Брой 7/2022
Д-р Д. Серафимова, д.м.,
Доц. д-р К. Дреновска, д.м.,
Проф. д-р Л. Митева, д.м.
Катедра по дерматология и венерология,
Медицински Факултет,
Медицински университет – София
Клиника по кожни и
венерически болести,
УМБАЛ „Александровска“ – ЕАД, София
Резюме
Съвременната дефиниция определя псориазиса като Т-медиирано възпалително заболяване с хронично-рецидивиращо протичане, при което наред с кожните промени, се отчита и възможността за засягане на вътрешни органи и системи. В хода на еволюцията и особено при тежките клинични форми се отчита повишаване честотата на ставно засягане, метаболитен синдром, увреждане функцията на черния дроб и червата. Дългосрочното наблюдение на болните трябва да се осъществява съвместно със съответните медицински специалисти.
ВЪВЕДЕНИЕ
Макар, че псориазисът като заболяване е познато на медицината от векове, интимните патогенетични механизми за неговото развитие остават недостатъчно изяснени и до момента. Напредъкът в науката и фармацевтичната индустрия в последните десетилетия допринесоха в значителна степен да се проникне в процесите, случващи се на ниво кожа, но също и да се установи възможността за извънкожното засягане. Натрупаните факти и наблюдения доведоха до промяна на парадигмата за псориазис. Съвременната дефиниция го определя като Т-медиирано възпалително заболяване с хронично-рецидивиращо протичане, при което наред с кожните промени, се отчита и възможността за засягане на вътрешни органи и системи.
Ангажирането на кожата е характерно – клиничната картина се доминира от появата на еритемо-инфилтрирани папули и плаки, които показват отчетлива тенденция да нарастват по размер. Те се сливат помежду си, обхващат обширни повърхности и дори кожата на цялото тяло, състояние описвано като псориатична еритродермия. Повърхността е покрита с лесно отделящи се сребристо-бели сквами.
В типичните случаи най-често засегнати са екстензорните повърхности на горни и долни крайници, окосмената част на главата и ноктите. При някои форми на заболяването има ангажиране на длани, лице, ано-генитална област, гънки. Субективните усещания варират, като най-често болните съобщават за сърбеж с различна степен на интензивност, понякога непоносим (1, 2). Поради наличието на кожни промени, особено когато са по видими участъци, постоянното отделяне на сквами и породените от това неприятни изживявания, пациентите се чувстват стигматизирани. Приемат, че са изолирани и нерядко – отхвърлени от обществото, което от своя страна поставя все повече изисквания пред своите членове. Социумът започва да диктува поведението, външния вид, физическите и здравни характеристики на индивида. Нарастването на значимостта на социалните контакти и динамиката на ежедневието, като залог за постигане на индивидуални успехи, е истинско предизвикателство за псориатично болните. Стремежът към социална адаптация и пълноценна личностна реализация е под силното влияние на заболяването. И това е само „видимата“ страна на проблема (3, 4, 5).
ПРИДРУЖАВАЩИ ЗАБОЛЯВАНИЯ
Важна насока в проучванията на псориазис е изучаването на връзката му с редица други заболявания. Още през 1897 г. Strauss съобщава за връзка между псориазис и диабет. Това се приема като първото документирано наблюдение на коморбидно заболяване сред пациенти с псориазис (6). Достъпни са огромен брой научни публикации, които се фокусират върху асоциации между псориазис и ставни, сърдечносъдови, метаболитни, стомашно-чревни, бъбречни, злокачествени, инфекциозни заболявания, както и психологически проблеми (2, 7, 8, 9, 10, 11). Oliveira Mde F и съавт. разделят коморбидностите при псориазис в няколко групи (12): Първата включва псориатичен артрит, възпалителни чревни заболявания, психологически и психични страдания, които се определят като класически асоциации. Във втората попадат заболяванията с нарастваща честота. Това са метаболитен синдром и неговите компоненти, сърдечносъдови заболявания, атеросклероза, неалкохолна стеатоза на черния дроб, лимфоми, сънна апнея, еректилна дисфункция и др. Като отделно обособени са свързаните с начина на живот – тютюнопушене, консумация на алкохол и тревожност. А също и свързаните с лечението – дислипидемия, хепатотоксичност, нефротоксичност, хипертония, кожни тумори.
