI) или определяне на телесната маса (тегло) спрямо ръета. BMI = тегло (кг) /ръет (метър2). Изработени са персентилни криви за улеснение на преценката. BMI над 90 персентил за съответния пол и възраст е признак за наднормено тегло, а над 95 персентил за затлъстя­ване.
2. Наличие на акантозис нигриканс вече утвърден признак за наличие на инсулинова резистентност, корелираиц с тежестта й.
3. Съотношение талия/ханш въпреки несъвършенството му това съотношение ни ориентира за типа затлъстяване мъжки или женски тип. в определението на метаболитния синдром съществува андроидно затлъстяване. Счита се, че над 88 см талия при жени и над 102 см при мъже опре­делят андроидно затлъстяване.
4. Наличие на активни стрии често срещани и при простото затлъстяване във връзка с т.нар. функционален хиперкортизолизъм. Независимо от това при съчетание с артериална хипертония е задължително изключване на първичен или вторичен хиперкортизолизъм.
5. Артериално налягане и пулсова честота (уско­рена в резултат на типичната за затлъстяването симпатикотония).
6. Промени в костно-ставния апарат.

Изследвания:
Задължителните изследвания при всяко затлъстяване включват:
1. Глюкозен толеранс (гликиран хемоглобин НЬА-,с). Най-често препоръчваният тест през последните години е оралният глюкозо-толерантен тест с изследване на инсулиновата секреция.
2. Липидният статус е сицо абсолютно задължителен, често установяващ не само хипер, но и дислипопротеинемията, типична за метабо­литния синдром.
3. Пикочната киселина е съицо един от признаците на инсулинова резистентност.
4. Чернодробна функция може да разкрие често срещаната при високостепенно и продължително затлъстяване неалкохолна чернодробна стеатоза, прерастваща с годините в цироза.
5. Микроалбуминурия един от по-новите признаци на синдрома на инсулиновата резисте­нтност. Често е налице при затлъстели пациенти с артериална хипертония, но без явен диабет. За разлика от пациентите с тип 1 диабет, при които микроалбуминурията е едно от късните усложнения, предшестващи диабетната нефро­патия, при затлъстяване тя често предшества появата на захарния диабет.

Лечение на простото затлъстяване ПРО­МЯНА В СТИЛА НА ЖИВОТ НА ЦЯЛОТО СЕМЕЙС­ТВО ДО ЖИВОТ!

Рационалното хранене и ежедневната умерена двигателна активност 2 х 30-40 минути желан спорт (физическа работа) 7 пъти 8 седмицата (!!!) са ключът към рационалния начин на живот.
Необходимо е да се подчертае, че успехът на лечението е функция от интелигентността на пациента и професионализма на лекаря.

Книгопис
1. Clemeny К et al: Nature 1998, 392-401
2. Corrias A et al. J Endocr. Invest. 2000, 23, 2, 84-89/.
3. De Lozier-Blanchet, CD, Hangelli Ch, Bottani A: Eur. J. Gen. 1999, 7,6, 621-622
4. Eisenmann JC. Am. Human Biology 2003, 15, 6, 786-94
5. Farooqui IS: N Engl. J Med 2003, 348, 1085-1095
6. Farooqui IS et al. J.Clin Imvest. 2000, 160, 2, 272-279
7. Gillessen-Kaesbach: Eur. J. Hum. Gen. 1999, 7, 6, 638-44
8. Haqq AM, Farooqi et al. J Clin Endocrinol Metab 2003, 88,1,174-178
9. Kantaputra PN et al. Am. J. Med. Gen. 2001, 103, 4, 283-288
10. Krude H. et al: J Clin Endocrinol Metab 2003, 88, 10, 463340
11. Lambert DM: Am. J. Gen. 1999, 86,208-214
12. Lev D et al: J Child Neurol 2001, 16, 3, 174-176
13. Montague CJ et al: Nature 1997, 387, 903-908
14. Nolan ME: Pediatr. Nurs. 2003, 29, 6, 427-30.
15. Ong KK, Amin R, Dunger DB: Clin. Endocrinol. 2000, 52, 3, 389-91
16. Prader A, A.Labhart, H.Willi / Schveiz. Med. Wschr. 86, 1956, 1260
17. Symons FJ: Am J Mental Retard 1999 104, 3, 260-269
18. Zang Y. et al: Nature 1994, 372, 425-432
19. Zannolli R. et al.: Clin. Dismorphol. 2000, 9, 4, 281-4
20. Zipf WB: Acta Pediatr. Suppl. 1999, 88, 433, 115-117