Брой 6/2019
Проф. д-р С. Василева, д.м., Д-р К. Дреновска, д.м., Д-р М. Шахид, Проф. д-р Л. Митева, д.м.
Катедра по дерматология и венерология, МФ, МУ – София
Въведение
Калциневриновите инхибитори (КНИ) са сравнително нова група медикаменти за локално приложение в дерматологията, които през последните години заемат важно място в съвременната терапия на редица възпалителни и имуно-медиирани заболявания на кожата.i
В исторически план, създаването на КНИ е свързано с трансплантационната медицина и необходимостта от приложение на лекарствени средства, потискащи имунната реакция на организма срещу трансплантирания орган. Първият КНИ, въведен в медицинската практика като перорален препарат, е циклоспорин A (Цик A). Скоро след приложението му при органно трансплантирани болни не закъснява емпиричното наблюдение за добро повлияване на хронични дерматози като псориазис, атопичен дерматит (АД), пиодерма гангренозум и пр. при пациенти, които приемат Цик A. Възложените на Цик A надежди за овладяване на тежките и рефрактерни форми на псориазис и АД са обаче, скоро помрачени от немалкото странични ефекти на препарата, като нефротоксичност, артериална хипертония, повишен риск от инфекции, риск от лимфоми и др.
Първите опити за локална употреба на КНИ имат за цел избягване на системната токсичност на Цик А. Те се провеждат с 10% концентрация на медикамента под формата на помада или гел, но не се увенчават с голям успех, поради голямата молекула на Цик А и съответно ограничената му пенетрация в кожата. Понастоящем, към КНИ за локално приложение принадлежат основно два медикамента, такролимус и пимекролимус, които са структурно подобни макролактами с имуносупресивни свойства.
Такролимус е изолиран за първи път в Япония през 1984 г., но системното му приложение като орален имуносупресор датира от 1989 г. В трансплантационната медицина такролимус демонстрира 100-кратно по-мощен имуносупресивен ефект от Цик А. За разлика от Цик А, системното приложение на такролимус в дерматологията е ограничено, вероятно поради високата му цена. Пимекролимус е синтезиран в резултат на дългогодишни проучвания върху дериватите на аскомицин. Последният е синтезиран през 1960-те като продукт от ферментацията на Streptomyces hygroscopicus var. ascomycetus и е познат с антимикотичните си и имуномодулаторни свойства.
Локалното приложение на такролимус и пимекролимус в дерматологията бележи своето начало съответно през 2000 и 2001 г. Двата препарата имат сравнително сходна структура, сходна молекулна маса (около 800 Da) и добра прониквателна способност в кожата.
Механизъм на действие на КНИ
Такролимус и пимекролимус са структурно подобни макролактами с имуносупресивни свойства. Такролимус е естествен продукт, секретиран от фунгоподобен бактерий Streptomyces tsukubaensisii, а пимекролимус е химически модифициран дериват на ascomycin, получен от ферментацията на Streptomyces hygroscopicus var. ascomyceticus.iii
Имуносупресивната активност на макролактамите (такролимус и пимекролимус) се свежда до блокада на Т-клетъчната активация и пролиферация в резултат от потискане действието на ензима калциневрин, ключова междинна калций-зависима фосфатаза.iv,v Макролактамите са имунофилини, които се свързват в цитоплазмата на таргетните клетки с вътреклетъчения протеин макрофилин-12, познат още като FK506-свързващ протеин (FKBP). Образуваният при това свързване комплекс КНИ-макрофилин-12 предотвратява дефосфорилирането на транскрипционния фактор NFAT (nuclear factor of activated T cells). Това възпрепятства отделянето на редица провъзпалителни Th-1 и Th-2 зависими цитокини, в т. число interleukin-2 (IL-2), IL-3, IL-4, IL-5, interferon γ (IFN-γ), tumor necrosis factor α (TNF-α) и на гранулоцитно-макрофагния стимулиращ фактор (GM-CSF). Ефектът от тази супресия е потискане пролиферацията на Th-2 зависимите В-лимфоцити.vi По този начин КНИ осъществяват в кожата локален имуномодулиращ ефект, при който се избягват системните странични ефекти на пероралните имуносупресори.
