Брой 9/2015
Гл. ас. Ю. Войников, Ас. Л. Маринов, Доц. д-р И. Николова
Фармацевтичен факултет, Медицински университет – София
Нестероидните противовъзпалителни лекарства (НСПВл) са една от най-предписваната категория лекарства на фармацевтичния пазар. Всеки ден около 30 милиона хора по света приемат НСПВл. Това са хетерогенна група по химическа структура, но с подобна фармакологична активност – антипиретична, противовъзпалителна, аналгетична и антитромботична, които широко се използват за лечение на остро и хронично болка и възпаление. Многогодишното изследване на техния антиноцицептивен ефект е довело до извода, че са отговорни множество механизми, едни от които са:
• блокирането на циклооксигеназа, ензим отговорен в синтеза на простагландини, тромбоксан и простациклин
• повлияването на ендогенните опиоиди,
• повлияване на норадренергичната система, чрез повишено освобождаване на норадреналин
Блокирането на циклооксигеназата облекчава възпалението, като намалява вазодилатацията и болката, продуцирани главно от простагландин Е (PGE2) и простациклин (PGI2). Повечето НСПВл блокират синтеза на простагландини, като инхибират циклооксигеназата неселективно. Блокирането на циклооксигеназата е отговорно и за увреждането на стомашната мукоза, тъй като простагландините са свързани със защитните и възстановителни механизми. Аспирин, най-предписваният от НСПВл, предизвиква стомашно кървене при половината от приемащите го пациенти. Хроничното приемане на НСПВл повишава риска от остро сърдечно заболяване и нежелани ефекти, свързани с гастро-интестиналния тракт.
В зависимост от селективността към COX изоформите, НСПВл се делят на конвенционални (неселективни) и СОХ-2 селективни. Неселективните инхибират СОХ-1 и СОХ-2.
Известни са 3 изоформи на СОХ (СОХ-1, СОХ-2 и СОХ-3), като първите две са от сигнификантно значение. СОХ-3 е изоформа на СОХ-1, различавайки се по една амино киселина. Предполага се, че СОХ-3 се инхибира от парацетамол и метамизол, проявявайки антипиретичен ефект. За СОХ-1 се приема, че играе роля за тромбоцитната агрегация и защитния механизъм на гастро-интестиналната мукоза, докато СОХ-2 е свързан с медиирането на болката, възпалението и температурата. Инхибирането на СОХ ензимите е свързано с желани и нежелани ефекти върху големите органи и системи, където СОХ активността играе ключова роля.
СОХ-2 е открит 1988 от Daniel Simmons. В търсене на специфичен инхибитор на негативните ефекти на простагландините е установено, че те могат да бъдат разделени на „добри“ и „лоши“, в зависимост от структурата на ензима, отговорен за тяхната биосинтеза. Простагландините, синтезирани от СОХ-1, имат протективен гастро-интестинален ефект, докато тези, синтезирани от СОХ-2, са отговорни за възпалението и болката. Въвеждането във фармацевтичната практика на селективни инхибитори на СОХ-2, беше свързано с големи очаквания за ефикасност, равна на СОХ-1 инхибиторите и намалени ГИТ нежелани ефекти. СОХ-2 инхибиторите са въведени в практиката 1998 година и само за 2 години стават едни от най-предписваните лекарства.
Популярността им се дължи на 2 клинични проучвания CLASS (сравнявани са ефектите на целекоксиб 800 мг/д с ибупрофен 2400 мг/д и диклофенак 150 мг/д, при пациенти с остеоартрит или ревматоиден артрит в продължение на 6 месеца) и VIGOR (сравнявани са ефектите на рофекоксиб 50 мг/д с напроксен при пациенти с ревматоиден артрит). И в двете проучвания се доказват сигнификантно по-нисък процент на ГИТ нежелани ефекти при целекоксиб и рофекоксиб. В изследването VIGOR е наблюдаван статистически незначимо повишаване на случаите на миокарден инфаркт при пациентите, приемали рофекоксиб. Този факт поставя началото на изследване на кардиоваскуларния риск на НСПВл. В последвалото проучване, наречено APPROVe, е установен статистически сигнификантен релативен риск от кардиоваскуларни инциденти, което води до оттеглянето от пазара на рофекоксиб през 2004 година и неимоверно покачване на продажбите на целекоксиб. Декември месец същата година в проучването АРС се предполага, че целекоксиб предизвиква подобни на рофекоксиб нежелани ефекти от страна на кардио-васкуларната система.