В собствено проучване установихме, че само 32% от псориатично болните не съобщават за придружаващи соматични заболявания (8). При 42% има едно известно такова, 18% са с 2, а 8% с три и повече съпътстващи страдания.
Що се отнася до вида придружаващи заболявания това са най-често хипертония и диабет, които се установяват при всеки четвърти или пети псориатик. Всеки десети е с артрит или гастро-интестинално заболяване (8).
От значение е да се подчертае, че честотата на тези заболявания показва различия в зависимост от тежестта на псориазиса. Така например хипертонията е отчетена в 15,8% от болните с леко протичане и почти двойно по-често (28,9%) при пациентите с тежък псориазис. Разлики се отчитат и за диабета – съответно 17,9% и 23,8% (8). Подобни данни са докладвани в редица научни съобщения на български и чуждестранни автори (11, 13, 14).
Вероятното свързващо звено при коморбидитета се крие в споделяне на общи патогенетични механизми и сигнални молекули. С най-голяма значимост са тумор некрозис фактор-алфа (TNF-алфа), интерлевкин 17-А, интерлевкини 12 и 23 (15, 16). Понастоящем се счита за установено, че оста на IL-23/IL-17, която зависи главно от функцията на Th17 клетките, е ключова и решаваща в патогенезата на това заболяване (17).
Ставно и скелетно-мускулно засягане
Повече от 150 години години след въвеждането на понятието „псориатичен артрит“ той вече е доста добре проучен. Касае се за възпалителен процес на ставите, асоцииран с псориазис на кожа и нокти, и обикновено с отрицателен ревма-фактор, а също и с липса на ревматични възли (18). Но учените все още спорят дали псориазис, който протича бавно, само с ограничено кожно засягане от една страна и от друга – псориатичния артрит, с потенциал за инвалидизиране, могат да се разглеждат в спектъра на една и съща нозологична единица – псориазис. Редица изследвания в областта на протеомиката /наука за белтъците/, генетиката и въздействие на фактори на околната среда върху човешкия организъм насочват към общи имунопатогенетични механизми и потвърждават твърдението за припокриването между чисто кожния и артропатичния псориазис (19, 20, 21, 22).
Непълни са данните за честотата на ставното засягане при псориазис. Приема се, че между 6 и 42% от пациентите имат оплаквания – оток, болка и скованост на ставите, ангажиране на сухожилията, ентезит и дактилит, развиващи се дори до деформации и инвалидизация при една четвърт от засегнатите (23, 24, 25). Най-често псориатичният артрит се наблюдава във възрастта между 30 и 40 години. Кожното засягане обикновено предхожда появата на артрит в 75% от случаите и възниква едновременно при 10%. Само в 15% артритът може да предхожда появата на псориатичните плаки (23). Най-много трудности при поставянето на диагнозата има при въвличане на ставите без кожно засягане, т.нар. “PsA sine psoriasis” (24).
Въпреки, че не при всички пациенти с Псориазис и ставни болки се доказване или отхвърляне на подобна хипотеза. Все пак, като силно насочващи симптоми могат да се възприемат засягането на ноктите, окосмената част на главата, гънките, както и зоните над стави – лакти, колене, поясна област. Пациенти с ранно начало на псориазиса, продължителна еволюция и тежко кожно засягане са рискови за развитие на псориатичен артрит (25, 26).
