Брой 5/2024
Д-р З. Василева, д.м., Д-р Р. Лекова
Клиника по детска кардиология,
Национална кардиологична болница – София
Въведение
Синдромът на Даун (DS) (тризомия 21) е типична геномна анеуплоидия и е най-честата хромозомна аномалия при живородените деца, с честота 1:700 – 1:800 (1). При пациентите с DS се срещат различни вродени аномалии, сред които водещи са вродените сърдечни малформации (ВСМ). Tяхната честота при тризомия 21 достига 40-60%, спрямо около 1% за общата популация (2, 3, 4). Децата със синдром на Даун съставят около 10% от пациентите с ВСМ.
Най-честите ВСМ при тризомия 21 са кардиопатиите с ляво-десен шънт (5):
о Aтриовентрикуларен септален дефект (АВСД) (45%)
о Междукамерен дефект (МКД) (35%)
о Междупредсърден дефект секундум (МПД) (8%)
о Персистиращ артериален канал (ПАК) (7%)
По-рядко се срещат тетралогия на Фало (4%) или комбинация от ВСМ, например тетралогия на Фало (ТФ) и АВСД, или аномалии като коарктация на аортата, дясна аортна дъга (1%).
Патогенеза на ВСМ при тризомия 21
Синдромът на Даун се характеризира с комплексен фенотип като асоциираните ВСМ се обясняват с няколко хипотези. Едната е за генната амплификация, според която повишеният брой на гените на 21-ва хромозома може да повиши нивата на генна експресия (6, 7). Според хипотезата за генната мутация, при наличие на тризомия 21, определени локусни мутации водят до възникване на ВСМ (8, 9). За първи път през 1992 г. Korenberg и сътр. предлагат концепцията за „критичен“ участък на 21-ва хромозома. Това е един регион от 0.96 Mb върху 21q22.2, за който се предполага, че взаимодейства с друг участък – highly restricted DSCR (HR-DSCR), като това обяснява връзката между DS и ВСМ (10, 11).
При синдрома на Даун обикновено се среща пълната форма на АВСД, като асоциираните сърдечни аномалии са рядко срещани, с изключение на тетралогията на Фало (12, 13). В частност, обструкциите в ЛКИП са значително по-редки при тризомия 21 в сравнение пациентите с АВСД и нормален кариотип (14, 15). Данните от клинични проучвания, оценяващи изхода от хирургичното лечение, показват че при тризомия 21 обусловените от операцията заболеваемост и смъртност са по-ниски, отколкото при пациентите без хромозомната аномалия (16, 17). Изследвани са няколко гена, разположени върху „критичния за ВСМ“ участък на 21-ва хромозома, които биха могли да са отговорни за възникването на АВСД – DSCAM, COL6A1, COL6A2 и DSCR1 (18). Тъй като при част от децата със синдрома на Даун не се установява АВСД, това показва, че генезата на сърдечната малформация е мултифакторна и роля могат да играят модифициращи гените фактори и фактори на средата.
Междупредсърден дефект тип ostium secundum
Анатомични характеристики на МПД секундум. Междупредсърдният дефект тип ostium secundum представлява комуникация между двете предсърдия, разположена в централната част на междупредсърдния септум.
Хемодинамика на МПД секундум. При тази ВСМ е налице ляво-десен шънт на предсърдно ниво, който води до диастолно обременяване на десните кухини и до увеличен белодробен кръвоток. Колкото е по-голям размерът на комуникацията и по-голяма е разликата в наляганията между левите и десните кухини, толкова по-значим е ляво-десният шънт и толкова по-силно изразени са деснокамерната дилатация и белодробната хиперволемия. Обременяването на пулмоналната циркулация е обемно и не е характерно развитието на белодробна хипертония.
Клинична изява на МПД секундум. Децата с МПД секундум обикновено са асимптомни и диагнозата се поставя по повод на чут сърдечен шум. Възможно е белодробната хиперволемия да обуславя повишена честота на респираторни инфекции.
