Брой 12/2013
Доц. д-р И. Николова, ac. Ю. Войников, проф. д-р В. Петкова, доц. д-р М. Димитров
Фармацевтичен факултет, Медицински Университет – София
Остеоартритът е най-честото заболяване на двигателния апарат, като статистически най-натоварените стави – колене, тазобедрени, ставите на пръстите на ръцете и големият пръст на крака. Редица фактори увеличават риска от остеоартрит, включително генетично предразположение, телесна маса, ставни дисплазии. Във всички възрастови групи, наличието на прекомерно натоварване на ставната контактна повърхност предразполага към значително увеличаване на вероятността за дегенерация, която води до поява на клиничната симптоматика на остеоартрит. С напредване на възрастта, ставния хрущял губи своята якост и здравина, което води до промяна на матричните макромолекули, включително протеогликани и колагени. Проучени са причините за тези биологични и биомеханични промени в ставния хрущял, свързани с възрастта. Установено е, че с увеличаване на възрастта настъпват промени в човешкия организъм, свързани с намаляване синтеза и пролиферацията на хондроцити, промени в синтезата на протеогликани, както и спад в отговора на анаболните растежни фактори. Последните проучвания показват, че загуба на дължината на теломерите е маркер за увреждане на хондроцитната функция, която се дължи поне отчасти от натрупване на оксидативни увреди. Заболяването засяга 25% от хората над 50 и 75% от тези над 80 години. Мултицентрово проучване, проведено в 13 различни града на Венецуела, включващо 1202 пациенти, оценява факторите, корелиращи с остеоартрит. Епидемиологичните данни са събрани чрез стандартизирани въпросници между 01 юли и 30 септември 2010 г. Средната възраст на пациентите е била 61,7 год. Среден индекс на телесната маса (BMI) – 29.2 . Наднорменото тегло (BMI > 25) се наблюдава при 83,4% , докато затлъстяване (ИТМ > 30) – при 43,1%. Това проучване показва силна корелация на остеоартрит с възрастта, като тя е по-голяма при жените в сравнение с мъжете на същата възраст. В потвърждение на други епидемиологични проучвания, BMI корелира с честотата на заболяването. Коленните и ставите на ръцете са най- често засегнатите стави. Хипертония, затлъстяване и диабет са трите най-чести, съпътстващи фактора за развитие на остеоартрит.
Ставният хрущял се характеризира с много лимитиран капацитет на възстановяване и съответно остеоартрита е пряко свързан с възрастта. Остеоартритът се развива бавно, преминавайки през следните стадии:
– Първоначално невъзпалителна дегенерация на ставния хрущял
– Дегенерация на артикулиращите костни структури
– Възпаление на синовиалната мембрана на 1 или повече стави и прогресивна деформация на ставата
С развитието на болестта (латентна фаза – неболезнена, активна фаза – временна болка и декомпенсирана фаза – хронична болка) се налага прилагането на различни лекарствени продукти. Следователно, терапията се базира на клиничната симптоматика в момента, възрастта, прилежащи заболявания, нуждите и очакванията на пациента, начина на живот и физическа активност. Болката и сковаността са основната причина за прилагането на аналгетици и нестероидни противовъзпалителни лекарства. Философията на фармакологичната терапия на остеоартрита се променя непрекъснато през последните 2 десетилетия. Основната цел е първо да се намали болката и второ да се спре прогресията на заболяването. В дългосрочен план, терапията се базира на 3 основни момента:
– Нефармакологична терапия, включваща физиотерапия, ортопедични медицински изделия, рехабилитация, кинезитерапия и др.)
– Лекарствена терапия
– Хирургична терапия
Ефикасността на терапията многократно се повишава, когато се комбинирана с нефармакологичните методи. От друга страна не трябва да се подценява ролята на аналгетиците и нестероидните противовъзпалителни лекарства (НСПВл), тъй като болката може да намали желанието и способността на пациента за физическа активност.
