Брой 11/2024
Д-р И. Недева1, д.м., Доц. д-р В. Карамфилова2, д.м.
1 Катедра по Епидемиология и Хигиена, Медицински факултет,
Медицински университет – София
2 Клиника по Ендокринология, УМБАЛ „ Александровска“,
Медицински университет – София
Въведение:
Синдромът на поликистозните яйчници (СПЯ) е едно от най-честите ендокринни разстройства, засягащо между 6 и 21% от жените в репродуктивна възраст според критериите на European Society of Human Reproduction and Embriology/ American Society for Reproductive Medicine (ESHRE/ASRM) от 2003 г. За поставянето на диагнозата са необходими налични 2 от 3 критерия: 1. Клинични или биохимични признаци на хиперандрогенизъм. 2. Олиго/ановулация 3. Ултразвукови данни за поликистозни яйчници. Тези критерии бяха използвани за класифициране на пациентите в четири различни фенотипа: фенотип А – най-разпространеният, който се характеризира с клиничен и/или биохимичен хиперандрогенизъм, олиго/аменорея и УЗ данни за PCOS. Фенотип В се характеризира с хиперандрогенизъм и менструална дисфункция, фенотип С- хиперандрогенизъм и морфология на поликистозни яйчници и фенотип D-олигоменорея и морфология на поликистозни яйчници при нормални андрогени. СПЯ намалява фертилитета и увеличава риска за усложнения по време на бременност. Този синдром често е придружен от дефицит на витамин D, който се среща в 67–85% от случаите (1).
Няколко проучвания показват, че дефицитът на витамин D е свързан с хронични заболявания като ендокринологични, неопластични и автоимунни заболявания (2,3). Също така е докладвано, че адекватна суплементация с витамин D може да подобри състоянието на пациентите (4). Витамин D взаимодейства с епигенома на множество нива – като регулира приблизително 3% от човешкия геном (5). Рецепторът на витамин D (VDR) взаимодейства с множество ко-активатори и ко-репресорни протеини (6). VDR регулира експресията на различни гени, контролирайки клетъчната диференциация и апоптозата чрез индуциране на FOXO3, представляващ важна молекула в превенцията на оксидативен стрес (7,8).
Приблизително 80-90% от витамин D в организма е с ендогенен произход (холекалциферол или витамин D3) и се синтезира от излагане на кожата на слънчева радиация; междувременно, много по-малко количество има хранителен произход, или като холекалциферол от животински продукти, или като ергокалциферол ( витамин D2) от растителен произход. И двете съединения са биологично неактивни и изискват двойно (чернодробно и бъбречно) хидроксилиране за тяхното функционално активиране. Излагането на ултравиолетова радиация от тип В предизвиква ендогенен синтез на холекалциферол от епидермален дехидрохолестерол (провитамин D3), превръщане в прехолекалциферол (превитамин D3), съединение, което е термодинамично нестабилно и бързо се трансформира в холекалциферол под въздействието на телесната температура.
Съединения на витамин D както от животински (холекалциферол), така и от растителен (ергокалциферол) произход и тези, получени от кожен синтез след фотолиза на 7-дехидрохолестерол (холекалциферол), достигат до кръвния поток и се транспортират до черния дроб, свързани със специфичен протеин, витамин D-свързващ протеин (VDBP). В рамките на хепатоцитите, ензимът холекалциферол-25-хидроксилазата (известен също като CYP2R1) катализира своето първо хидроксилиране, образувайки 25-хидроксихолекалциферол [25(OH)D] или калцидиол. Освободеният 25(OH)D в кръвообращението се транспортира, свързан с VDBP, до бъбреците, където ензимът 1-α-хидроксилаза (известен също като CYP27B1), главно в бъбречните тубули, катализира второ хидроксилиране, което превръща 25(OH)D в 1,25-хидроксихолекалциферол [1,25(OH)2D] или калцитриол – съединението, което представлява биологично активната форма на витамин D (9).
Биологичните функции на витамин D се медиират от известен ядрен транскрипционен фактор като рецептора на витамин D (VDR). Свързването на 1,25(OH)2D към неговия VDR инициира каскада от молекулярни взаимодействия, които модулират транскрипцията на различни гени не само в регулирането на минералния и костния метаболизъм, но и в голямо разнообразие от биологични функции (10).