Псориатичният артрит се представя най-често като симетричен псориатичен артрит, дистален псориатичен артрит, мутилиращ артрит, несиметричен псориатичен олигоартрит, псориатичен спондилит, ентезопатии и дактилит.
Лошата прогноза, с вероятност от инвалидизиращо разрушаване на ставите, носи изключително негативно въздействие върху всички аспекти на живота на пациентите, което води до значително неблагоприятно повлияване на качеството на живот на всички болни (27). Въпрос от първостепенно значение е възможно най-ранно идентифициране на пациентите, които биха развили псориатичен артрит. Започването на таргетни терапии в начален етап на увреждане дава големи възможности за предотвратяване и прекратяване на тежко ставното засягане (28, 29). Установено е, че 6-месечно забавяне на откриването на деструкция на ставите е свързано със значително по-нисък отговор на лечението (30).
Дори и при пациенти, които се представят единствено с кожно засягане и са асимптомни по отношение на ставите, е възможно да се касае за субклинично възпаление (31).
Бъдещето ще е свързано с усъвършенстване на протеомичните технологии, навлизане в дълбочината на имунологичните взаимодействия с „картографиране“ на всички потенциални пептиди и изучаване на конкретната им роля при различните преходни форми на псориазис към псориатичен артрит. Откриването на такива биомаркери и внедряването им в клиничната практика би допринесло за по-правилна преценка на рисковите фактори за развитие на ставно засягане и селектиране на застрашените пациенти (32).
Метаболитен синдром
Метаболитният синдром е едно от най-честите и важни съпътстващи заболявания при псориазис, което включва затлъстяване от централен тип, дислипидемия, хипертония, инсулинова резистентност, свързана със затлъстяването неалкохолна мастна чернодробна болест (NAFLD) (7). Колкото по-голяма е тежестта на псориазиса, толкова по-изразена е тази асоциация (33). Нещо повече – наличието на метаболитен синдром се възприема като предиктор с висока степен на вероятност за развитието на сърдечносъдови заболявания. Установено е, че последните също са по-чести при пациенти с псориазис. Gelfand и съавт. са първите, които приемат, че псориазисът е независим фактор за влошаване на сърдечносъдовия риск (34). По-късно редица наблюдения потвърждават, че при тежките форми съществува повишен риск за сериозни инциденти, включително с фатален изход (35, 36).
Вероятният патогенетичен механизъм, който лежи в основата както на псориазис, така и на метаболитния синдром, е състоянието на т. нар. хронично възпаление. Приема се за установено, че за неговото възникване и разгръщане съществена роля играят Th17-клетките с продуцирания от тях IL-17. Картината се допълва с каскада, включваща ефекти върху ендоплазматичния ретикулум, освобождаване на провъзпалителни цитокини, повишена продукция на реактивни кислородни радикали, промени в нивата на адипоцитокини и дисбиоза на чревната флора (37).
Хепатално увреждане
Важен въпрос, касаещ болните от псориазис, е консумацията на алкохол. Пациенти съобщават, че алкохолът притъпява тревожността и ги кара да се чувстват по-отпуснати и релаксирани. Но алкохолната консумация е от съществено значение като рисков фактор при установяване на придружаващи заболявания, но също и при преценка на възможностите за системно лечение. Пряката връзка на употребата на алкохол и псориазис е дискутабилна в научната литература. Данните са противоречиви и трудни за сравняване, поради различния дизайн на проучванията и начин на определяне на количеството и вида на употребяван алкохол. Song HJ и съавт. докладват, че близо две трети (64,0%) от техните пациенти консумират алкохол, докато в наше проучване те са 41,8% общо за цялата група, но значително повече – 71,2% за пациентите с умерено изразени и тежки форми (8, 38).
Обсъждайки въпроса колко често приемат алкохол, ние установихме, че за ежедневен прием съобщават само 4% от респондентите с леки форми на псориазис, докато при тежките те са три пъти повече – 12% (8).