Лекарства за лечение на остеоартрит
– Намаляващи болката и възпалението
– Неопиоидни аналгетици
– НСПВл
– Опиоидни аналгетици
– Глюкокортикостероиди
– Болест-модифициращи лекарства
– Неопиоидни аналгетици
Представители на тази група са парацетамол и метамизол. Техният механизъм на действие все още не е напълно изяснен. Те инхибират в по-голяма степен продукцията на простагландини в ЦНС, отколкото в периферията, чрез потискане на ензима циклооксигеназа-3 (СОХ-3). От друга страна, активността на този ензим в ЦНС е малка, което прави този механизъм на действие малко вероятен. Това са лекарствата на първи избор за облекчаване на болката, особено при пациенти с НСПВл-индуцирана астма, пациенти приемащи антикоагуланти или такива със сериозни гастроинтестинални заболявания. Трябва да се имат предвид възможните нежелани лекарствени реакции (НЛР), а именно:
– Парацетамол – хепатотоксичност
– Метамизол – агранулоцитоза
Нестероидни противовъзпалителни лекарства (НСПВл)
НСПВл са най-често използваните лекарства. Основният им (но не единствен) механизъм на действие се счита, че е инхибиране на циклооксигеназата и съответно продукцията на простагландини. НСПВл проявяват антипиретичен, болкоуспокояващ, противовъзпалителен и антиагрегантен ефект. От тази група, с най-масово приложение са диклофенак, нимезулид, ибупрофен, кетопрофен и напроксен. Отговорът към различните НСПВл може да е различен при отделните пациенти, като в практиката често се налага да се премине от един към друг лекарствен продукт от групата на НСПВл. Приемът трябва да е за възможно най-кратък период от време, както и да се избягват комбинации от различни НСПВл. Тъй като НСПВл се приемат от близо 10-20% от хората над 65 годишна възраст, от особено значение е да се имат предвид съпътстващи заболявания, чернодробна и/или бъбречна дисфункция. Трябва да се има предвид, че бъбречната функция намалява с възрастта до приблизително 50% от тази при 30 годишен здрав индивид. НСПВл се елиминират главно през бъбреците, а от друга страна едно от основните им НЛР е увреждане на бъбречната функция. Един от основните проблеми при използването на НСПВл са нежеланите им ефекти от страна на ГИТ. При хронична употреба, при 20% от пациентите се наблюдава диспепсия, а при 5% – пептична язва. Интересна статистика за Германия показва, че за 1 година умират около 800 пациенти с ХИВ, 1500 от ПТП и 2000 следствие НСПВл-индуцирано кървене. Затова е много важно медицинските специалисти винаги да информират пациентите за възможни НЛР от страна на гастро-интестиналния тракт.
СОХ-2 селективни НСПВл
Така наречените коксиби (целекоксиб, рофекоксиб, еторикоксиб, лумиракоксиб, парекоксиб, валдекоксиб) бяха разработени с цел да се намалят НЛР на НСПВл от страна на гастро-интестиналния тракт. В резултат на най-успешната рекламна кампания, милиони продадени опаковки и няколко големи клинични проучвания (APPROVe, CLASS, VIGOR, TARGET), беше установено, че коксибите повишават риска от кардио-васкуларни инциденти, следствие на което, рофекоксиб и валдекоксиб бяха спрени и изтеглени от фармацевтичния пазар, съответно през 2004 и 2005 година. Този НЛР на коксибите най-вероятно се дължи на намалена продукция на простациклин в кръвоносните съдове. В научните среди все по-широко се обсъжда, че този нежелан ефект се дължи не само на коксибите, но въобще е характерен за цялата група на НСПВл.
Локално приложение на НСПВл
На фармацевтичния пазар се предлагат редица НСПВл под форма на гел, крем, линимент, шпрей, масла и алкохолни разтвори. От маркетингова гледна точка, успехът на тези продукти се дължи на факта, че потенциалните НЛР върху гастро-интестиналния тракт, бъбреците и бронхите са намалени, поради локалната употреба. От фармакокинетична гледна точка обаче, перкутанната резорбция зависи от третираната повърхност, а не от дебелината на приложеният слой. Значителна част от локално приложените НСПВл се резорбират и попадат в системната циркулация. В клинични проучвания е доказано, че локално приложените НСПВл предизвикват по-малко системни НЛР, но също така са и по-слабо ефикасни в сравнение с орално приложените продукти.
Опиоидни аналгетици
Тези лекарства са по-ефикасни при остра ноцицептивна болка, но са относително неефикасни при болка следствие на възпаление, докато при НСПВл е обратното. Опиоидните аналгетици повишават прага на болка и усещането за болка в лимбичната система. Опиоидните аналгетици не се предписват рутинно на пациенти с остеоартритна болка, но някои от тях, като кодеин, оксикодон, декстропропоксифен и трамадол, намират приложение, особено при пациенти с риск от НЛР или противопоказания за прилагането на НСПВл. Тъй като терапията на остеоартритната болка продължава дълго време, трябва да се има предвид риска от развитие на физическа и психическа зависимост.
Глюкокортикостероиди
Кортикостероидите се прилагат само вътреставно или околоставно при наличие на активирана артроза. Перорално лечение с кортикостероиди е свързано с редица нежелани ефекти. Вътреставното им инжектиране е относително безопасно, но е възможно многократното им приложение да предизвика тъканна атрофия и увреждане на ставата.
