Брой 1/2024
Д-р Д. Денева
Клиника по нервни болести за деца, УМБАЛНП ,,Св. Наум” – София
Въведение
Макроцефалията е сравнително често срещано клинично състояние в педиатричната практика. То обхваща широк спектър от клинични единици, вариращи от доброкачествена фамилна макроцефалия и доброкачествена външна хидроцефалия до повече от 200 генетични заболявания. Диференциалната диагноза е много широка и изисква систематичен подход, включващ клинична история, физикален преглед и невроизобразяваща оценка. С напредъка на образните техники по-лесно се разграничават придобитите причини от вродените аномалии. От клинична гледна точка някои кожни и съдови аномалии, краниофациален дисморфизъм са насочващи белези за разпознаване на специфични неврогенетични разстройства, представящи се с макроцефалия. Напредъкът на генетиката през последното десетилетие позволи идентифицирането на нови генетични заболявания, свързани с макроцефалия.
Терминология и класификация
Макроцефалията се дефинира като обиколка на глава, която е по-голяма от 2 стандартни отклонения (SD) от средната стойност или над 97-я персентил за дадена възраст и пол. (1)
Измерването на обиколката на главата (ОГ) е съществен компонент от физикалния преглед в педиатричната практика. Прецизното измерване на ОГ трябва да се извършва чрез поставяне на сантиметъра по най-изпъкналата линия окципитално и по средата на челото. ОГ трябва да се измерва периодично при профилактични прегледи при деца до 2 години, а и над тази възраст, особено при наличие на клинични данни за повишено интракраниално налягане, забавяне в развитието или неврологични увреждания. (2,3,4)
Средно обиколката на главата на възраст от 0 до 3 месеца се увеличава с 2 см на месец и на възраст от 3 до 6 месеца с 1 см месечно. През последните шест месеца от кърмаческата възраст обиколката на главата се увеличава с 0,5 cm на месец. През първата година от живота има средно 12 cm увеличение на ОГ. След първата година се наблюдава само 1 cm увеличаване на ОГ на всеки 6 месеца до тригодишна възраст и само 1 cm всяка година на възраст между 3 и 5 години. (16)
Много деца с обиколка на главата между +2 и +3 SD имат нормално развитие и до 60% от тях имат фамилност за макроцефалия (МАС). От друга страна, деца с обиколка на главата над +3SD обикновено имат неврологични разстройства, характеризиращи се с интелектуален дефицит, разстройство от аутистичния спектър и чести съпътстващи заболявания. Други етиологии включват хидроцефалия, субдурален хигром или задебелени черепни кости. МАС трябва да се разграничава от мегаленцефалията (MEG), която се дължи на истинско увеличение на мозъчния паренхим. МАС се отнася до голяма обиколна на главата с каквато и да е етиология, докато MEG се отнася до индивиди с голяма ОГ, резултат от увеличена мозъчна маса, която надвишава средната стойност с +2SD за съответната възраст и пол.(2)
Преглед на основните причини за макроцефалия
Макроцефалия, свързана с увеличаване на цереброспиналната течност
Доброкачествено разширение на субарахноидните пространства
Най-честа причина за МАС в ранна детска възраст е доброкачественото разширение на субарахноидните пространства (BESS), с приблизителна честота от 0,5 на 1000 живородени (8). Макроцефалията при BESS се дължи на увеличаване обема на субарахноидното пространство, особено във фронталните области и нормално, или само леко увеличаване обема на страничните вентрикули. Клинично BESS се счита за самоограничаващо се състояние, характеризиращо се с бързо нарастване на обиколката на главата около 6-месечна възраст, която се забавя около 18 месеца и след това се стабилизира до 3-годишна възраст (9)
Сред няколкото хипотези, които са били предложени, най-подкрепяната теория е тази, свързана с незрялост на арахноидните власинки, които не могат да абсорбират цереброспиналната течност (ЦСТ) (10). Действително съзряването на арахноидните вили завършва до 18 месеца, съответно до момента, в който увеличаването на обиколката на главата се стабилизира. По-голямата част от кърмачетата, при проследяване са с нормално физическо и неврологично развитие, не показват клинични признаци или симптоми на повишено интракраниално налягане. Въпреки това при няколко проучвания се съобщава за двигателно и говорно забавяне (11).