Физикален преглед при МПД секундум. Клинично не се установяват прояви на сърдечна недостатъчност (СН), а аускултаторната находка включва фиксирано раздвоен втори тон и протомезосистолен шум на второ ляво междуребрие поради релативна пулмонална стеноза, т.е. пулмоналната клапа е структурно нормална, но е относително тясна за увеличения обем на преминаващия през нея кръвоток. Градиентът на наляганията между двете предсърдия е минимален, поради което шънтът на предсърдно ниво не генерира шумова находка.
ЕКГ при МПД секундум. От електрокардиограмата се установяват дясна електрическа ос и частичен десен бедрен блок (ЧДББ) като израз на диастолното обременяване на дясна камера.
Рентгенография на гръден кош при МПД секундум. В зависимост от големината на шънта на рентгенографията се установяват умерена кардиомегалия, белодробна хиперволемия, уголемено дясно предсърдие и изпъкваща дъга на белодробната артерия.
Ехокардиография при МПД секундум. Ехокардиографското изследване при МПД има за цел определяне анатомията на дефекта – локализация, размери и на хемодинамичната значимост на шънта.
Естествена еволюция на МПД секундум. По-малките междупредсърдни дефекти могат да се затворят спонтанно, докато при по-големите (размери >6-8 мм) обикновено не се наблюдава благоприятна спонтанна еволюция.
Терапевтично поведение при МПД секундум. МПД секундум се затварят (интервенционално или хирургично) към 3-5-годишна възраст.
Междукамерен дефект
Анатомични характеристики на МКД. Междукамерните дефекти представляват патологични комуникации между двете камери като в зависимост от частта на междукамерния септум, в която са разположени, се разделят на перимембранозни, входни, мускулни и субартериални.
Хемодинамика на МКД. При МКД се осъществява ляво-десен шънт на камерно ниво, чиято величина зависи от размера на комуникацията между двете камери и от съотношението между системното и белодробното съдово съпротивление. Колкото е по-голям дефектът и колкото е по-голяма разликата между белодробното съдово съпротивление (БСС) и периферното съдово съпротивление (ПСС), толкова по-значим е шънтът. След раждането БСС е все още високо, поради което шънтът не е голям, но нараства постепенно към 6-8-седмична възраст, когато е периодът на максималния постнатален спад на БСС.
Клинична изява на МКД. При кърмачетата с голям МКД често се проявява сърдечна недостатъчност през първите месеци от живота с понижаването на белодробното съдово съпротивление, с повишена уморяемост при хранене, лош тегловен прираст, чести респираторни инфекции.
Физикален преглед. При децата с голям МКД от прегледа се установяват признаци на СН – тахидиспнея, тахикардия, хепатомегалия. Може да е налице хиперактивен прекордиум, фремисман край левия стернален ръб. Шумовата находка се обуславя от ляво-десния шънт на нивото на дефекта, като колкото по-малък е дефектът, толкова по-силен е шумът. Бедната шумова находка при голям МКД е обезпокоителна, тъй като е индикатор за малък градиент между камерите, т.е. за повишено налягане в дясна камера и за белодробна хипертония.
ЕКГ. Електрокардиограмата е с данни за обременяване на левите сърдечни кухини, а при пулмонална хипертония се установява двукамерно обременяване.
Рентгенография на гръден кош. От рентгенографията на гръден кош се установяват увеличен размер на сърдечната сянка, повишен белодробен съдов рисунък, изпъкваща дъга на пулмоналната артерия.
Ехокардиография. От ехокардиографското изследване се определят локализацията и размерът на дефекта, посоката на шънта през него, градиентът между двете камери и хемодинамичната значимост на шънта в зависимост от степента на дилатация на ляво предсърдие и лява камера.
Естествена еволюция на МКД. Една част от междукамерните дефекти (перимембранозни и мускулни) могат да се затворят спонтанно.