Основната причина за нарастващата честота на дефицит на витамин D се дължи на заседналия начин на живот, предимно в закрити пространства, а също и на използването на слънцезащитни препарати и защитно облекло по препоръка на специалисти по дерматология за намаляване на риска от рак на кожата. На този етап съществува консенсус по отношение на оптималните нива на 25(ОН)D, като според повечето научни организации стойности по-ниски от 50 nmol/L се считат за недостатъчни (11). Затлъстяването, СПЯ и бременността увеличават потребностите от витамин D като вследствие на това, тази популация страда по-често и по-тежко от дефицит на витамин D.
1. Витамин Д и фенотиповете на СПЯ
Установено е, че ниските нива на витамин D могат да влошат симптомите на СПЯ като се съобщава за обратна корелация между серумното ниво на витамин D и метаболитните и хормонални нарушения (12). Малко проучвания изследват връзката между дефицита на витамин D и СПЯ фенотипове. Davis и сътр. анализират жени, групирани в три диагностични фенотипа според Ротердамските критерии: група 1 – жени с овулаторна дисфункция и поликистозни яйчници; група 2 – жени с овулаторна дисфункция и андрогенен излишък; група 3 – жени с овулаторна дисфункция, свързана с поликистозни яйчници и андрогенен излишък. Според това проучване, по-високо разпространение на дефицит на витамин D при жени със СПЯ се асоциира с андрогенния излишък (13). Maktabi и сътр. проведоха плацебо-контролирано проучване при жени с дефицит на витамин D (серумни концентрации < 20 нг/мл) с фенотип B-СПЯ според Ротердамските критерии. Авторите установяват, че 12-седмичната интервенция с витамин D значително намалява плазмената концентрация на глюкоза и инсулин на гладно, HOMA-IR индекса и повишава инсулиновата чувствителност (14).
2. Витамин Д, хипоталамо-хипофизарно-гонадна ос, андрогенни нива
Въпреки многобройните проучвания, изследващи ефектите на витамин D върху репродуктивната функция и производството на GnRH, познанията за механизма, чрез който витамин D влияе върху репродуктивната физиология все още е ограничено. По отношение въздействието на витамин D върху оста хипоталамус-хипофиза-гонади (HPG), интересна връзка е констатирана с мини-пубертета, периодът от време в рамките на първите няколко месеца от живота, през който преходно активиране на ХХГ ос корелира с кратко активиране на производство на GnRH (15). Това активиране на ХХГ ос е важно за бъдещата функция на половите жлези. Според Kılınç и сътр., има връзка между нивата на 25(OH)D и половите хормони в периода на мини-пубертет.
Общото ниво на тестостерон е по-високо, а инхибин В е по-нисък при девойки с 25(OH)D, докато по-малък ефект на 25(OH)D е идентифициран върху общия тестостерон и инхибин B сред младежите. Следователно изглежда, че 25(OH)D има ефект върху функцията на половите жлези по време на ранните етапи живот (16). По отношение нивата на андрогените, проучване демонстрира положителна връзка между серумното ниво на витамин D и общия тестостерон и свободния андрогенен индекс. Тази констатация дава основание да се предположи, че витамин D може да подобри женската фертилност чрез модулиране на андрогенната активност (17). Това не е изненадващо, тъй като витамин D повлиява активността на някои ензими, участващи в производството на полови хормони (18). Потвърждавайки това, множество проучвания свързват дефицита на витамин D с промяна в серумните нива на дехидроепиандростерон (DHEAS), тестостерона и глобулин, свързващ половите хормони (SHBG).
По-специално се съобщава, че тестостеронът е значително по-висок при пациенти със СПЯ в сравнение с контролите без СПЯ. Ефектът от добавянето на витамин D за регулиране на тестостероновия дисбаланс се съобщава от пилотно проучване (19), проведено сред жени с наднормено тегло със СПЯ и дефицит на витамин D, които са били заместени с високи дози витамин D и калций дневно. Това лечение след 3 месеца води до значително намаляване на общото ниво на тестостерона и андростендиона. Докладваният резултат потвърждава концепцията за директните ефекти на витамин D и калциевите соли върху процесите на стероидогенеза (овариален и/или надбъбречен път) и потенциалните позитивни ефекти по отношение на хормоналния дисбаланс при жени със СПЯ и данни за недостатъчни нива на витамин D.