За неврорадиолозите е предизвикателство да определят границата между нормално и разширено субарахноидно пространство, тъй като то се променя с възрастта. Въпреки това краниокортикална ширина над 10 мм представлява явен признак на патология (12). Най-ранното изображение често е разширяването на фронталната интерхемисферна фисура, последвана от разширяване на фронталното субарахноидно пространство. Обикновено наличието на „знак на кортикалната вена“, т.е. визуализация на кортикални вени в колекция от течности в разширеното субархноидно пространство, се използва за разграничение на BESS от събиране на субдурална течност като при хроничен субдурален хигром.
„знак на кортикалната вена“
Преобладаващото мнение, произтичащо от съществуващата литература, е че BESS е самоограничаващо се състояние и лечението е най-вече консервативно, макар че в някои от случаите е прилагано шънтиране и лечение с ацетазоламид. (13) Препоръчително е проследяващо МРТ изследване на мозъка и периодични клинични оценки, за да се установи забавяне в неврологичното развитие, регрес или констатиране на нов неврологичен дефицит.
Хидроцефалия
Въпреки липсата на точна дефиниция хидроцефалията се отнася до нарушение на циркулацията на ЦСТ, водещо до необичайно разширяване на мозъчните вентрикули, обикновено свързано с повишено интракраниално налягане. Известни са придобити и генетични причини, свързани с хидроцефалия (14).
Сред многото причини за обструктивна хидроцефалия при деца най-често срещаните са мозъчни тумори (особено инфратенториални), идиопатична акведуктална стеноза, X-свързана хидроцефалия, Dandy-Walker и Chiari малформации (15).
От решаващо значение е да се прави разлика при невроизобразяването между остра и хронична хидроцефалия, тъй като първата се нуждае от спешна неврохирургична оценка. Наличие на дифузно заличаване на кортикалните бразди и увеличена перивентрикулна интерстициална течност сочат към остро декомпенсирано състояние. Децата с хидроцефалия се нуждаят от неврохирургична интервенция за намаляване обема на цереброспиналната течност.
Мегаленцефалия
DeMyer за първи път през 1972 г разделя мегаленцефалията на анатомична и метаболитна.
Анатомичната мегаленцефалия се причинява от увеличаване размера или броя на мозъчните клетки при липса на метаболитно заболяване или остра енцефалопатия (3). Анатомичната мегаленцефалия обикновено присъства при раждането (6). Постнатално ОГ продължава да се увеличава и да напредва успоредно на горния персентил на кривата на растеж.
Фамилна мегаленцефалия (ФМЕГ). Децата се раждат с обиколка на главата на горния персентил. В ранната детска възраст ОГ нараства над 90-я персентил, обикновено с 2 до 4 cm, но успоредно на 98-я персентил (3,16). Диагнозата ФМЕГ се поставя при деца с нормален неврологичен статус, нормално развитие, без клинични характеристики, предполагащи специфичен синдроми, без фамилна анамнеза за неврологични проблеми или проблеми в развитието.
Другите причини за анатомична мегаленцефалия са често генетични (12). Неврокожни заболявания като туберозна склероза (17), неврофиброматоза и хипомеланоза на Ито могат да бъдат свързани с мегаленцефалия (18).
Макроцефалията, наблюдавана при аутизъм, се проявява около 1-3-годишна възраст и обикновено не присъства при раждането. Има видимо повишена скорост на растеж на мозъка през първите години от живота, която намалява и става субнормална в по-късното детство. Изследванията на МРТ на мозъка не откриват миграционни дефекти или други структурни проблеми.
От няколкото вида скелетни дисплазии, свързани с МАС, ахондроплазията е най-честата причина за непропорционално нисък ръст и макроцефалия. Засегнатите индивиди имат ризомелично скъсяване на крайници, макроцефалия и характерни черти на лицето с челна изпъкналост и ретрузия на средната част на лицето (19).
Синдромите на свърхрастеж, свързани с макроцефалия, представляват хетерогенна група от заболявания, които се характеризират с прекомерно развитие на тъкани, които могат да бъдат генерализирани или сегментни. Сред различните генни мутации, които причиняват церебрален свръхрастеж, трябва да се обърне специално внимание на тези, включващи RTK/P13K/mTOR и MAPK/ERT и SHH пътища. (5)
Синдромът на Sotos, известен още като церебрален гигантизъм, включва дисморфични белези като високо и изпъкнало чело, високо извито небце, хипертелоризъм, изпъкнала челюст или заострена брадичка. Те са с интелектуално увреждане или изоставане в развитието. Повечето случаи на синдром на Sotos са резултат от спорадични мутации в NSD1 гена. (20)
Характеристиките на синдрома на Fragile X са МАС, интелектуална изостаналост, изпъкнало чело и брадичка, високо извито небце, големи стърчащи уши и макроорхидизъм. Тези характеристики може да не са толкова забележими преди пубертета. Синдромът на Fragile X се причинява най-често от CGG тринуклеотидно повторение в FMR1гена, който се намира на X хромозомата. (21)
Синдромът на Gorlin е известен още като Basal cell nevus синдром. Тези пациенти имат МАС и груби черти на лицето. Синдромът на Gorlin се причинява от мутации в PTCH1гена. Моделът на унаследяване е автозомно доминантен (22).