Други механизми, по които се осъществява действието на КНИ, е инхибиция на активацията на мастоцитите и неутрофилите и освобождаването от тяхна страна на медиатори на възпалението. От своя страна, такролимус потиска също функцията на базофилите и еозинофилите и възпрепятства индукцията на апоптоза отстрана на Лангерхансовите клеткиvii,viii,ix Също така, in vitro, такролимус показва три пъти по-висок афинитет към цитоплазмения свързващ протеин в сравнение с пимекролимус, което обяснява неговата по-висока ефективност in vivo.x
Локални КНИ в терапията на АД
Понастоящем, КНИ са един от трите класа медикаменти, одобрени от Американската агенция по храните и лекарствата (FDA) за локално лечение на тежък АД. Останалите две групи включват от една страна голямата палитра на локалните кортикостероиди, а от друга – фосфодиестеразните инхибитори тип 4 (phosphodiesterase-4 inhibitor, PDE4) с единствен представител crisaborole (не наличен на нашия фармацевтичен пазар). Поради хронично-рецидивиращия характер на атопичния дерматит се налага необходимостта от ефективно и безопасно лечение на болестта в дългосрочен план, което да не оказва така добре познатите странични ефекти на дермокортикоидите като кожна атрофия, телангиектазии, стрии и системна абсорбция. Тъй като АД е хронично заболяване, терапевтичната логика изисква дългосрочно лечение. Следователно, локалните кортикостероиди са пръв избор при обостряне, но не са подходящи за дългосрочно лечение, поради редица странични действия – атрофия на кожата, телеангиектазии, хиперфункция на надбъбречната жлеза, тахифилаксия, фотосенсибилизация и др. В годините след въвеждането си в дерматологичната терапия, локалните КНИ се налагат като препарати, които идеално отговарят на горните условия, осигурявайки ефективно и продължително лечение на АД при деца и възрастни.
Такролимус
Такролимус съществува под формата на маз в две концентрации – 0,1% и 0,03% (Protopic® 0,1 и 0,03% маз), предназначени за приложение съответно при възрастни и при деца. Препаратът има утвърдена в редица проучвания ефективност при АД в сравнение с плацебо и локален кортикостероид (p<0.001) при възрастни и спрямо hydrocortisone 1% при деца с АД. В кратки срокове след началото на приложение на такролимус маз върху екземните промени се наблюдава стихване на субективните оплаквания и обективните промени като еритем, инфилтрация, лихенификация и пр. От особен интерес е бързото овладяване на атопичните промени в областта на лицето, клепачите, големите гънки и областта на пелените. В по-дългосрочен план, такролимус прекъсва цикъла на обостряне на АД и осигурява продължителен контрол на болестта. Фактът, че лекарствената форма е маз, се счита за предимство, тъй като поради липсата на вода във вехикулума няма риск от развитие на бактериални кожни инфекции. Наред с това, според клиничните проучвания, вследствие експозиция на такролимус се подобрява бариерната функция на кожата, увеличава се хидратацията и се възстановява дебелината на епидермиса. Kyllönen и сътр. съобщават, че лечението с такролимус 0.1% маз води до значително повишаване синтеза на колаген, водещ до подобрена дебелина на кожата и обратно развитие на кожната атрофия от предшестваща употреба на локални КС.xi
Такролимус маз е показан и за проактивно лечение на АД, което се състои в периодично прилагане на препарата в засегнатите области на кожата, включително в периоди на ремисия. Проактивното лечение е дългосрочно и нискодозово и цели намаляване противовъзпалителната терапия, риска от рецидив и респективно удължаване на ремисиите. Установено е, че проактивното лечение е финансово по-изгодно от реактивното такова на рецидивите на заболяването. В тези случаи такролимус се прилага 2 пъти седмично заедно с ежедневнo приложение на емолиенти. Във фазата на обостряне такролимус се нанася върху засегнатите участъци два пъти дневно, 2 часа преди или след нанасянето на емолиента.
Пимекролимус
Пимекролимус се маркетира под формата на крем 1% (Elidel® 1% крем. Препаратът е регистриран като средство за лечение от втора линия за краткосрочно лечение на средно-тежки и тежки форми на АД при възрастни и деца над 2-годишна възраст. Пимекролимус има сходни свойства с тези на такролимус, оказвайки едновременно противовъзпалителен и имуносупресивен ефект върху екземните промени при пациенти с АД. Многобройни проучвания подкрепят ефективността на пимекролимус крем при АД в сравнение с плацебо или с дермокортикоиди. Подобно на такролимус, пимекролимус показва значим стероид-щадящ ефект чрез значително увеличаване времето между обострянията и намаляване на дните, изискващи локални КС.
Приложението на пимекролимус за проактивна терапия на АД не е проучено и одобрено.
Безопасност на лечението с локални КНИ
Апликацията на локални КНИ е свързана с някои странични ефекти като чувство на локално затопляне или парене, което е свързано с тежестта на АД. Този ефект е по-изразен при третирането на лезии в по-остър, ексудативен стадий с множество екскориации. Продължителността му обикновено е до няколко минути и има транзиторен характер. Клинично проучване с такролимус показва, че “затоплянето” не налага прекъсване на лечението.