3. Витамин D, овариална физиология и оксидативен стрес
Редица проучвания сочат, че витамин D може да промени сигнализацията на анти-Мюлеровия хормон (AMH), както и чувствителността към фоликулостимулиращ хормон (FSH) и производството на прогестерон (P), което показва възможна физиологична роля на витамин D в развитие на яйчниковите фоликули и лутеинизацията (20). Нещо повече, в гранулозните клетки, витамин D намалява експресията както на AMH рецептора, така и на FSH рецептора. След селекция на фоликули в късната фоликуларна фаза, фоликулът става по-малко зависим от FSH и по-зависим от LH, последвано от терминално съзряване и овулация. Установено е, че експресията на AMH в гранулозните клетки е най-висок при малки не зрели фоликули и намалява постепенно с прогресирането на съзряване на яйцеклетките (21).
От друга страна, животински модели показват, че витамин D стимулира овариалната стероидогенеза чрез индуциране експресията на дехидроепиандростерон сулфотрансфераза – ензим, който медиира конюгацията на ендогенните хидроксистероиди и ароматазата (22). Освен това се съобщава също, че витамин D увеличава in vitro нивата на 3β-хидроксистероид дехидрогеназа (3β-HSD) РНК, вероятно повлияваща лутеинизацията на гранулозните клетки (23). Установено е също, че витамин D може да промени експресията на ароматазата – ензимът, катализиращ биосинтезата на естрогени (24).
Жените със СПЯ показват повишени нива на крайни продукти на напреднало гликиране (AGEs), представляващи семейство провъзпалителни молекули. AGEs и техните рецептори могат да допринесат за патогенеза на СПЯ, с негативни последици върху метаболитните и репродуктивните процеси. Данните от литературата показват, че витамин D може да подобри фенотипа на СПЯ и да намали вредното въздействие на AGEs. Според тези данни витамин D може да играе основна роля в активацията на ключови стероидогенни ензими, като по този начин потенцира лутеинизацията на гранулозните клетки и осигурява по-благоприятна овариална среда (25).
Витамин D е основен антиоксидант, поради способността му да контролира системното възпаление, оксидативния стрес и митохондриалната функция (26). Различни проучвания съобщават за наличието на оксидативен стрес при пациентки със СПЯ. Ключови маркери на оксидативен стрес като малондиалдехид (MDA), азотен оксид (NO), AGEs и ксантин оксидаза са повишени при пациентки със СПЯ (27). В този контекст, добре описаната в литературата антиоксидантна активност на витамин D изглежда играе ключова роля. При наличие на физиологична концентрация на витамин D, фактор, свързан с транскрипцията на ядрен фактор-E2 2 (Nrf2), се активира чрез VDRE и след това Nrf2 се премества от цитоплазмата към ядрото, като по този начин активира експресията на няколко гена с антиоксидантно действие (28). На базата на това, ниските нива на витамин D са свързани с намалена Nrf2 транскрипция, като това на свой ред повишава риска от тъканно, свързано с оксидативния стрес увреждане.
4. Витамин Д, инсулинова резистентност и затлъстяване
Инсулиновата резистентност (ИР) е една от по-специфичните черти на СПЯ и е основно изразена при жени със затлъстяване, което предполага, че СПЯ и затлъстяването имат синергичен ефект върху степента на инсулиновото нарушение, което води до повишена секреция на инсулин от β-клетките на панкреаса и компенсаторна хиперинсулинемия (29). Инсулиновата резистентност и асоциираната с нея хиперинсулинемия са свързани с всички симптоми на синдрома, като репродуктивни нарушения, хиперандрогенизъм, акне, хирзутизъм и метаболитни нарушения. Не на последно място, ИР при СПЯ се счита и за рисков фактор за развитие на гестационен диабет (30).
Една от възможните теории се уповава на регулаторния ефект на витамин D върху вътреклетъчното и извънклетъчното ниво на калций, което е от съществено значение за инсулин-медиираните вътреклетъчни процеси и може да окаже влияние върху инсулиновата секреция. Друга хипотеза се основава на стимулиращия ефект на витамин D върху експресията на инсулиновите рецептори, което води до повишаване на инсулиновата чувствителност. Витамин D активира транскрипция на витамин D- response element (VDRE) на човешкия инсулинов ген (31).
Много проучвания подчертават, че серумният 25(OH)D е свързан отрицателно с индекса на телесна маса (ИТМ) (32). При жени със захарен диабет тип 2 е установена еднопосочна връзка между ниските нива на витамин D и повишената инсулинова резистентност (33).