Болест-модифициращи лекарства
Терминът „хондропротекция“ е въведен в началото на 80-те години с цел да се обясни ефекта на някои лекарства върху ултраструктурните модификации наблюдавани при експериментални модели на остеоартрит. С този термин се обясняваха и потенциалните структурни и болест-модифициращи ефекти на някои лекарства, но вече не се използва, поради подвеждащото му значение.
Глюкозамин
Глюкозамин се синтезира от глюкозата и е есенциален компонент на глюкозамингликаните, които се откриват в съединителната тъкан, кожата, сухожилията, лигаментите и ставите. Глюкозамин стимулира производството на синовиална течност, инхибира ензимите, които участват в разградните процеси на хрущялната тъкан, проявява антиоксидантни свойства, като блокира вътреставното генериране на свободни радикали. На фармацевтичния пазар, глюкозамин може да се намери под 3 форми: glucosamine hydrochloride, glucosamine sulfate и N-acetyl-glucosamine. Тези продукти са лекарства или хранителни добавки. Дневната доза на глюкозамин трябва да бъде не по-малко от 1500mg. Глюкозамин добре се понася от пациентите, но са възможни алергични реакции, както и увреждане клетките на панкреаса. Мнението на учените относно ефикасността на глюкозамин е раздвоено. От една страна много клинични проучвания (спонсорирани от производител на продукта) показват, висока ефикасност, докато резултатите от редица неспонсорирани клинични проучвания са, че ефикасността на глюкозамин не се различава от тази на плацебо. В САЩ, глюкозамин не е регистриран като лекарство, поради липса на всякакви доказателства за неговата ефикасност.
Основен източник на почти цялото количество глюкозамин произвеждано в световен мащаб се явява Китай. Получаването му става основно от черупки на ракообразни животни (скариди, раци, омари). За съжаление, възможно е качеството на глюкозамина да варира и той да не е с достатъчна степен на чистота. Според публикувани изследвания продукти съдържащи глюкозамин, които в момента са на пазара, съдържат от 10-105% от количеството глюкозамин, обявено на етикета. Това не означава винаги, че производителите са прибавили несъответстващо количество глюкозамин, а е по-скоро следствие на различната степен на чистота на използвания глюкозамин. Възможно е например, в използваното активно вещество да има голям процент нехидролизиран N-ацетилглюкозамиин. Глюкозаминът, притежава ниска химична стабилност и затова един от успешните подходи за неговото стабилизиране е превръщането му в сол. Типични форми са глюкозамин хидрохлорид и глюкозамин сулфат дикалиев хлорид. Глюкозамин и глюкозамин сулфат се разграждат много бързо, особено при по-високи температури или при нагряване. За решаването на този проблем производителите много често прибавят натриев или калиев хлорид към сулфата. Това води до това, че повече от 30 – 50% от теглото на крайния продукт, да се дължи на включените добавки. Много често в подобни продукти се включват и аскорбинова киселина като антиоксидант и калциев карбонат като сушител. Някои глюкозамин сулфатни продукти се водят като „диетични“ или „несъдържащи соли”, което на практика означава, че не съдържат натрий. Те съдържат около 20-30 % калиев хлорид. В противен случай те се разграждат много бързо. Предимство на глюкозаминовия хидрохлорид е неговата стабилност, поради което се избягва необходимостта от прибавянето на други соли, с цел неговото стабилизиране, както и съдържанието на около 83% глюкозамин. Когато се сравняват продукти съдържащи определено количество глюкозамин на различните производители, е важно да се провери дали на опаковката е посочено съдържание на чист глюкозамин или съответната сол. Напр. опаковка с надпис 500mg глюкозамин се различава съществено от опаковка с надпис 500 mg глюкозаминов сулфат, което на практика означава 400 мг глюкозамин и 100 mg сулфатни молекули. Друг важен момент е да се проверява дали посоченото на опаковката количество глюкозамин се отнася за една таблетка/капсула или за препоръчителната дневна доза. Принципно, глюкозамин сулфат има по-висока биологична активност, поради наличието на сяра, която участва в изграждането на есенциалните сяросъдържащи аминокиселини – цистеин и метионин. Важен момент се явява и значителната разлика в цената на двата вида соли, като хидрохлоридът е значително по-евтин.
Хондроитин
Хондроитин е важен структурен елемент на екстрацелуларния макрикс и структурния интегритет на тъканите. Получава се от трахея на крави, уши на прасета или морски животни. Дневната доза на хондроитин е в порядъка на 800-1200mg. Хондроитин много добре се понася от пациентите.