В последните години нарасна интересът към връзката между псориазис и неалкохолната мастна чернодробна болест (non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD), термин, използван за описание на редица състояния, характеризиращи се с натрупване на мазнини в чернодробните клетки, което не е причинено от алкохол. Това стимулира възпалителна реакция с потенциал да прогресира до тежко фиброзиране, цироза и хепатоцелуларен рак. Пациентите с псориазис имат до три пъти по-висок риск от развитие на NAFLD и по-висок риск от прогресиране до по-тежко чернодробно заболяване (39). Псориазисът и NAFLD споделят общи рискови фактори като тютюнопушене, консумация на алкохол и наличие на метаболитен синдром и неговите компоненти (40). Проучването на функцията на черния дроб трябва да става активно и насочено. Често неалкохолната мастна чернодробна болест остава недиагностицирана за продължителен период от време, поради това, че обичайно протича безсимптомно или има неспецифична симптоматика – отпадналост, умора, коремни болки, леко завишаване на стойностите на чернодробните ензими (41).
Редица лекарствени средства за системно приложение при псориазис имат потенциал да увреждат черния дроб. Известни и добре проучени са хепатотоксичните ефекти на Метотрексат – един от най-ефективните и често прилагани медикаменти (42). Подобни ефекти имат ароматните ретиноиди и циклоспоринът (43, 44, 45). С минимална хепатотоксичност са биологични средства като анти-IL17 агенти (brodalumab, ixekizumab, secukinumab) и ustekinumab (анти-IL12/23) (46):
Възпалително заболяване на червата
Болест на Crohn и улцерозен колит са възпалителни заболявания на различни отдели на стомашно-чревния тракт, които се обединяват с термина възпалително заболяване на червата (inflammatory bowel disease – IBD). Нарастването на честотата на IBD вероятно може да се свърже с т. нар. западен начин на живот, като също се отчитат генегични фактори и състоянието на чревната микробиота c нейното значение на важен двигател на патогенезата на заболяването (47). Приема се, че променената пропускливост на чревната бариера позволява компоненти на микробиота като липополизахариди, бактериални антигени или метаболити да бъдат транспортирани от червата до отдалечени места и да причинят системни възпалителни реакции (48). Така, освен храносмилателния тракт, тези заболявания могат да се проявят и с разнообразно екстраинтестинално засягане, включително скелето-мускулната система (периферен и аксиален артрит, ентезит) и кожата (pyoderma gangrenosum, erythema nodosum, Sweet syndrome и афтозен стоматит) (49). Важно е да се отбележи, че екстраинтестиналните прояви могат да предшестват чревното засягане и това е отчетено при една четвърт от пациентите, като са по-чести в по-млада възраст и при IBD с ранно начало (50). Кожни прояви са докладвани при 5 – 15% в група от 2402 от пациентите с IBD, като 4% с били с erythema nodosum и 0,75% са имали pyoderma gangrenosum (51).
Епидемиологични изследвания показват, че честота на псориазис при пациентите с IBD е по-висока, отколкото в основната популация. Същевременно болните с псориазис и особено тези с псориатичен артрит, имат повишен риск от развитие на IBD (52). Лечението на пациенти, страдащи от двете заболявания, понякога е не лесна задача. В ерата на биологичните препарати могат да се обсъдят най-вече анти-TNF терапия – adalimumab, infliximab, както и ustekinumab /моноклонално антитяло срещу p40 субединицата на IL-12 and IL-23 (53, 54).
Нов клас медикаменти са JAK1 и JAK3 инхибиторите /Janus kinase инхибитори/, които са адаптирани за перорален прием. Те показват ефективност както при ревматоиден и псориатичен артрит, така и при улцерозен колит. В условията на клинични проучвания фаза 2 и 3 е отчетен PASI отговор 75. Към момента тези препарати не са регистрирани в България с индикация кожен псориазис (55).