Трябва да се отбележи, че връзката между затлъстяването и дефицита на витамин D изисква по-задълбочен анализ, тъй като все още не е напълно изяснено дали дефицитът на витамин D е резултат от затлъстяването (витамин D може да бъде депониран в мастната тъкан) и/или затлъстяването се базира отчасти на недостатъчни серумни нива на витамин D (34).
Ott и сътр. анализират корелацията между серумните концентрации на 25(OH)D и някои метаболитни параметри при жени със затлъстяване и без затлъстяване със СПЯ (35). Установено е, че средните серумни нива на 25(OH)D са били по-ниски при пациентки със СПЯ със затлъстяване в сравнение с тези със СПЯ и нормално телесно тегло. Докладвана е еднопосочна връзка между повишените нива и триглицеридите, общия тестостерон, ИТМ, НОМА-IR и тежестта на дефицита на витамин D.
Gallea и сътр. оценяват ролята на телесното тегло върху серумните нива на витамин D при жени с или без СПЯ. Резултатите показват, че нивата на витамин D са по-ниски при СПЯ със затлъстяване, като серумните нива на витамин D при нормоинсулинемичните слаби жени със СПЯ и контролите от здрави доброволки са били сходни (36).
Клинично проучване показа, че суплиментирането с витамин D при жени със затлъстяване и подрастващи с установен витаминен дефицит юноши се свързва със значително повишаване на инсулиновата чувствителност (37). Шестмесечното приложение на витамин D е довело до значимо намаление на HOMA-IR индекса и плазмения инсулин на гладно. Според тези резултати асоциацията между ниските нива на витамин D и инсулиновата резистентност може, поне отчасти, да бъде медиирано от обезитета.
Въпреки това, връзката на дефицита на витамин D и ИР може да се обясни и с механизми, различни от затлъстяването. На първо място, беше съобщено, че витамин D може да подобри инсулиновата чувствителност посредством стимулиране на VDR генната експресия. Нещо повече, известно е, че VDR присъства в промотора на човешкия инсулинов ген и че 1,25(OH)D3 е способен да индуцира транскрипцията на гена на човешкия инсулин (38). Освен това витамин D може да повлияе инсулиновото действие чрез калция, тъй като инсулиновата секреция е калциево зависим процес. И не на последно място, чрез своя имуномодулиращ ефект, ниските нива на витамин D могат да потенциират възпалителен отговор, който отново е свързан с ИР(39).
Заключение:
Витамин D има доказани протективни свойства както спрямо сърдечносъдовата система, така и по отношение на хронични и автоимунни заболявания, регулира експресията на гени, участващи в метаболизма на глюкозата и липидите и играе ключова роля в репродуктивната система на жените. Редица проучвания докладваха, че недостатъчни серумни нива на витамин D са част от клинико-биохимичния профил на СПЯ в голям процент от случаите. Като цяло жените със СПЯ имат по-ниски нива на 25(OH)D в сравнение със здрави контроли, въпреки, че точните патофизиологични механизми са все още в процес на дискусия.
В тази връзка, при медикаментозното лечение на СПЯ, измерването на серумни нива на витамин D, наред със стандартните хормонални и метаболитни изследвания би могло да намери своето място и да допринесе за изготвянето на по-успешна терапевтична схема.
Библиография:
1. Azziz, R. Introduction: Determinants of Polycystic Ovary Syndrome. Fertil. Steril. 2016, 106, 4-5
2. Bozdag, G, Mumusoglu, S, Zengin, D et al. The Prevalence and Phenotypic Features of Polycystic Ovary Syndrome: A Systematic Review and Meta-Analysis. Hum. Reprod. Oxf. Engl. 2016, 31, 2841–2855
3. De Leo, V, Musacchio, M.C, Cappelli, V, et al. Genetic, Hormonal and Metabolic Aspects of PCOS: An Update. Reprod. Biol. Endocrinol. RBE 2016, 14, 38
4. Teede, H, Deeks, A, Moran, L. Polycystic Ovary Syndrome: A Complex Condition with Psychological, Reproductive and Metabolic Manifestations That Impacts on Health across the Lifespan. BMC Med. 2010, 8, 41.