Що се касае до безопасността на локалните КНИ, положителни становища в тяхна полза са публикувани от професионални организации като Европейската академия по дерматология, Американската академия по дерматология и Българското дерматологично дружество, съответно издали свои указания за лечение на АД с локални КНИ. Понастоящем, в международен мащаб е прието становището, че локалните КН не повишават риска от малигненост и системна имуносупресия. Към това схващане се добавят и данните за ефективност и безопасност на локалните КНИ при деца под 2-годишна възраст, включително и кърмачета.
Лечението с локални КНИ е свързано с ниско ниво на системна абсорбция, което се дължи на тяхната липофилна структура. Van Leent и сътр.xii съобщават, че 98% от възрастни пациенти с умерен до тежък АД показват системни нива на пимекролимус под границата на количествено определяне, с много ниска максимална измерена концентрация в кръвта след двукратно приложение дневно. Подобни резултати за ниски нива на абсорбция се съобщават при деца и бебета, лекувани с КНИ (пимекролимус). Редно е да се отбележи, че пимекролимус показва по-ниска системна абсорбция в сравнение с такролимус, но вероятно това е свързано с факта, че пациентите, лекувани с пимекролимус са с по-леко изразен АД и следователно потенциално имат по-малка експозиция на лекарства.xiii
Приложение на КНИ при други дерматози
Псориазис
Съществуват редица данни относно ефективността на локалните КНИ при псориазис. Съвременен обзор и анализ на публикуваните резултати от общо 22 клинични изпитвания (9 рандомизирани, двойно-слепи и 13 открити проучвания) изтъква, че КНИ са приемлива алтернатива на кортикостероидите (КС) в локалната терапия на псориазис, най-вече при засягане на кожата на лицето, големите гънки и ано-гениталната област.xiv Ефективността на КНИ при инвертен тип псориазис се подчертава от пълното изчистване на псориатичните плаки при около 80% от третираните пациенти. Положителни резултати от приложението на локални КНИ се съобщават също при случаи на генерализиран пустулозен псориазис, неповлияни от дермокортикоиди.xv,xvi Подчертава се, че както такролимус, така и пимекролимус действат чрез инхибиране на продукцията на IL-2, експресията на IL-2 рецептора, активирането на Т-лимфоцитите и последващата възпалителна каскада.xvii Същевременно, резултатите от лечение с КНИ на плаки, локализирани по лакти, колене и трункус, отстъпват по ефективност пред локалните КС, което се отдава на понижена пенетрация на КНИ за сметка на по-голямата им молекула, а също и на наличието на по-изразена хиперкератоза в тези области. Счита се, че пенетрацията и респективно ефикасността на КНИ в тези зони се потенцира от комбинацията им със салицилова киселина и кортикостероиди.xviii
Витилиго
Понастоящем съществува значителен опит, натрупан в продължение на години от “оф-лейбъл” лечението на витилиго с локални КНИ, което показва обнадеждаващи резултати. Метаанализ на литературата по въпроса показва убедително превъзходство на двата препарата в сравнение с плацебо.xix Както такролимус, така и пимекролимус са проучени в рамките на разнообразни по дизайн и мащаб клинични изпитвания при пациенти с витилиго. Резултатите от двойно-слепи изпитвания неоспоримо доказват, че такролимус 0,1% маз в комбинация с екзаймер лазер има превъзходство над плацебо, особено в случаи на резистентни на ултравиолетова терапия лезии в областта на проминенциите на интерфалангеалните стави на крайниците.xx Монотерапия на витилиго с такролимус маз 0,1% показва ефект, съпоставим с този на клобетазол пропионат 0,05% маз. Особено отчетлива репигментация се наблюдават при фациална локализация на витилигинозните полета. Редица обзори анализират резултатите от над 29 изпитвания на такролимус 0,1% и 0,03% маз при витилиго.xxi В повечето проучвания препаратът е прилаган два пъти дневно, при средна продължителност на лечението 5,2 месеца (2 до 18 месеца) и положителен отговор, достигащ 50% от третираните пациенти.