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Пациентите с псориазис, особено тези с тежко протичане на болестта, нерядко са полиморбидни. Съпътстващите страдания са сериозни и нерядко – съчетани. Те могат да доведат до инвалидизация, да бъдат опасни с усложненията си и дори да застрашават живота на болните. В дългосрочното и редовно клинично наблюдение е необходимо включването на съответните медицински специалисти. Назначаването и оптимизирането на медикаментозното лечение е от съществено значение за подобряване живота на пациентите.
БИБЛИОГРАФИЯ
1. Nestle FO, Kaplan DH, Barker J. Psoriasis. N Engl J Med. 2009;361(5):496–509.
2. Ботев Н, Ботев И. Псориазис. АРСО. 2006.
3. Kimball AB, Gieler U, Linder D, et al. Psoriasis: is the impairment to a patient’s life cumulative? J Eur Acad Dermatol Venereol. 2010;24:989–1004.
4. Bundy C, Cordingley L, Griffiths CEM. Psoriasis and psychodermatology In: Practical Psychodermatology (Bewley A, Taylor RE, Reichenberg JS, Magid M, eds). Oxford: Wiley Blackwell. 2014;90–97.
5. Devrimci‐Ozguven H, Kundakci N, Kumbasar H, et al. The depression, anxiety, life satisfaction and affective expression levels in psoriasis patients. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2000;14:267–271.
6. Strauss H. Zur Lehre von der neurogenen und der thyreogenen Glykosurie. Dtsch Med Wochenschr. 1897;20:309–312.
7. Takeshita J, Grewal S, Langan SM, et al. Psoriasis and comorbid diseases: Epidemiology. J Am Acad Dermatol. 2017 Mar;76(3):377-390.
8. Серафимова Д. Медико-социални аспекти в мениджмънта на пациенти с псориазис. Дис., д.м., София, 2018.
9. Господинов Д, Тишева С. Коморбидност при псориазис. Дерматол и венерол. 2012;50(2):3-10.
10. Господинов Д. Псориатична болест – клинико-епидемиологичен анализ, коморбидност и качество на живот. Дис., д.м.н., Плевен, 2012.
11. Господинов Д, Господинова К. Коморбидност при псориазис – клинико-епидемиологичен анализ на хоспитализирани пациенти. Дерматол и венерол. 2014;52(2):28-37.
12. Oliveira Mde F, Rocha Bde O, Duarte GV. Psoriasis: classical and emerging comorbidities. An Bras Dermatol. 2015;90(1):9-20.
13. Christophers E. Psoriasis: Heterogenity and Comorbidities. Expert. Rev. Dermatol. 2012;7:195-202.
14. Naldi L, Mercury SR. Epidemiology of comorbidities in psoriasis. Dermatol Ther. 2010;23:114-118.
15. Cowden A, Van Voorhees AS. Introduction: History of psoriasis and therapy. In: Treatment of Psoriasis. Milestones in Drug Therapy. Ed. Jeffrey M. Weinberg. Springer Science & Business Media, 2008; p. 1-9.
16. Schlaak JF, Buslau M, Jochum W, et al. T cells involved in psoriasis vulgaris belong to the Th1subset. J Invest Dermatol. 1994;102:145-149.
17. Honma M, Hayashi K. Psoriasis: Recent progress in molecular-targeted therapies. J Dermatol. 2021 Jun;48(6):761-777.
18. Wright V, Moll JMH. Seronegative Polyarthritis.North HollandPublishing Co. Amsterdam. 1976:169-235.
19. Pollock RA, Abji F, Liang K, et al. Gene expression differences between psoriasis patients with and without inflammatory arthritis. J Invest Dermatol. 2015;135:620–623.
20. Sakkas LI, Bogdanos DP. Are psoriasis and psoriatic arthritis the same disease? The IL-23/IL-17 axis data. Autoimmun Rev. 2017;16:10–15.