Синдромът на Bannayan-Riley-Ruvalcaba е състояние, при което има МАС, свързана с различни кожни находки (липоми, хемангиоми и пигментирани макули). МАС също е отбелязана при Cowden и Синдроми на Lhermitte-Duclos. Всички тези състояния, свързани с макроцефалия, се дължат на хетерозиготни мутации в PTEN гена (10q23.31), оттук и термина PTEN хамартома-тумор синдроми. Макроцефалията когато е налице в детството може да бъде впечатляваща, понякога над 4-8 SD, а забавяне на развитието и/или аутизмът може да са единствените очевидни клинични прояви (23). Синдромът на Cowden е синдром, при който има предразположение към определени видове карциноми. Пациентите със синдром на Cowden могат да имат макроцефалия и да развият рак на щитовидната жлеза или гърдата (24).
При метаболитната мегаленцефалия мозъчният паренхим се увеличава по размер поради отлагането на метаболитни продукти в мозъчната тъкан. Пациентите с тези състояния често имат нормална обиколка на главата при раждането, но тя нараства със скорост, която надвишава очакваната крива (7). Различните причини за метаболитна MEG включват нарушения в обмяната на органичните киселини (болест на Canavan, глутарова ацидурия тип I), лизозомни нарушения на натрупването (GM1 ганглиозидоза, болест на Tay-Sachs, болест на Krabbe, някои мукополизахаридози). Редица от тези разстройства (Canavan, Krabbe, болест на Александър (25), мегаленцефална левкоенцефалопатия с подкорови кисти (26) и Детска атаксия с централна хипомиелинизация и загуба на бялото вещество (CACH/VWMD)) са левкоенцефалопатии, т.е. демиелинизиращи нарушения, при които основният биохимичен или генетичен дефект променя образуването и функцията на миелина. Метаболитните мегаленцефалии не са истински кортикални малформации.
Заключение:
Точната диагноза на пациенти с макроцефалия изисква мултидисциплинарен екипен подход, включващ педиатър, невролог, неврорадиолог и клиничен генетик. Внимателната оценка на ОГ остава решаваща част в клиничната практика. ОГ трябва да се измерва периодично при профилактични прегледи при деца до 2 години, а и над тази възраст, особено при наличие на клинични данни за повишено интракраниално налягане, забавяне в развитието или неврологични увреждания. Прогнозата при установяване на МАС зависи от основната причина, варираща от спешна неврохирургична интервенция при деца с хидроцефалия до наблюдение и проследяване при тези с ФМЕГ.
Литература:
1. Nellhaus G. Head circumference from birth to eighteen years. Pediatrics. (1968) 41:106–14.
2.DeMyer W. Megalencephaly: types, clinical syndromes, and management. Pediatr Neurol. (1986) 2:321–8. doi: 10.1016/0887-8994(86)90072-X
3.Severino M, Geraldo AF, Utz N, Tortora D, Pogledic I, Klonowski W, et al. Definitions and classification of malformations of cortical development: practical guidelines. Brain. (2020) 143:2874–94. doi: 10.1093/brain/awaa174
4.Pirozzi F, Nelson B, Mirzaa G. From microcephaly to megalencephaly: determinants of brain size. Dialogues Clin Neurosci. (2018) 20:267–82. doi: 10.31887/dcns.2018.20.4/gm
5. Mirzaa GM, Poduri A. Megalencephaly and hemimegalencephaly: breakthroughs in molecular etiology. Am J Med Genet C Semin Med Genet. (2014) 166C:156–72. doi: 10.1002/ajmg.c.31401
6. Winden KD, Yuskaitis CJ, Poduri A. Megalencephaly and macrocephaly. Semin Neurol. (2015) 35:277–87. doi: 10.1055/s-0035-1552622
7. Renaud DL. Leukoencephalopathies associated with macrocephaly. Semin Neurol. (2012) 32:34–41. doi: 10.1055/s-0032-1306384
8. Wiig US, Zahl SM, Egge A, Helseth E, Wester K. Epidemiology of benign external hydrocephalus in Norway—apopulation-basedstudy. Pediatr Neurol. (2017) 73: 36–41. doi: 10.1016/j. pediatrneurol. 2017. 04.018
9. Zahl SM, Egge A, Helseth E, Wester K. Clinical, radiological, and demographic details of benign external hydrocephalus:
a population-based study. Pediatr Neurol. (2019) 96:53–7. doi: 10.1016/j.pediatrneurol.2019.01.015).