Коксибите и кардио-васкуларната система
Коксибите повишават дозо-зависимо риска от кардио-васкуларни инциденти с 37%. Установено е, че коксибите потискат продукцията на простациклин (PGI2), продуциран в ендотелиалните клетки. PGI2 се инхибира и от високи дози неселективни НСПВл, но явно не в такава степен, както от коксибите. Всички НСПВл инхибират реналните PGI2 и PGE2, водейки до задръжка на натрий и вода и покачване на кръвното налягане. Пускането на фармацевтичния пазар през 1999 година на първите коксиби, се базира на кратковременни клинични проучвания, доказващи аналгетичен ефект, подобен на неселективните НСПВл при лечение на артрит, мускулно-скелетна и менструална болка, при по-малко ГИТ нежелани ефекти. Откритието, че СОХ-е се експресира и в туморни клетки, доведе до провеждането на нови клинични проучвания, част от които спрени преждевременно, заради повишен процент на кардио-васкуларни инциденти.
При пациенти с риск от или подлежащи кардио-васкуларни заболявания, коксибите могат да бъдат използвани за лечение на болка, само ако няма друга алтернатива, в най-ниската терапевтична доза, за най-краткото възможно време.
НСПВл и и кардио-васкуларната система
През 2005 година е установено, че повишеният риск от кардио-васкуларни тромботични инциденти (включително миокарден инфаркт и инсулт) е характерен за цялата група на НСПВл, а не само за СОХ-2 инхибиторите. НСПВл (с изключение на ниски дози аспирин) повишават два пъти риска от сърдечна недостатъчност при хора без кардио-васкуларни заболявания. Докато при пациенти с кардиоваскуларни заболявания, този риск се повишава до 10 пъти. Предполага се, че 20% от хоспитализациите за застойна сърдечна недостатъчност се дължат на НСПВл.
През юни 2013 година, Британската агенция по лекарствата (MHRA) предупреди, че хората със сърдечни заболявания, че не бива да приемат диклофенак. Напроксен има най-ниския риск от кардио-васкуларни инциденти. Във високи дози и хроничен прием, всички НСПВл повишават риска от хипертония.
Рискът се повишава с продължителността на приема, рисковите фактори от страна на организма или подлежащи заболявания. Кардио-васкуларният рисков профил на всеки пациент трябва да бъде добре индивидуализиран преди предписването на НСПВл.
На 9 юли, 2015 година, Американската агенция по лекарствата (FDA) обяви, че НСПВл са свързани с повишен риск от миокарден инфаркт и инсулт. Единствено аспирин не повишава риска от кардио-васкуларни инциденти, но от друга страна е свързан с по-чести нежелани ефекти от страна на гастро-интестиналния тракт.
Ацетилсалицилова киселина (аспирин)
Ацетилсалицилова киселина е въведена в клиничната практика през 1899 година. Ацетилсалицилова киселина е нестероидно противовъзпалително средство. Тя проявява противовъзпалителни, антипиретични, аналгетични и антитромботични ефекти. През 80-те години на миналия век е установена способността на ацетилсалицилова киселина да инхибира тромбоцитната агрегация. В последствие е установено, че продължителното (над 10 години) приемане на ацетилсалицилова киселина води до намален риск от развитие на колоректален карцином.
Фармакологичната активност на ацетилсалициловата киселина се дължи главно на салициловата киселина, метаболит който се образува при хидролизата. Ефектите й са свързани с необратимо инхибиране на ензима СОХ и синтеза на простагландини от арахидоновата киселина. Салицилатите също така инхибират освобождаването на PGF2α е PGE2 от тромбин-стимулираните тромбоцити, както и синтеза на тромбоксани и продукцията на PGI2. Като резултат се инхибира тромбоцитната агрегация и се удължава времето на кървене. Ацетилсалициловата киселина блокира адхезията на тромбоцитите в съединителната тъкан или колагенните нишки, най-вероятно чрез инхибиране на колаген глюкозилтрансфераза в мембраните на тромбоцитите. Инхибирането на тромбоцитната агрегация от аспирин се осъществява в по-ниски дози, отколкото са необходими за инхибирането на васкуларната циклооксигеназа, която е отговорна за синтеза на простациклин. Установено е, че Ацетилсалицилова киселина в широк дозов диапазон (20 до 2600 mg/ден) инхибира по-изразено тромбоксан, отколкото простациклин синтезата. Ацетилсалицилова киселина в доза 0.45 mg/kg/ден селективно инхибира продукцията на тромбоксан при пациенти, прекарали миокарден инфаркт, пациенти с тип II хиперлипидемии и пациенти, подложени на коронарна ангиопластика. Въпреки това, трябва да се отбележи, че няма доза, която да блокира максимално продукцията на тромбоксан, без да повлияе и простациклиновата продукция.