Терапевтично поведение при МКД. При наличие на изявени симптоми на СН е необходимо започване на аниконгестивна терапия с диуретици и вазодилататори, оптимизиране на храненето, поддържане на адекватни нива на хемоглобина и справяне с респираторните симптоми. При неовладима с медикаменти СН е показано хирургично затваряне на дефекта.
Атриовентрикуларен септален дефект
Анатомични характеристики на АВСД. Атриовентрикуларният септален дефект (АВСД) включва съчетание от ниско разположен (примум) междупредсърден дефект, входен междукамерен дефект и обща атриовентрикуларна (АВ)-клапа с пет платна. При частичния АВСД (ЧАВСД) обикновено има дефект само на предсърдно ниво – примум междупредсърден дефект (МПД), а предното и задното мостуващо платно са свързани помежду си в централната част на общия АВ-клапен пръстен, оформяйки два отделни отвора.
Хемодинамика на АВСД. При частичната форма на АВСД липсва междукамерна комуникация и се установява съчетание на МПД primum с митрална инсуфициенция. Величината на ляво-десния шънт е по-голяма, отколкото при изолиран междупредсърден дефект, тъй като към шънтираната от ляво към дясно предсърдие кръв се добавя и регургитационния обем от лява камера. При пълната форма на АВСД е налице съчетание на ляво-десен шънт на предсърдно и на камерно ниво в комбинация с инсуфициенция на лявата или на дясната половина на АВ-клапата. Това води до обемно обременяване на двете камери, което напредва с прогресирането на АВ-клапната инсуфициенция.
Клинична изява на АВСД. Клиничната изява на АВСД зависи от специфичните морфологични особености на аномалията и от наличието на асоциирани дефекти. При децата с частичен АВСД клиничната картина е сходна с тази на МПД секундум. При кърмачетата с пълен АВСД и голяма междукамерна комуникация често се проявява сърдечна недостатъчност през първите месеци от живота с понижаването на белодробното съдово съпротивление. При значима регургитация на общата АВ-клапа, при асоциирани коарктация на аортата или дебаланс на камерите е възможно СН да се изяви много по-рано, често през първата седмица от живота.
Физикален преглед при АВСД. От физикалния преглед се установяват проявите на СН с тахидиспнея, тахикардия, хепатомегалия. Може да е налице дискретна цианоза. Често има хиперактивен прекордиум. Аускултаторната находка включва вариабилен систолен шум на изгонване поради релативна пулмонална стеноза от повишения дебит през пулмоналната клапа; при голям ляво-десен шънт може да е налице диастолен шум на върха от релативна стеноза на АВ-клапите; при значима инсуфициенция на АВ-клапата се аускултира холосистолен шум на върха.
ЕКГ при АВСД. Най-характерната особеност на АВСД е лявата електрическа ос на QRS-комплексите във фронталната равнина, при голяма част от случаите се наблюдава АВ-блок 1-ва степен или удължаване на PR-интервала поради характерното изместване на проводната система на сърцето.
Рентгенография. Обикновено има кардиомегалия и белодробна хиперволемия, като последната е по-силно изразена при значима инсуфиценция на АВ-клапите.
Ехокардиография при АВСД. Ехокардиографията е ключовото диагностично изследване, което предоставя възможност за оценка на всеки един анатомичен компонент на АВСД, на морфологията на АВ-клапата, на тежестта и точния субстрат на регургитацията, величината и посоката на интракардиалните шънтове, на функциите на лява и на дясна камера, на налягането в белодробната артерия, на наличието и степента на обструкция в левокамерния изходен път.
Естествена еволюция на АВСД. Естествената еволюция на АВСД е неблагоприятна, не се наблюдава спонтанно затваряне на септалните дефекти, като при пълната форма рано се развива белодробна хипертония.
Терапевтично поведение при АВСД. При пълен АВСД се провежда медикаментозно лечение на СН, което обикновено се започва след поставяне на диагнозата, като хирургичната интервенция се извършва към 6-месечна възраст. При частичния АВСД радикалната корекция може да се отложи до 3-5-годишна възраст.