5. De Groot, P.C.M., Dekkers, O.M., Romijn, J.A, et al. Coronary Heart Disease, Stroke and the Influence of Obesity: A Systematic Review and Meta-Analysis. Hum. Reprod. Update 2011, 17, 495–500.
6. Sangaraju, S.L, Yepez, D, Grandes, X.A., et al. Cardio-Metabolic Disease and Polycystic Ovarian Syndrome (PCOS): A Narrative Review. Cureus 2022, 14, e25076.
7. Wehr, E, Pilz, S, Schweighofer, N, et al. Association of Hypovitaminosis D with Metabolic Disturbances in Polycystic Ovary Syndrome. Eur. J. Endocrinol. 2009, 161, 575–582.
8. Shi, X.-Y, Huang, A.-P, Xie, D.-W, et al. Association of Vitamin D Receptor Gene Variants with Polycystic Ovary Syndrome: A Meta-Analysis. BMC Med. Genet. 2019, 20,
9. Armanini, D, Boscaro, M, Bordin, L, et al. Controversies in the Pathogenesis, Diagnosis and Treatment of PCOS: Focus on Insulin Resistance, Inflammation, and Hyperandrogenism. Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 4110.
10. Smirnov, V.V, Beeraka, N.M, Butko, D.Y, et al. Updates on Molecular Targets and Epigenetic-Based Therapies for PCOS. Reprod. Sci. Thousand Oaks Calif 2022.
11. Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS consensus workshop group Revised 2003 Consensus on Diagnostic Criteria and Long-Term Health Risks Related to Polycystic Ovary Syndrome (PCOS). Hum. Reprod. Oxf. Engl. 2004, 19, 41–47.
12. Clark, N.M.,Podolski, A.J., Brooks, E.D., et al. Prevalence of Polycystic Ovary Syndrome Phenotypes Using Updated Criteria for Polycystic Ovarian Morphology. Reprod. Sci. 2014, 21, 1034–1043.
13. Davis, E.M., Peck, J.D., Hansen, K.R., et al. Associations between Vitamin D Levels and Polycystic Ovary Syndrome Phenotypes. Minerva Endocrinol. 2019, 44, 176–184.
14. Maktabi, M., Chamani, M., Asemi, Z. The Effects of Vitamin D Supplementation on Metabolic Status of Patients with Polycystic Ovary Syndrome: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Horm. Metab. Res. 2017, 49, 493–498.
15. Drummond, A.E. The Role of Steroids in Follicular Growth. Reprod. Biol. Endocrinol. 2006, 4, 16.
16. Dupont, J., Scaramuzzi, R.J. Insulin Signalling and Glucose Transport in the Ovary and Ovarian Function during the Ovarian Cycle. Biochem. J. 2016, 473, 1483.
17. DeLuca, H.F. The Metabolism and Functions of Vitamin D. Adv. Exp. Med. Biol. 1986, 196, 361–375.
18. Bikle, D.D. Vitamin D: Newer Concepts of Its Metabolism and Function at the Basic and Clinical Level. J. Endocr. Soc. 2020, 4, bvz038. [CrossRef] 20. Grzesiak, M. Vitamin D3 Action within the Ovary-an Updated Review. Physiol. Res. 2020, 69, 371–378.
19. Kinuta, K., Tanaka, H., Moriwake, T. et al. Vitamin D Is an Important Factor in Estrogen Biosynthesis of Both Female and Male Gonads. Endocrinology 2000, 141, 1317–1324.
20. Mahmoudi, T. Genetic Variation in the Vitamin D Receptor and Polycystic Ovary Syndrome Risk. Fertil. Steril. 2009, 92, 1381–1383.
21. Vulcan, T., Filip, G.A.,Lenghel, L.M., et al. Polymorphisms of Vitamin D Receptor and the Effect on Metabolic AndEndocrine Abnormalities in Polycystic Ovary Syndrome: A Review. Horm. Metab. Res. 2021, 53, 645–653.
22. He, C. Lin, Z.,Robb, S, et al. Serum Vitamin D Levels and Polycystic Ovary Syndrome: A Systematic Review and Meta-Analysis. Nutrients 2015, 7, 4555–4577.
23. Zhang, Y., Hu, M., Jia, W., et al. Hyperandrogenism and Insulin Resistance Modulate Gravid Uterine and Placental Ferroptosis in PCOS-like Rats. J. Endocrinol. 2020, 246, 247–263.
