Брой 12/2023
Маг. фарм. А. Чолакиду1, Пом. фарм. Г. Краева1, В. Йонкова2
1 Медицински колеж, Медицински университет – Плевен
2 Медицински колеж, УС „Помощник-фармацевт, студент
Въведение
Това са лекарствени форми, които удължават времето на действие на лекарственото вещество или контролират освобождаването му чрез прилагане на различни технологии и подходи за неговото забавяне, при което се поддържа плазмената му концентрация за продължителен период от време.
Основната причина за въвеждането им в практиката е стремежът да се преодолеят редица недостатъци на традиционните лекарствени форми, като:
• Бързо освобождаване на лекарственото вещество, което води до бързо повишаване на концентрацията му в организма и това е често причина за превишаването на необходимата терапевтична доза и до появата на токсични ефекти.
• Бързо елиминиране на лекарственото вещество от организма, което води до понижаване на концентрацията в организма, а това понижава необходимата терапевтична доза. Това налага често приема на лекарствата през къси интервали от време.
• Акумулирането на големи концентрации лекарствени вещества на мястото на прилагане в организма води до странични ефекти.
• Някои лекарствени средства, приети перорално имат интензивен метаболизъм, тоест много бързо се метаболизират в черния дроб и не могат да окажат лечебния си ефект.
• Когато лекарствените средства постъпят в организма се променя тяхната степен на резорбция поради въздействието на физиологичните фактори – телесна температура, храна, ензими, рН на средата. От своя страна някои лекарствени вещества увреждат лигавиците на организма.
Предимства и недостатъци на лекарствените форми с модифицирано освобождаване и действие
Предимства:
1. Избягва се риска от забавяне или пропускане на прием от пациента
2. Отпадат нощните приеми
3. Намаляват разходите за терапия поради оптимален лечебен процес
4. Избягват се нежеланите колебания в плазмената концентрация на лекарствените вещества извън терапевтичната доза
Недостатъци:
1. Невъзможност да се прекъсне приемането при появата на нежелани лекарствени реакции
2. Некомпетентно участие от страна на пациента – счупване, сдъвкване на лекарствените форми, при което се освобождава цялото количество на лекарственото вещество
3. Не са подходящи при някои групи лекарствени вещества като сънотворните
Лекарствени форми с модифицирано действие и освобождаване
Разделят се на две основни групи:
• Лекарствени форми с удължено действие и
• Лекарствени форми с контролирано освобождаване.
Първата група са лекарствени форми, с които се постига само удължаване времето за действие на лекарствените вещества. Тук активното вещество не се освобождава с предварително програмирана скорост и концентрацията му в организма не е постоянна през цялото време на лечебното действие.
Действието на лекарството може да се удължи по време чрез изменение скоростта на резорбция или елиминиране (метаболизъм и екскреция). При промяна на тези скорости постъпването на лекарствени вещества в биологичните течности се забавя или се удължава неговия престой в организма. Както е известно, степента на резорбция се определя главно от концентрацията на лекарственото вещество (в разтворено състояние) в мястото на резорбция. От резорбцията зависят скоростта и степента на освобождаване на лекарственото вещество от съответната лекарствена форма.
Втората група са лекарствени форми, при което е налице не само удължено действие, но лекарственото вещество се освобождава по предварително създадена програма. Това означава, че лекарственото вещество е с програмирана скорост и степен на разтваряне и неговата концентрация се поддържа в кръвната плазма спрямо желания терапевтичен ефект за продължителен период от време.(Lambov, Rachev, 2021)
Лекарствени форми с контролирано освобождаване
Този вид лекарствени форми имат три вида класификация.
Първата класификация е според характеристики на фармакокинетиката (резорбция, разпределение, биотрансформация и екскреция):
А) Лекарствена форма с повтарящо се действие: тук незабавно се освобождава част от включеното лекарствено вещество в количество, равно на дозата на конвенционалната лекарствена форма, с която се достига терапевтична концентрация. Следващите дози се освобождават през такъв интервал от време, при който концентрацията на лекарствени вещества остава над минималната терапевтична доза.