Глюкозамин и хондроитин често се прилагат в комбинация. През 2006 година започна многоцентрово, плацебо-контролирано, двойно-сляпо клинично проучване, спонсорирано от Американския Национален Институт за Здраве в размер на 12.5 милиона долара, наречено GAIT. Проследена е ефикасността на глюкозамин, хондроитин, глюкозамин+хондроитин (в комбинация), целекоксиб и плацебо, при пациенти с остеоартрит. Резултатите са отчетени на 6-ия месец, на 2 години и на 4 години от началото на терапията. И през трите етапа на отчет на резултатите не е наблюдавана ефикасност по отношение на намаляване на болката или подобряване на ставната функция при сравнение с плацебо.
Хиалуронова киселина
Хиалуроновата киселина е глюкозамингликан, широко застъпен в епителната, съединителната и невроналната тъкан, както и важен елемент за ставния хрущял. С възрастта, концентрацията и молекулната маса на хиалуроновата киселина намаляват, което води до по-ниски еластичност и вискозитет на синовиалната течност. Прилага се инжекционно вътреставно, като подобрява вискозитета на синовиалната течност и намалява болката. Ефикасността на този вид терапия обикновено достига максимум около 1-2 месеца след приложението и постепенно намалява в следващите няколко месеца. Продуктите съдържащи хиалуроновата киселина са с различно молекулно тегло. Трябва да се отбележи, че тези с по-високо молекулно тегло показват по-висока степен на ефикасност.
Как да се разпознаят симптомите на остеоартрит
– Болка
– Скованост
– Намален обем на движение
– Оток на ставата
– Щракане или пукане на ставата
– Болка при движение и с напредването на деня
В по-късните етапи на развитие на заболяването, симптомите са постоянни. Сковаността и намаленият обем на движение на ставата са особено изразени сутрин и особено ако ставата е била пренатоварена предния ден. Сковаността обикновено изчезва след раздвижване. Често пациентите съобщават за внезапно блокиране, особено на коленната става.
Как да се разграничат симптомите от други форми на артрит
Сковаността сутрин, която продължава повече от 30 минути, е малко вероятно да е симптом на остеоартрит, тъй като този тип скованост обикновено отминава с раздвижването.
Остеоартритът обикновено засяга определени стави и подминава други. Ако са засегнати различни стави и особено от двете страни, това е малко вероятно да е остеоартрит.
Остеоартритът рядко засяга ставите на китката, лакътя и глезена. Ако има болка в тези стави, вероятността да се дължи на остеоартрит е малка.
Ставна болка, свързана с обрив или повишена температура, е малко вероятно да се дължи на остеоартрит.
Няма лабораторни изследвания на кръвта и урината доказващи заболяването остеоартрит, но има лабораторни изследвания, доказващи други форми на артрит.
Остеоартритът е водеща причина за хронична инвалидизация, поради което икономическите разходи за тези пациенти са огромни. Все още не съществува дефинитивно лечение на остеоартрита. Разпознаване на симптомите на остеоартрит в ранен стадий е от особена важност, за провеждането на ефикасно и безопасно лечение с цел подобряване качеството на живот на пациентите и намаляване прогресията на заболяването. На остеоартритът се дължи по-голямата част от икономическата тежест на всички типове артрит, като възлиза на 1 до 2,5% от брутния национален продукт на западните европейски страни. Директните немедицински разходи, както и разходите за медицинско обслужване са основните фактори, формиращи тази икономическа тежест. Производителните разходи са повлияни от няколко фактора, свързани с пациента, тежестта на заболяването, както и естеството на работата му. Индексът на телесна маса (BMI), мускулно-скелетни оплаквания и тежестта на симптомите са взаимосвързани със загубата на производителността на пациента. Физическа работа, свързана с фактори като вдигане на тежки товари, както и психо-социални дейности, свързани с фактори като ниска самостоятелност в работата, високите изисквания и емоционално натоварваща работа също са свързани със загубата на производителност. Въпреки, че колянната става е най-засегнатата става от остеоартрит, проучвания на икономическите последици от това заболяване изследват изцяло ефекта на това заболяване. Едно проучване в Холандия на ефекта на остеоартрит върху общите разходи показва, че общите производствени разходи, както и разходите за медицинско обслужване на консервативно лекувани пациенти са 830,73 € на месец. Общите производствени разходи представляват 87% от тях. A силната болка по време на дейност, лошата социално-емоционална работна среда и трудностите при извършване на физически труд са значително свързани със загуба производителността.