10. Barlow CF, CSF. dynamics in hydrocephalus—with special attention to external hydrocephalus. Brain Dev. (1984) 6:119–27.doi: 10.1016/S0387-7604(84)80060-1,
11. Hellbusch LC. Benign extracerebral fluid collections in infancy: clinical presentation and long-term follow-up. J Neurosurg. (2007) 107:119–25.doi: 10.3171/PED-07/08/119).
12. Tan AP,Mankad K, Gonçalves FG, Talenti G, Alexia E.Macrocephaly: solving the diagnostic dilemma. Top Magn Reson Imaging. (2018) 27:197–217.doi: 10.1097/RMR.0000000000000170)
13. Zahl SM, Egge A, Helseth E, Wester K. Benign external hydrocephalus: a review, with emphasis on management. Neurosurg Rev. (2011) 34:417–32.doi: 10.1007/s10143-011-0327-4
14. KousiM, KatsanisN. The genetic basis of hydrocephalus. Annu Rev Neurosci. (2016) 39:409–35. doi: 10.1146/annurev-neuro-070815-014023
15. Kahle KT, Kulkarni AV, Limbrick DD,Warf BC. Hydrocephalus in children. Lancet. (2016) 387:788–99. doi: 10.1016/S0140-6736(15)60694-8
16. Yilmazbas P, Gökçay G, Eren T, Karapinar E, Kural B. Macrocephaly diagnosed during well child visits. Pediatr Int. (2018) 60:474–7.doi: 10.1111/ped.13543
17. Northrup H, Krueger DA, Roberds S, Smith K, Sampson J, Korf B, et al. Tuberous sclerosis complex diagnostic criteria update: recommendations of the 2012 international tuberous sclerosis complex consensus conference.
18. Vogel AC, Gutmann DH, Morris SM. Neurodevelopmental disorders in children with neurofibromatosis type 1. Dev Med Child Neurol. (2017) 59:1112–6. doi: 10.1111/dmcn.13526
19. Pauli RM. Achondroplasia: a comprehensive clinical review. Orphanet J Rare Dis. (2019) 14:1–49. doi: 10.1186/s13023-018-0972-6
20. Tatton-Brown K, Rahman N. Sotos syndrome. Eur J Hum Genet. (2007) 15:264–71. doi: 10.1038/sj.ejhg.5201686
21. Ciaccio C, Fontana L, Milani D, Tabano S, Miozzo M, Esposito S. Fragile X syndrome: a review of clinical and molecular diagnoses. Ital J Pediatr. (2017) 43:39. doi: 10.1186/s13052-017-0355-y
22. Shiohama T, Fujii K, Miyashita T, Mizuochi H, Uchikawa H, Shimojo N. Brain morphology in children with nevoid basal cell carcinoma syndrome. Am J Med Genet A. (2017) 173:946–52. doi: 10.1002/ajmg.a. 38115
23. Busch RM, Srivastava S, Hogue O, Frazier TW, Klaas P, Hardan A, et al.Neurobehavioral phenotype of autism spectrum disorder associated with germline heterozygous mutations in PTEN. Transl Psychiatry. (2019) 9:253.doi: 10.1038/s41398-019-0588-1
24. Plamper M, Gohlke B, Schreiner F, Woelfle J. Phenotype-driven diagnostic of PTEN hamartoma tumor syndrome: macrocephaly, but neither height nor weight development, is the important trait in children. Cancers (Basel). (2019) 11:975. doi: 10.3390/cancers11070975
25. Van Der Voorn JP, Pouwels PJW, Salomons GS, Barkhof F, Van Der KnaapMS. Unraveling pathology in juvenile Alexander disease: serial quantitative MR imaging and spectroscopy of white m
26. Hamilton EMC, Tekturk P, Cialdella F, Van Rappard DiF, Wolf NI, Yalcinkaya C, et al. Megalencephalic leukoencephalopathy with subcortical cysts: characterization of disease variants. Neurology. (2018) 90:E1395–403.doi: 10.1212/WNL.0000000000005334
Адрес за кореспонденция:
Д-р Д. Денева
Клиника по нервни болести за деца,
УМБАЛНП ,,Св. Наум”
ул. „Д-р Любен Русев» 1
113 НПЗ Дианабад, София