В) Лекарствена форма с удължено контролирано освобождаване: нямат начална доза като повтарящите лекарствени форми, но в началото лекарственото вещество се освобождава с достатъчно висока скорост, за да постигне терапевтична концентрация. След това се осигурява забавяне на освобождаване на активното вещество за по-дълъг период от време в сравнение с конвенционалната лекарствена форма.
С) Лекарствена форма с поддържащо действие: в началото се освобождава предварително определена начална доза. След това останалата част от лекарственото вещество, представляваща поддържаща доза, се освобождава с постоянна скорост, която е съобразена със скоростта на елиминиране на лекарственото вещество от организма, и така се поддържа желаната терапевтична концентрация за дълъг период от време. Такива лекарствени форми се използват при хронични заболявания, например Ксарелто, Зеквипра, инсулиновите суспензии.
Втората класификация – според механизма на освобождаване те биват:
1. Дифузионно-контролирани системи:
• Мембранни или още наричани резервоарни системи
• Монолитни или още наричани матрични системи
Мембранни (резервоарни) системи – лекарствено вещество, твърдо или течно, е включено в съответната лекарствена форма (таблетка, гранули) като е обвито с пропусклива, неразтворима във вода мембрана, която може да бъде плътна или да има пори. Освобождаването на лекарствени вещества става чрез дифузия през мембраната.
Монолитни (матрични) системи – представляват твърда матрица-носител, най-често полимер, в която са включени едно или повече лекарствени вещества.
Лекарственото вещество може да бъде диспергирано в матрицата като молекулен разтвор или да е равномерно суспендирано.
Спрямо вида на матрицата монолитните системи са 3 вида:
• Монолитна система, при която частиците на активното вещество са диспергирани в хидрофилна матрица.
• Монолитна система, при която частиците на ЛВ са диспергирани в липидна матрица, т.е. тя е неразтворима и лекарственото вещество се освобождава, когато разтворител навлезе в матрицата и разтвори частиците на веществото.
• Биоразграждаща се монолитна система: матрицата се разгражда сама при контакт с ензими и стомашен сок и така се освобождава активната съставка.
2. Осмотично контролирани системи – лекарственото вещество се освобождава чрез осмотично налягане, което се създава при контакт с физиологичните течности на организма.
3. Химично контролирани системи – тук се контролира разграждането на химичните връзки между активната субстанция и матрицата-носител. Тоест в тези системи лекарственото вещество е химически присъединено към матрица-полимер. Тези системи биват:
• Биоинжинерни системи (саморегулиращи се): в зависимост от нуждите на организма, се променя терапевтичната концентрация на лекарственото вещество по време на действието му. Такива са инсулиновите системи.
• Химически модифицирани лекарствени вещества – това са pro-drug лекарства, които в организма претърпяват биотрансформация преди да осъществят действието си.
• Имобилизирани системи – лекарственото вещество е свързано химически с полимерна верига. (Lambov, Rachev, 2021)
Подходи за получаване на лекарствени форми с модифицирано действие и освобождаване
Действието на лекарственото средство може да се удължи чрез два метода:
1. Като се измени скоростта и степента на резорбция на лекарственото вещество.
2. Като се измени скоростта на елиминирането му, т.е. метаболизма и екскрецията.
По първия метод това може да стане като се промени скоростта на разтваряне или промяна в скоростта на дифузия.
Процесът на освобождаване на лекарственото вещество от лекарствената форма при контакт с биологичните течности на организма е подчинен на законите на Fick, т.е. зависи от дифузионния коефициент, повърхността на лекарствените вещества и концентрационния градиент.
Скоростта на дифузия може да се забави и по следните начини:
• Промяната на вискозитета на дифузионата среда, тоест като се увеличи вискозитета на средата чрез използване на воден разтвор на високомолекулни съединения – полимери, които увеличават вискозитета като поливинилов алкохол, метилцелулоза, поливинилпиролидон, полиакриламид.
• Лекарственото вещество може да бъде обвито с високомолекулен филм като полизахарид или поливалентен алкохол и така също се забавя дифузията му.