21. Veale DJ, Fearon U. The pathogenesis of psoriatic arthritis. Lancet. 2018;391:2273–2284.
22. Leijten E, Tao W, Pouw J, et al. Broad proteomic screen reveals shared serum proteomic signature in patients with psoriatic arthritis and psoriasis without arthritis. Rheumatology. 2021;60:751–761.
23. Ruderman EM, Tambar S. Psoriatic arthritis: prevalence, diagnosis, and review of therapy for the dermatologist. Dermatol Clin. 2004;22:477-486.
24. Slobodin G, Rosner I, Rozenbaum M, et al. Psoriatic arthropathy: where now? Isr Med Assoc J. 2009;11:430-434.
25. Choi JW, Kim BR, Seo E, Youn SW. Could psoriatic arthritis be easily diagnosed from current suspicious physical findings in the dermatology clinic? Ann Dermatol. 2017;29:48–54.
26. Yan D, Ahn R, Leslie S, Liao W. Clinical and genetic risk factors associated with psoriatic arthritis among patients with psoriasis. Dermatol Ther. 2018;8:593–604.
27. Kavanaugh A, Gottlieb A, Morita A, et al.. The contribution of joint and skin improvements to the health-related quality of life of patients with psoriatic arthritis: a post hoc analysis of two randomised controlled studies. Ann Rheum Dis. 2019;78:1215–1219.
28. Kampylafka E, Simon D, D’oliveira I, et al.. Disease interception with interleukin-17 inhibition in high-risk psoriasis patients with subclinical joint inflammation-data from the prospective IVEPSA study. Arthritis Res Ther. 2019;21:178.
29. Zabotti A, Tinazzi I, Aydin SZ, Mcgonagle D. From psoriasis to psoriatic arthritis: insights from imaging on the transition to psoriatic arthritis and implications for arthritis prevention. Curr Rheumatol Rep. 2020;22:24.
30. Haroon M, Gallagher P, Fitzgerald O. Diagnostic delay of more than 6 months contributes to poor radiographic and functional outcome in psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis. 2015;74:1045–1050.
31. Eder L, Polachek A, Rosen CF, et al. The development of psoriatic arthritis in patients with psoriasis is preceded by a period of nonspecific musculoskeletal symptoms: a prospective cohort study. Arthritis Rheumatol. 2017;69:622–629.
32. Qi F, Tan Y, Yao A, et al. Psoriasis to Psoriatic Arthritis: The Application of Proteomics Technologies. Front Med (Lausanne). 2021 Nov 16;8:681172.
33. Langan SM, Seminara NM, Shin DB, et al. Prevalence of metabolic syndrome in patients with psoriasis: A population-based study in the United Kingdom. J Invest Dermatol. 2012;132:556-562.
34. Gelfand JM, Troxel AB, Lewis JD, et al. The risk of mortality in patients with psoriasis: results from a population-based study. Arch Dermatol. 2007;143(12):1493-1499.
35. Mahyoodeen NG, Crowther NJ, Tikly M. Double trouble: psoriasis and cardiometabolic disorders. Cardiovasc J Afr. 2017 Dec 13;28:1-6.
36. Hao Y, Zhu YJ, Zou S, et al. Metabolic Syndrome and Psoriasis: Mechanisms and Future Directions. Front Immunol. 2021 Jul 23;12:711060.
37. Welty FK, Alfaddagh A, Elajami TK. Targeting Inflammation in Metabolic Syndrome. Trans research: J Lab Clin Med. 2016;167:257–280.
38. Song HJ, Park CJ, Kim TY, et al. The Clinical Profile of Patients with Psoriasis in Korea: A Nationwide Cross-Sectional Study (EPI-PSODE). Ann Dermatol. 2017;29(4):462-470.
39. Magdaleno-Tapial J, Valenzuela-Oñate C, Ortiz-Salvador JM, et al. Prevalence of non-alcoholic fatty liver and liver fibrosis in patients with moderate-severe psoriasis: a cross-sectional cohort study. Australas J Dermatol. 2020;61(2):105–109.
