Брой 5/2021
Дoц. д-р Л. Владимирова-Китова
Клиника по кардиология, Медицински факултет, Медицински университет – Пловдив Университетска болница „Свети Георги“ – Пловдив
Оптималният баланс между „лошото“ (LDL-холестерол) и „доброто“ (HDL-холестерол) в процеса на атерогенезата е част от историята на медицината. Многобройни са епидемиологичните доказателства, че ниските нива на HDL-C са свързани с висока сърдечносъдова смъртност. От друга страна, анти-атерогенните ефекти на HDL-C са доказани – осъществява обратния холестеролов транспорт, противовъзпалителен, антиапоптотичен, антитромботичен, увеличава нивата на азотния окис. През последните 10 години се поставят на дискусия много въпроси: LDL-C и HDL-C – сепарирани проблеми ли са? Атерогенният индекс LDL- С/ HDL-С терапевтична цел ли е? Кой е по-важния таргет за интервенция: LDL-C или HDL-С? (1-3) Към многото антиатерогенни ефекти на HDL-С непрекъснато се добавят нови такива:
Ниският HDL-C е най-честата липидна аномалия при пациенти с коронарна болест на сърцето. HDL-С < 1,03 mmol/l e маркер за повишен риск от коронарна болест на сърцето. Необходимо е да постигнем HDL-С > 1,0 mmol/l при пациенти с висок риск от исхемична болест на сърцето (възрастни, метаболитен синдром, захарен диабет). Непрекъснато се поставя въпроса дали е еквивалентен на LDL-С и независим от LDL-С. Дълги години максимата за HDL-C беше „колкото по-ниско е по-лошо“, „колкото по-високо – толкова по-добре“. В годините обаче нашата визия се промени. Самоцелното повишаване на HDL-C не се оказа печеливша стратегия. Настъпи експлозия от теоретични база данни за физиологията и патофизиологията на HDL-C, която провокира създаването на нови терапевтични подходи. Вероятно причината за толкова продължителната дискусия около HDL-C се крие във факта, че изследването на физиологията и патофизиологията на HDL-C не беше достатъчно изследвана преди да се направи опит да се създадат нови терапевтични възможности. Визията за „добрия холестерол“ във времето се промени много. Изгради се последните години съвсем нова концепция за физиологията на HDL-C. (4-5)
Новото лице на HDL-C го представя като хетерогенна група от липопротеини, различаваща се по размер и структура. По отношение на размера при коронарна болест на сърцето – по-малки и по-плътни, които са по-протективни от по-големи и по-малко плътни. От друга страна се различават като структура – промяна в белтъчната /Модифициране на Апо-А1 от МПО/ и липидната /увеличаване на липидните оксидационни продукти/ част. Това ремоделиране ги променя функционално. Оказва се че потокът е по-важен от съдържанието. Противопоставят се количество HDL-C и Аполипопротеин-А1 частици спрямо качество на HDL-C и Аполипопротеин-А1 частици. Оказва се, че капацитетът на обратния холестеролов транспорт чрез макрофагите силно корелира с коронарната болест на сърцето и интима-медия комплекса на каротидната артерия, независимо от HDL-C. Увеличаването на този капацитет променя съдовата стена. По-голяма промяна в него е необходима за постигане промяна в съдовата стена и съответно клиничен ефект. През 2011 г. започна да се коментира нов HDL-таргет – капацитетът на HDL-C да поема холестерол от мастоцитите. Остава открит един критичен въпрос – дали капацитетът на HDL-C да поема холестерол от мастоцитите или някоя друга атеропротективна функция на HDL-C е свързан с клиничната прогресия на сърдечносъдовите заболявания и крайните събития. (6-7)
Или новата парадигма на HDL-C e съпоставяне на композиция спрямо функция. Въпросът е каква промяна в HDL-C медиира промяна в съдовата функция – промяна в композиция, функция или и двете. Така се оформи концепцията за функционален и дисфункционален HDL-C. (Фигура 2). Функционалният HDL-C се оказва, че се образува при прилагане на немедикаментозни мероприятия – диета, засилена физическа активност, повишен прием на полиненаситени мастни киселини. Подобен е и ефектът на високи нива на адипонектин при прием на статини. Функционалният HDL-C е беден на холестерол и има капацитета да поема холестерол от мастоцитите. Това го прави способен да осъществи обратния холестеролов транспорт и да изпълни със съдържание най-важната функция на HDL-C – това е истинският „добър холестерол“. (8-9)
За разлика от функционалния, нефункционалният HDL-C няма капацитета да осъществява обратния холестеролов транспорт. Той се образува при състояния на инфекции, захарен диабет, исхемична болест на сърцето, тютюнопушене, метаболитен синдром, ревматични заболявания, хронични бъбречни заболявания, хирургични интервенции, обструктивна сънна апнея, при повишен прием на наситени мастни киселини. При този нефункционален HDL-C се нарушава обратния холестерол транспорт, увеличава се оксидацията на LDL-C и се засилва тромбогенезата.