Персистиращ артериален канал
Анатомични характеристики на ПАК. Артериалният канал (АК) е изключително важен компонент на феталната циркулация. Той представлява кръвоносен съд, който свързва пулмоналната артерия с десцендентната аорта и пренасочва ударния обем на дясна към плацентата. По този начин се заобикаля белодробното кръвообращение, тъй като белите дробове не функционират преди раждането и тяхната роля се изпълнява от плацентата. В първите дни след раждането АК се затваря. При недоносените новородени затварянето му се забавя в рамките на общата незрялост. Когато АК остане отворен при доносени деца, тогава се приема, че се касае за ВСМ.
Хемодинамика на ПАК. При ПАК се реализира ляво-десен шънт на съдово ниво (между аортата и белодробната артерия), като величината на шънта е обратнопропорционална на налягането в белодробната артерия, т.е. колкото по-ниско е БСС, толкова по-изразен е ляво-десният шънт. В резултат се повишава белодробният кръвоток, връщането към белодробните вени и се стига до дилатация на ляво предсърдие и лява камера.
Клинична изява на ПАК. При малък ПАК децата са асимптомни и единствената проява е сърдечен шум. При голям ПАК с хемодинамично значим шънт е налице СН.
Физикален преглед при ПАК. Децата с голям ПАК имат изявени прояви на СН с тахидиспнея, тахикардия, хепатомегалия. Характерен за ПАК е т.нар. целеритет на пулса с голямо пулсово налягане (голяма разлика между систолното и диастолното налягане поради ляво-десния шънт в диастола). Характерен е континуален шум (систолно-диастолен) край левия стернален ръб.
ЕКГ при ПАК. При хемодинамично значим ляво-десен шънт на ЕКГ се установява левокамерно обременяване.
Рентгенография на гръден кош при ПАК. Аналогично на случаите с МКД и АВСД, рентгенографията е с данни за кардиомегалия и белодробна хиперволемия.
Ехокардиография при ПАК. Ехокардиографското изследване дава възможност за изобразяване на анатомичните характеристики на ПАК – размер, посока на шънта през него и за определяне на хемодинамичната значимост на шънта.
Естествена еволюция на ПАК. При една част от случаите с ПАК може да настъпи спонтанно затваряне.
Терапевтично поведение при МКД. При прояви на СН се провежда антиконгестивна терапия. При ПАК с хемодинамично значим шънт се предприема затваряне на дефекта, най-често интервенционално.
Усложнения на ВСМ при тризомия 21
Пулмоналната циркулация е система на ниско налягане. Когато белодробните съдове са изложени за продължителни периоди от време на повишен обем на кръвотока под увеличено налягане (МКД, АВСД, ПАК) се стига до структурни изменения в стените им – хипертрофия на медията, пролиферация на интимата. При изравняване на пулмоналното и на системното налягане шънтът през МКД става двупосочен, а когато БСС надвиши системното, то тогава настъпва обръщане на шънта – той става дясно-ляв (т.нар. синдром на Eisenmenger).
Децата със синдром на Даун са с по-висок риск за развитие на пулмонална хипертония, отколкото пациентите с нормален кариотип, като роля играе не само хемодинамичният стрес при ВСМ, но и други фактори: хипоксемия поради нарушено развитие на белия дроб и абнормно съотношение вентилация/перфузия; дисфункция на пулмоналния съдов епител с намалена продукция на белодробни вазодилататори (простациклин и NO) и повишено образуване на белодробни вазоконстриктори (ендотелин-1 и тромбоксан). Възможно е пулмонална хипертония да се развие и след хирургична корекция на каридопатиите, поради което тези пациенти подлежат на доживотно проследяване.
Заключение
В заключение, 40-60% от децата с тризомия 21 имат ВСМ, като преобладават пороците с ляво-десен шънт и АВСД е „визитната картичка“ на синдрома на Даун. Поради тази причина при всички деца с тази хромозомна аномалия трябва да се извърши скринингова ехокардиография през първия месец след раждането. Пациентите с тризомия 21 са застрашени от развитие на необратима белодробна хипертония, поради което при тях се предприема ранна хирургична корекция.