Lichen ruber planus
Приложението на локалните КНИ в терапията на лихен планус идва в отговор на търсенето на нови терапевтични стратегии, способни да повлияят симптомите на резистентните оралните варианти на заболяването.xxii,xxiii Съществуват редица данни относно ефективно локално лечение на атрофичен ерозивен орален лихен с КНИ (такролимус и пимекролимус).xxiv,xxvПоследните се понасят добре от пациентите и показват относителна безопасност, демонстрирана в рамките на 8-седмично рандомизирано, двойно-сляпо сравнително проучване. Независимо от това, трябва да се имат предвид данните за известна системна абсорбция на КНИ (пимекролимус) при по-продължително приложение, каквото по принцип е необходимо за отчитане на видим терапевтичен отговор.xxvi
На фона на оралния лихен, опитът от лечение с локални КНИ на вулварни форми на лихен планус е обект на изолирани съобщения, изтъкващи превъзходството на такролимус спрямо плацебо.
Успешно лечение на актиничен лихен планус с пимекролимус 1% крем е описано при пациент с невоидно разположение на лезиите по лицето по хода на линиите на Blaschko.xxvii
Лихен склерозус
Резултатите от проведени клинични изпитвания на такролимус 0,1% маз, прилаган в областта на аногениталните склеро-атрофични лезии 1-2 пъти дневно за период от 1 до 10 месеца, показват, че КНИ заемат важно място в локалната терапия на заболяването. xxviii,xxix
Хроничен актиничен дерматит
В литературата съществуват данни за успешно приложение на КНИ, предимно такролимус и по-рядко пимекролимус при пациенти с тази рефрактерна на лечение идиопатична фотодерматоза. xxx,xxxi,xxxii Резултатите от клинични проучвания, както и от описания на случаи или малки серии, показват значимо редуциране на субективния сърбеж, еритема, инфилтрацията и лихенификацията, вследствие двукратно приложение на КНИ.
Себореен дерматит
Различни проучвания предоставят убедителни данни за успешното приложение на локални КНИ при себореен дерматит. Съгласно резултатите от две открити пилотни изследвания върху 18 и 16 пациенти, такролимус 0.1% маз е ефективно и безопасно терапевтично средство за контрол на себорейния дерматит.xxxiii,xxxiv Редица проучвания установяват подобрение на симптомите на фациален себореен дерматит от пимекролимус 1% крем, който е съпоставим по отношение на ефекта с този на кетоконазол 2% крем и хидрокортизон 1% крем.xxxv От друга страна, съществуват данни за рецидив на оплакванията две седмици след прекратяване приложението на КНИ.
Кожен лупус еритематозус (ЛЕ)
Във връзка с присъщото им анти-инфламаторно и имуносупресивно действие, КНИ се явяват успешна алтернатива на дермокортикоидите в локалната терапия на кожния еритематодес. Това се отнася до повлияване на лезиите при всички форми на кожен лупус – хроничния кожен, субакутния и акутен кожен.xxxvi Такролимус е прилаган един или два пъти дневно, като клиничният ефект настъпва още след 3 до 8 едмици.xxxvii В случаи на системно лупусно засягане, КНИ се прилагат като допълнение към системната терапия. Съобщава се за приложение на такролимус 0,1% маз при трима пациенти със системен ЛЕ и пеперудообразен еритем само в едната лицева половина, докато контралатералната страна е мазана само с фотозащитен крем; 3 седмици по-късно е отчетена значителна редукция на маларния еритем в третираната с такролимус страна.xxxviii Добри резултати се наблюдават също при ЛЕ тумидус (интермитентен ЛЕ). Най-скромен отговор се наблюдава при хипертрофични лупусни лезии, вероятно поради понижена пенетрация на продукта36 Интересно е да се отбележи, че лезиите при хроничен кожен ЛЕ демонстрират малко по-резервиран отговор спрямо такролимус, отколкото пимекролимус.37
Пемфигус
Съществуват анекдотични публикации, относно приложение на локален такролимус в допълнение към терапията на пемфигус. Особено добър ефект се съобщава при случаи на рефрактерни лезии в областта на бузата или по полулигавицата на устните, които отзвучават след прилагане на такролимус 0,1% маз два пъти дневно в продължение на 3 до 4 седмици на фона на системна имуносупресивна терапия.xxxix Същевременно, очните промени са се повлияли от добавянето на такролимус 0,03% маз (двукратно дневно).37
Други дерматози
Съществуват съобщения за успешно приложение на КНИ при редица други имуно-медиирани дерматози, като различни форми на вродена ихтиоза, некробиозис липоидика, стероидна розацея, алопеция ареата, дерматомиозит, булозен и цикатризиращ пемфигоид.37
Заключение
Очевидно, локалните КНИ откриват нови хоризонти в локалната дерматологична терапия на редица дерматози, както АД, така и други инфламаторни и автоимунни болести. Тяхната ефективност е съпоставима с тази на локалните КС, при отсъствие на присъщите за тях странични ефекти, което прави приложението им безопасно и добре поносимо от пациентите.