Затова терапевтичната стратегия за инхибиране на холестерол-естер трансферния протеин се различава с това, че нарушава нормалния метаболизъм на HDL. В резултат се получават абнормално високи нива на “увреден” HDL без допълнителен ефект върху обема на атерома. Много важен момент е, че HDL-C има различни субфракции, като само пре-бета HDL-холестерола е липидно беден и има капацитет да поема холестерол. (10)
Съдовите ефекти са високо хетерогенни и се променят при пациенти със сърдечносъдови заболявани. При захарен диабет и исхемична болест на сърцето директният ендотелен ефект е значимо променен – инхибирана азотен окис продукция, ендотелно възстановяване и активирано възпаление.
В един момент си задаваме въпроса дали имаме достатъчно доказателства за важността на HDL-C като терапевтична цел. (5-10) А дали не е преекспонирана? Следните три въпроса търсят отговори:
1. Скоростта на обратния холестеролов транспорт не корелира с HDL-концентрацията
2. Механизмите на обратния транспорт на холестeрол са комплексни – няма доказателства, че са зависими единствено от нивата на HDL-C
3. СЕТР – активността корелира с HDL-концентрацията
Последните години се обсъжда съотношението на HDL-C/Apo A-1 като индикатор за сърдечносъдови усложнения. Клинично значение на съотношението между HDL-C и Apo A-1 се коментира като основно при оценка на наличния функционален HDL-С, който е показател за възможността на HDL-C да осъществява обратния холестеролов транспорт. (11)
Все по-често си задаваме въпроса – защо имаме HDL-C? В търсене на отговор на този въпрос се оказа, че HDL-C има важна роля в човешката имунна система. Промени се перцепцията за HDL-C. При анализиране на 97 166 индивида като продължителна скала и риска от инфекциозно-асоциирана смърт спрямо нивата на HDL-C. Тази крива е представена на фигура 5. Тя показва, че както ниските, така и високите стойности на HDL-C са асоциирани с по-висока смъртност от инфекциозни заболявания. (12)
В аспекта на COVID-19 пандемията, в която сме в момента, в литературата се появяват данни за значението на ниските нива на HDL-C като фактор, определящ тежестта на протичане на COVID-19 инфекцията. От една страна пациентите с COVID-19 имат по-ниски нива на HDL-C, а от друга по-ниските нива определят развитието на компликации в хода на COVID-19 инфекцията. Данни от UK biobank проучване в началото на тази година установи, че адекватно високите нива на HDL-C определя по-ниския риск от развитието на COVID-19 инфекцията. (13,14)
На този етап на познанието HDL-C е от огромен научен интерес. Известното е два пъти по-малко от неизвестното.
1.Известни факти за HDL-C
• Потенциален рисков маркер – чрез HDL ние инсуфициентно измерваме антиатерогенния капацитет на HDL
• Може да има потенциален успешен съдов ефект
• Има негативен ефект при специални популации – атеропротективната функция на HDL е хетерогенна
2.Неизвестни факти за HDL-C
• Какви са важните компоненти на HDL -функцията
◦ HDL медиира макрофагиалния обратен холестеролов транспорт
◦ има директен ендотелен протективен ефект
• Механизми, водещи до дисфункция
• Измерване на HDL -функцията
◦ функционални тестове
◦ серумни маркери
◦ стандартизиране и валидизиране на проспективни групи
• Клинична важност
• За предикция на риска
• Лекарствени ефекти
• Нови терапевтични таргети
В търсене на каузалността спрямо функционалността на HDL-C вероятно в следващите години ще разполагаме с нов по-прецизен протективен атерогенен биомаркер, отразяващ процесите на обратния холестеролов транспорт. Затова мистерията около „добрия холестерол“ се разбулва и се оказва, че той не е толкова „добър“, колкото предполагахме.