• Създаване на многослойни таблети – могат да бъдат от 3 или 2 слоя. Те забавят скоростта на дифузия на лекарствените вещества.
Вторият подход е изменение в скоростта и степента на елиминиране на лекарствените вещества от организма. (Lambov, Rachev, 2021)
Днес най-известният такъв метод е prodrug-подхода. Това е биотрансформация на лекарствено вещество, което само по себе си няма лечебен ефект, но в организма се метаболизира до изходен продукт, който води до желаното лечебно действие. Такива са: халоперидол деканоат, хлорамфеникол палмитат, флупентиксолов деканоат.
Проблеми, свързани с модифицираните лекарствени форми
От дотук описаните особености в структурата и освобождаването на лекарствени вещества от тях могат да произтекат различни проблеми в практиката. Те са свързани най-вече с опасността от предозиране и опорочаване на лечебния ефект при неправилно дозиране и приемане.
Цел: Да се проучат и опишат проблемите, свързани със сложното освобождаване на лекарствените вещества от таблетките с модифицирано действие.
Методи: Документален метод – наблюдение и анализ на аптечна документация и публикации на отговорни инстанции във фармацевтичния сектор.
По препоръка на ЕМА (Европейска агенция по лекарствата) бяха спрени продажбите на лекарствени продукти, съдържащи парацетамол с изменено или удължено освобождаване. Това е свързано с рисковете от сложното освобождаване на парацетамол от тези лекарствени форми в организма при предозиране.
Прегледът е осъществен от Комитета за оценка на риска при проследяване на лекарствената безопасност (PRAC) към ЕМА по искане на Агенцията по лекарства на Швеция, която отбелязва затруднения при лечението на предозиране с тези лекарства от началото на появата им пазара.
Опитът показва, че при предозиране (специално на високи дози) обичайните лечебни процедури, разработени за лечение при предозиране на лекарствени продукти с незабавно освобождаване, не са подходящи.
Ако лекарите не знаят, че е приет парацетамол с изменено освобождаване, което е важно за решението как да се лекува, предозирането може да причини тежко увреждане на черния дроб или дори смърт.
При продукти с изменено освобождаване, които съдържат обезболяващо средство трамадол, положението се усложнява от допълнителните ефекти от предозиране с трамадол.
В много случаи на предозиране е възможно да не се разбере дали е погълнат парацетамол с незабавно или с изменено освобождаване, което води до затруднения в решението за вида лечение, което е необходимо.
Комитетът не намира средства, които да позволят намаляването на риска за пациентите, нито възможен и стандартизиран начин да се приспособи лечението на предозиране на парацетамол, провеждано в държавите на ЕС за случаите на предозиране с лекарствени продукти с изменено освобождаване. Имайки предвид това, Комитетът е направил заключението, че рисковете в случай на предозиране с тези лекарства надвишават ползата от продължителното действие, което те имат. Поради това Комитетът препоръчва прекратяване продажбите на лекарствените продукти с парацетамол с изменено освобождаване.
Когато се употребяват правилно и в препоръчаните дози ползите от лекарствата, съдържащи парацетамол, надвишават рисковете. Много важно е пациентите да потърсят бързо медицинска консултация, ако са приели или мислят, че може да са приели повече от препоръчителната доза парацетамол.
Лекарствените продукти, които са обхванати от този преглед, съдържат парацетамол с изменено освобождаване; предназначени са за приемане през устата и имат по-продължително действие.
Те се предлагат в Белгия, Дания, Финландия, Люксембург, Португалия, Румъния и Швеция под различни търговски имена като Алведон 665мг, Панадол Артро, Панадол Екстенд, Панадол Ретард 8 часа, Панадол 665мг, Паратабис Ретард и Пинекс Ретард.
Лекарствените продукти с изменено освобождаване, които съдържат парацетамол в комбинация с опиоидното обезболяващо средство трамадол се предлагат с търговски имена Дилибан ретард или Дорета SR в България, Чехия, Естония, Унгария, Исландия, Латвия, Литва, Полша, Португалия, Румъния, Словакия, Словения и Испания.