• Ацетилсалицилова киселина проявява добре изразени антитромботични ефекти. Самостоятелно приложена, значително намалява риска от исхемични атаки и постоперативен венозен тромбоемболизъм.
• Ацетилсалицилова киселина (100 mg/ден) ефективно предотвратява репоявата на миокарден инфаркт при пациенти, прекарали инфаркт. В допълнение, в ниски дози играе роля в първичната профилактика на миокарден инфаркт при пациенти над 50-годишна възраст.
Мета-анализ на проучванията (287 изследвания включващи 135000 пациенти), сравняващи антитромботичната терапия с плацебо-контрола (197 изследвания включващи 77000 пациенти) или алтернативна антитромботична терапия (90 изследвания), показва, че антитромботичната терапия е ефективна профилактика при миокарден инфаркт, инсулт, или смърт от васкуларна причина при високо-рискови пациенти. Фатален изход (миокарден инфаркт, инсулт) е отбелязан при 7705 от 71912 пациенти, приемали антитромботична терапия, в сравнение с 9502 от 72,139 приемали контрола (p < 0.0001). Приемането на антитромботична терапия е намалило риска от васкуларна смъртност с 15%, от нефатален миокарден инфаркт – с 34% и риска от нефатален инсулт – с 25%. Най-общо, антитромботичната терапия е намалила риска от васкуларни инциденти с 25% сред високо-рисковите пациенти, с изключение на тези с остър инсулт. Наблюдавано е повишаване с 22% на случаите с фатален или нефатален хеморагичен инсулт, но намаляване с 30% на случаите с исхемичен инсулт. Като цяло, рискът от инсулт е сигнификантно намален. Ацетилсалицилова киселина е най-често използваното антитромботично лекарство в дневни дози от 75 до 150 mg. Много високи дози аспирин стимулират стероидната секреция от адреналния кортекс чрез ефекти върху хипоталамуса и повишава плазмената концентрация на свободни адренокортикостероиди чрез изместването им от плазмените протеини. Ацетилсалициловата киселина намалява липогенезата чрез частично блокиране на инкорпорацията на ацетат в мастните киселини. Високите дози активират централния симпатиков център и по този начин предизвикват освобождаване на адреналин от адреналната медула. С особено внимание да се прилага при: • пациенти с пептична язва, хемофилия или телеангиектазии, бъбречна недостатъчност и пациенти, приемащи орални антикоагуланти. • някои пациенти, особено тези, страдащи от астма, проявяват особена чувствителност към ацетилсалицилова киселина, изразяваща се в кожно ерупцио, пароксизмален бронхоспазъм, диспнеа. • при дехидратирани пациенти. • астма, назални полипи, тежки кардити • фертилна възраст Пациенти със свръхчувствителност към ацетилсалицилова киселина могат да развият симптоми до 3 часа след приема. Свръхчувствителност към ацетилсалицилова киселина се наблюдава рядко, само при 0.3% от общата популация. При пациенти с хронична уртикария се наблюдава по-често (20%), астма - 4% и пациенти с хронични ринити - 1.5%. Симптомите включват уртикария, ангиоедема, бронхоспазъм, тежки ринити и шок. Чувствителността към ацетилсалицилова киселина при астматични пациенти често е свързана и с назални полипи. Корелацията на свръхчувствителност към ацетилсалицилова киселина, астма и назални полипи е известна като ацетилсалицилова киселина триада. Ацетилсалицилова киселина дозо-зависимо повишава алергичните реакции към храни. Симптоматични гастро-интестинални нарушения се наблюдават при 2—10% от здравите хора, приемащи ацетилсалицилова киселина, 10—30% от тези, приемащи високи дози - 3.6 g/ден, и 30—90% от пациентите, страдащи от пептична язва, гастрити или дуоденити. Гадене/повръщане, диспепсия, абдоминална болка и стомашен дистрес са най-често наблюдаваните симптоми, които могат да се намалят, ако ацетилсалициловата киселина се приема по време на хранене или веднага след хранене с пълна чаша вода. След прием на високи дози може да се наблюдава повръщане, следствие на ЦНС стимулация. Появата на тинити, намален слух и замаяност са индикация за високи кръвни салицилатни концентрации над терапевтичното ниво. Тинити често се наблюдават при плазмени концентрации над 300 µg/ml; тинитите са обикновено дозо-зависими и обратими. Ацетилсалицилова киселина може да предизвика обратимо намаляване на реналния кръвоток и гломерулната филтрация при пациенти с намалена ренална функция. Ацетилсалицилова киселина, прилагана продължително време, води до нефропатия, характеризираща се с ренална папиларна некроза и интерстициални нефрити. Фармакологичният механизъм на реналната токсичност не е напълно изяснен, но е възможно да се дължи на медуларан исхемия, причинена от инхибирането на реналната простагландинова синтеза или на директни цитотоксични ефекти. При предозиране, Ацетилсалицилова киселина предизвиква намаляване на креатининовия клирънс или остра тубуларна некроза с бъбречна недостатъчност. Салицилатите повлияват секрецията на пикочна киселина и реабсорбцията й в бъбреците. Ниски дози (1—2 g/ден) инхибират тубуларната секреция на пикочна киселина и може да се предизвика хиперурицемия. Средни дози (2—3 g/ден) не проявяват ефекти върху секрецията и реабсорбцията на пикочна киселина, докато високи дози (>5 g/ден) повишават секрецията и намаляват плазмените нива на пикочна киселина.