Литература
1. Ouimet M, Barrett T, Fisher E. HDL and Reverse Cholesterol Transport Basic Mechanisms and Their Roles in Vascular Health and Disease Circulation Research. 2019;124:1505–1518.
2. Kepa B. Uribe, a Asier Benito-Vicente, b Cesar Martin, b Francisco Blanco-Vacac,d,e,f and Noemi Rotllan (r)HDL in theranostics: how do we apply HDL’s biology for precision medicine in atherosclerosis management?† Biomaterials Science 2021, DOI: 10.1039/d0bm01838d
3. Yamashita S et al. Molecular mechanisms of HDL-cholesterol elevation by statins and its effects on HDL functions. J Atheroscler Thromb 2010; 17: 436-451.
4. Yamashita S et al. Molecular mechanisms of HDL-C elevation by statins and its effects on HDL functions. J Atheroscler Thromb 2010; 17: 436-451„Rothblat, GH, Phillips, MC. High-density lipoprotein heterogeneity and function in reverse cholesterol transport. Curr Opin Lipidol. 2010;21:229–238.
5. Voight, BF, Peloso, GM, Orho-Melander, M, et al. Plasma HDL cholesterol and risk of myocardial infarction: a mendelian randomisation study. Lancet. 2012;380:572–580. doi: 10.1016/S0140-6736(12)60312-2
6. Zhang, L, Reue, K, Fong, LG, Young, SG, Tontonoz, P. Feedback regulation of cholesterol uptake by the LXR-IDOL-LDLR axis. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2012;32:2541–2546. doi: 10.1161/ATVBAHA.112.250571.
7. Cuchel, M, Rader, DJ. Macrophage reverse cholesterol transport: key to the regression of atherosclerosis? Circulation. 2006;113:2548–2555. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.104.475715
8. Westerterp, M, Murphy, AJ, Wang, M, et al. Deficiency of ATP-binding cassette transporters A1 and G1 in macrophages increases inflammation and accelerates atherosclerosis in mice. Circ Res. 2013;112:1456–1465. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.113.301086 .
9. Son, SH, Goo, YH, Choi, M, Saha, PK, Oka, K, Chan, LC, Paul, A. Enhanced atheroprotection and lesion remodelling by targeting the foam cell and increasing plasma cholesterol acceptors. Cardiovasc Res. 2016;109:294–304. doi: 10.1093/cvr/cvv241 .
10. Ghosh, S. Early steps in reverse cholesterol transport: cholesteryl ester hydrolase and other hydrolases. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2012;19:136–141. doi: 10.1097/MED.0b013e3283507836
11. Rhee EJ. The HDL cholesterol/Apo A-1 ratio: an indicator of cardiovascular disease. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2017; 24:148-53.
12. Christian M Madsen, Anette Varbo, Anne Tybjærg-Hansen, Ruth Frikke-Schmidt, Børge G Nordestgaard U-shaped relationship of HDL and risk of infectious disease: two prospective population-based cohort studies European Heart Journal, Volume 39, Issue 14, 07 April 2018, Pages 1181–1190.
13. „Wang et al. Low high-density lipoprotein level is correlated with the severity of COVID-19 patients: an observational study Lipids in Health and Disease (2020) 19:204 https://doi.org/10.1186/s12944-020-01382-9.
14. Camille Lassale, Mark Hamer, Álvaro Hernáez, Catharine R. Gale, and G. David Batty,Association of pre-pandemic high-density lipoprotein cholesterol with risk of COVID-19 hospitalisation and death: the UK Biobank cohort study medRxiv preprint doi: https://doi.org/10.1101/2021.01.20.21250152