40. Balak DMW, Piaserico S, Kasujee I. Non-Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) in Patients with Psoriasis: A Review of the Hepatic Effects of Systemic Therapies. Psoriasis (Auckl). 2021 Dec 7;11:151-168.
41. Sheka AC, Adeyi O, Thompson J, et al. Nonalcoholic steatohepatitis: a review. JAMA. 2020;323(12):1175–1183.
42. Koutsompina ML, Pappa M, Sakellariou S, et al. Methotrexate-Related Liver Cirrhosis in Psoriatic Arthritis: A Case Report and Review of the Literature. Mediterr J Rheumatol. 2021 Sep 7;32(3):264-272.
43. Roenigk HH Jr, Callen JP, Guzzo CA, et al. Effects of acitretin on the liver. J Am Acad Dermatol. 1999;41:584-588.
44. Sarkar R, Chugh S, Garg VK. Acitretin in dermatology. Indian J Dermatol Venereol Leprol. 2013;79:759-771.
45. Nast A, Gisondi P, Ormerod AD, et al. European S3-guidelines on the systemic treatment of psoriasis vulgaris—update 2015—short version—EDF in cooperation with EADV and IPC. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2015;29(12):2277–2294.
46. LiverTox: clinical and research information on drug-induced liver injury [Internet]. Bethesda (MD): National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases. Available from: https://europepmc.org/article/NBK/NBK548013. Accessed November 10, 2021.
47. Hedin CRH, Sonkoly E, Eberhardson M, Ståhle M. Inflammatory bowel disease and psoriasis: modernizing the multidisciplinary approach. J Intern Med. 2021 Aug;290(2):257-278.
48. Hedin CRH, Vavricka SR, Stagg AJ, et al. The Pathogenesis of Extraintestinal Manifestations: Implications for IBD Research, Diagnosis, and Therapy. J Crohns Colitis. 2019;13:541–554.
49. Rogler G, Singh A, Kavanaugh A, Rubin DT. Extraintestinal Manifestations of Inflammatory Bowel Disease: Current Concepts, Treatment, and Implications for Disease Management. Gastroenterology. 2021 Oct;161(4):1118-1132.
50. Jang HJ, Kang B, Choe BH. The difference in extraintestinal manifestations of inflammatory bowel disease for children and adults. Transl Pediatr. 2019;8:4–15.
51. Farhi D, Cosnes J, Zizi N, et al. Significance of erythema nodosum and pyoderma gangrenosum in inflammatory bowel diseases: a cohort study of 2402 patients. Medicine (Baltimore) 2008;87:281–293.
52. Alinaghi F, Tekin HG, Burisch J, et al. Global prevalence and bidirectional association between psoriasis and inflammatory bowel disease-a systematic review and meta-analysis. J Crohns Colitis. 2020;14:351–360.
53. Bieber A, Fawaz A, Novofastovski I, et al. Antitumor Necrosis Factor-alpha Therapy Associated with Inflammatory Bowel Disease: Three Cases and a Systematic Literature Review. J Rheumatol. 2017;44:1088–1095.
54. Guillo L, D’Amico F, Danese S, et al. Ustekinumab for Extra-intestinal Manifestations of Inflammatory Bowel Disease: A Systematic Literature Review. J Crohns Colitis.2021;15:1236–1243.
55. Kvist-Hansen A, Hansen PR, Skov L. Systemic Treatment of Psoriasis with JAK Inhibitors: A Review. Dermatol Ther (Heidelb). 2020 Feb;10(1):29-42.
Адрес за кореспонденция:
Д-р Д. Серафимова
Катедра по дерматология и венерология,
Медицински факултет,
Медицински униерситет – София
ул. ” Св. Георги Софийски” , 1
1431, София