Библиография
1. Weijerman M, van Furth A, Vonk N et al. Prevalence, neonatal characteristics, and first-year mortality of Down syndrome: a national study. J Pediatr 2008;152(1):15-19
2. Freeman S, Bean L, Allen E. Ethnicity, sex, and the incidence of congenital heart defects: a report from the National Down Syndrome Project. Genet Med 2008;10(3):173-180
3. Morris J, Garne E, Wellesley D. Major congenital anomalies in babies born with Down syndrome: a EUROCAT population-based registry study. Am J Med Genet 2014;164A(12):2979-2986
4. Stoll C, Dott B, Alembik Y et al. Associated congenital anomalies among cases with Down syndrome. Eur J Med Genet. 2015;58(12):674-680
5. Bergström S, Carr H, Petersson G. Trends in congenital heart defects in infants with Down syndrome. Pediatrics. 2016;138(1)
6. Antonarakis S, Lyle R, Dermitzakis E et al. Chromosome 21 and Down syndrome: from genomics to pathophysiology. Nat Rev Genet 2004;5(10):725-738
7. Sinet P, Théophile D, Rahmani Z. Mapping of the Down syndrome phenotype on chromosome 21 at the molecular level. Biomed Pharmacother1994;48(5–6):247-252
8. Letourneau A, Santoni F, Bonilla X. Domains of genome-wide gene expression dysregulation in Down’s syndrome. Nature 2014;508(7496):345-350
9. Ackerman C, Locke A, Feingold E. An excess of deleterious variants in VEGF-A pathway genes in Down-syndrome-associated atrioventricular septal defects. Am J Hum Genet 2012;91(4):646-659
10. Korenberg J, Bradley C, Disteche C. Down syndrome: molecular mapping of the congenital heart disease and duodenal stenosis. Am J Hum Genet 1992;50(2):294-302
11. Pelleri M, Gennari E, Locatelli C. Genotype-phenotype correlation for congenital heart disease in Down syndrome through analysis of partial trisomy 21 cases. Genomics 2017;109(5-6):391-400
12. Marino B. Congenital heart disease in patients with Down’s syndrome: anatomic and genetic aspects. Biomed Pharmacother 1993;47(5):197-200
13. Nguyen H, Jay P. A single misstep in cardiac development explains the co-occurrence of tetralogy of fallot and complete atrioventricular septal defect in Down syndrome. J Pediatr 2014;165(1):194-196
14. De Biase L, Di Ciommo V, Ballerini L et al. Prevalence of left-sided obstructive lesions in patients with atrioventricular canal without Down’s syndrome. J Thorac Cardiovasc Surg 1986;91(3):467-469
15. Marino B, Vairo U, Corno A et al. Atrioventricular canal in Down syndrome. Prevalence of associated cardiac malformations compared with patients without Down syndrome. Am J Dis Child. 1990;144(10):1120-1122
16. Formigari R, Di Donato R, Gargiulo G et al. Better surgical prognosis for patients with complete atrioventricular septal defect and Down’s syndrome. Ann Thorac Surg 2004;78(2):666-672
17. Giamberti A, Marino B, Di Carlo D et al. Partial atrioventricular canal with congestive heart failure in the first year of life: surgical options. Ann Thor Surg 1996;62(1):151-154
18. Arron J, Winslow M, Polleri A et al. NFAT dysregulation by increased dosage of DSCR1 and DYRK1A on chromosome 21. Nature 2006;441(7093):595-600
Ключови думи: тризомия 21, синдром на Даун, вродени сърдечни малформации, атриовентрикуларен септален дефект, пулмонална хипертония
Адрес за кореспонденция:
Д-р З. Василева
Клиника по детска кардиология, Национална кардиологична болница – София
ул. Коньовица , 65
1309, София
e-mail: drvass@abv.bg
GSM: 0898 319 361