Ниски дози (150 mg) ацетилсалицилова киселина сигнификантно повишават постоперативната загуба на кръв при пациенти, подложени на трансуретрална простотектомия. Приемът на аспирин трябва да бъде спрян 10 дни преди процедурата.
Хепатотоксичността, изразяваща се в хепатити, е дозо-зависима и обикновено обратима при спиране на терапията. Чернодробното увреждане се изразява в повишаване на чернодробните ензими, фокална клетъчна некроза, еозинофилна дегенерация на хепатоцитите и портално възпаление, но фармакологичният механизъм не е изяснен.
Рядко се наблюдават дерматологични реакции, като уртикария, пурпура, макулопапуларен обрив и еритема нодозум. Много рядко, ацетилсалицилова киселина може да предизвика Stevens-Johnson синдром и некротична епидермална некролиза. Рядко се наблюдава хематологична токсичност.
Важни лекарствени взаимодействия
Антихипертензивните ефекти на бета блокерите могат да бъдат намалени, следствие потискане на реналната простагландиновата синтеза от ацетилсалицилова киселина, намаляване на реналния кръвоток и задръжка на соли и течности.
Ефективността на диуретиците при пациенти с ренални и сърдечно-съдови заболявания може да бъде намалена при едновременно приемане с ацетилсалицилова киселина.
Едновременното приемане на гинко билоба и аспирин може да повиши риска от кървене.
Бременност и аспирин
Aцетилсалицилова киселина не бива да се приема от жени, правещи опити да забременеят, поради потискане на простагландиновата синтеза и обратимо намаляване на фертилитета. НСПВ предизвикват 5 пъти по-често синдром на неспукания фоликул и намален фертилитет. Ацетилсалицилова киселина в доза 500 mg значително намалява феталната простациклинова синтеза, ако се приложи по време на раждането, докато доза от 100 mg няма този ефект. И двете дози обаче, намаляват синтеза на тромбоксан A2.
Аспирин лесно преминава през плацентарната бариера. Феталните салицилатни концентрации са по-ниски от майчините, поради наличие на естерази в плацентата. Продължителното приемане на салицилати води до повишен риск от антепартум и постпартум кървене, удължаване на бременността и раждането, ниско телесно тегло на новороденото и преждевременно затваряне на ductus arteriosus. Ефектите на ацетилсалицилова киселина върху фетуса и новороденото могат да включват: перинатална смъртност, забавяне на интраутеринното развитие и растеж, конгенитална салицилатна интоксикация, потискане на албумин-свързващия капацитет. Други нежелани ефекти могат да бъдат: повишена кръвозагуба по време на раждането, намалено телесно тегло на новороденото и перинатална смъртност. Новородени с високи серумни салицилатни нива развиват метаболитна ацидоза. Ацетилсалицилова киселина не е тератоген, но представлява опасност за новороденото, тъй като фетуса е много по-чувствителен към фармакологичните ефекти на ацетилсалицилова киселина от майчиния организъм. Ниски дози аспирин (50 – 150 mg/ден) не представляват опасност за плода.
Салицилатите се екскретират с майчиното мляко и могат да предизвикат нежелани ефекти у кърмачето. Установено е, че малка фракция (4-8%) от майчината доза ще бъде приета от кърмачето, но поради намаления клирънс, ацетилсалицилова киселина може да кумулира и да предизвика токсични ефекти у новороденото. Дори в терапевтични дози, се счита, че аспирин не е безопасен за кърмачето, поради потенциален риск от синдром на Reye.