24. Rosenfield, R.L., Ehrmann, D.A. The Pathogenesis of Polycystic Ovary Syndrome (PCOS): The Hypothesis of PCOS as Functional Ovarian Hyperandrogenism Revisited. Endocr. Rev. 2016, 37, 467–520.
25. Maktabi, M., Chamani, M.. Asemi, Z. The Effects of Vitamin D Supplementation on Metabolic Status of Patients with Polycystic Ovary Syndrome: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Horm. Metab. Res. 2017, 49, 493–498.
26. Kuiri-Hänninen, T.; Sankilampi, U.; Dunkel, L. Activation of the Hypothalamic-Pituitary-Gonadal Axis in Infancy: Minipuberty. Horm. Res. Paediatr. 2014, 82, 73–80.
27. Kılınç, S., Atay, E., Ceran, Ö., et al. Evaluation of Vitamin D Status and Its Correlation with Gonadal Function in Children at Mini-Puberty. Clin. Endocrinol. (Oxf.) 2019, 90, 122–128.
28. Chang, E.M., Kim, Y.S., Won, H.J., et al. Association between Sex Steroids, Ovarian Reserve, and Vitamin D Levels in Healthy Nonobese Women. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2014, 99, 2526–2532.
29. Hahn, S., Haselhorst, U., Tan, S., et al. Low Serum 25-Hydroxyvitamin D Concentrations Are Associated with Insulin Resistance and Obesity in Women with Polycystic Ovary Syndrome. Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes 2006, 114, 577–583.
30. Lundqvist, J. Vitamin D as a Regulator of Steroidogenic Enzymes. F1000Research 2014, 3, 155.
31. Pal, L., Berry, A., Coraluzzi, L., et al. Therapeutic Implications of Vitamin D and Calcium in Overweight Women with Polycystic Ovary Syndrome. Gynecol. Endocrinol. 2012, 28, 965–968.
32. Irani, M., Merhi, Z. Role of Vitamin D in Ovarian Physiology and Its Implication in Reproduction: A Systematic Review. Fertil. Steril. 2014, 102, 460–468.e3.
33. Bianchi, L..Gagliardi, A., Landi, C., et al. Protein Pathways Working in Human Follicular Fluid: The Future for Tailored IVF? Expert Rev. Mol. Med. 2016, 18, e9.
34. Bakhshalizadeh, S., Amidi, F., Alleyassin, A., et al. Modulation of Steroidogenesis by Vitamin D3 in Granulosa Cells of the Mouse Model of Polycystic Ovarian Syndrome. Syst. Biol. Reprod. Med. 2017, 63, 150–161.
35. Yildizhan, R., Kurdoglu, M., Adali, E.; et al. Serum 25-Hydroxyvitamin D Concentrations in Obese and Non-Obese Women with Polycystic Ovary Syndrome. Arch. Gynecol. Obstet. 2009, 280, 559–563.
36. Ott, J., Wattar, L., Kurz, C., et al. Parameters for Calcium Metabolism in Women with Polycystic Ovary Syndrome Who Undergo Clomiphene Citrate Stimulation: A Prospective Cohort Study. Eur. J. Endocrinol. 2012, 166, 897–902.
37. Gallea, M., Granzotto, M., Azzolini, S.. et al.. Insulin and Body Weight but Not Hyperandrogenism Seem Involved in Seasonal Serum 25-OH-Vitamin D3 Levels in Subjects Affected by PCOS. Gynecol. Endocrinol. 2014, 30, 739–745.
38. Maestro, B., Dávila, N., Carranza, M.C., et al. Identification of a Vitamin D Response Element in the Human Insulin Receptor Gene Promoter. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2003, 84, 223–230.
39. Bikle, D. Nonclassic Actions of Vitamin D. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2009, 94, 26–34.
40. Akbari, M., Ostadmohammadi, V., Lankarani, K.B., et al. The Effects of Vitamin D Supplementation on Biomarkers of Inflammation and Oxidative Stress Among Women with Polycystic Ovary Syndrome: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Horm. Metab. Res. Horm. Stoffwechselforschung Horm. Metab. 2018, 50, 271–279.
Ключови думи: СПЯ, витамин Д, дефицит, фертилитет
Адрес за кореспонденция:
Д-р И. Недева, д.м.
Kатедра по Епидемиология и Хигиена, Медицински факултет,
Медицински университет – София