Друг много разпространен проблем у нас е разделянето на таблетки с модифицирано действие. Според експерти около една трета от всички таблетки, използвани при амбулаторни пациенти, се разделят на две или повече. Има много причини за това: много лекарства са достъпни само в доза, която отговаря на нуждите на средностатистически възрастен, но децата или възрастните хора често се нуждаят от по-ниска доза. Някои лекарства също изискват непрекъснато регулиране или титриране на дозата в зависимост от курса на терапията. Понякога пациентите имат проблеми с преглъщането на таблетката поради размера им или друга причина.
В последните няколко години, особено по време на Covid 19 епидемията, много лекари изписваха лекарствени форми с удължено действие, тоест такива които се приемат веднъж на 24 часа да бъдат приемани на 12 часа по една таблетка или еднократен прием таблетка и половина. При такова дозиране е възможно да се превиши дозата, а разчупването на такава таблетка да наруши заложената програма за освобождаване на активното вещество, възможно е да се получи превишаване на еднократна и денонощна доза, при което рискът от нежелани реакции и неуспеха от терапията се увеличава.
Не бива да се делят:
• Стомашно-устойчиви таблетки: Те имат покритие, което гарантира че лекарството се освобождава само в червата. При деленето таблетката може да се разтвори в стомаха. Това повлиява поносимостта и ефективността на таблетката, което може да доведе до странични ефекти и/или неефективно лечение.
• Таблетки с удължено освобождаване: специалният им състав гарантира, че активната съставка не се освобождава наведнъж, а постепенно. Чрез счупването, активната съставка може да влезе в организма за по-кратко време, отколкото е желано, и в крайна сметка може да се предозира или лекарството да няма желания продължителен ефект.
• Капсули: В капсулата често се съдържат различни вещества, освен лекарствените, а понякога повече от едно лекарствено вещество, където ефектът им зависи от точното съотношение на смесване.
• Обвити таблетки: някои активни съставки са чувствителни към светлина, влага или кислород, ензими, pH. Следователно таблетките се обвиват, обичайно със специална обвивка, която защитава лекарственото вещество. Тук чупенето или деленето на таблетката може да унищожи лекарството.
Вдлъбнатините в таблетките невинаги са индикация, че таблетката може да бъде разделена – някои от тях са само за декорация. Освен това таблетката, която не трябва да се разделя, изобщо не гарантира, че съдържанието на ЛВ във всички нейни части е еднакво. А като прибавим и разпръскването и на малки и нееднакви парченца напълно се нарушава стратегията на дозиране. Липсата на предупредително известие в листовката не означава непременно, че таблетката може да бъде разделяна. Напротив, ако това е възможно и препоръчително да се прави при нужда, то ще бъде указано изрично в листовката.
Заключение
Лекарствените форми с модифицирано освобождаване са една много удобна и с добър терапевтичен отговор лекарствена форма. Предпочитана е за лечение и от пациенти, и от лекари. Основната цел при използване на какъвто и да е лекарствен продукт е да изпълни лечебното си предназначение, да подобри качеството на живот на пациента и да бъде максимално безвреден за него. Ето защо е необходимо правилното боравене с дозите и интервал на дозиране за да могат тези форми да разгърнат своите предимства.
Библиография:
1. Lambov, N., Rachev, D. (2021) Tehnologia na lekarstvata, Sofia
2. Dozirani formi i deystvie s modifitsirano osvobozhdavane. https://bg.relevancetotalhealth.com/tabletki-s-modificirovannym-vysvobozhdeniem.html. Accessed July 10, 2023
3. PRAC preporachva prekratyavane na prodazhbite na lekarstva s paratsetamol s izmeneno osvobozhdavane. https://www.bda.bg. Accessed June 20, 2023
4. Delene na tabletki – savet na farmatsevta. https://blog.bglek.com.
Accessed June 20, 2023
Адрес за кореспонденция:
Маг. фарм. Албена Чолакиду
Медицински колеж, Катедра „Социални и фармацевтични дейности“
бул. Климент Охридски 1,
5800, Плевен
e-mail: albena_hr@abv.bg
