Ревматоиден артрит

Брой 8/2003

Проф. д-р Й. Шейтанов

Определение
Ревматоидният артрит (РА) е хронично възпалително ставно заболяване. Основната му клинична проява е симетричен прогресиращ ерозивен артрит. Паралелно може да се манифестират и редица извънставни прояви.

Епидемиология
РА засяга около 0,81% от населението на света. В България болните от РА са около 5060000. жените боледуват три пъти почесто от мъжете. Обикновено болестта се манифестира във възрастта между 35 и 55 а. РА може да се изяви и в детска възраст, като ювенилен хроничен артрит, както и след 60-годишна възраст (РА с късно начало).

Етиология
Проследяване в исторически аспект показва съществуването на много хипотези за етиологията на РА, но и до днес няма отговор на въпроса коя с причината за заболяването. Имунологичните нарушения, които се наблюдават при тази бо­лест, показват персистиране на „неизвестен ан­тиген” в организма на засегнатите от РА. Най-вероятно източник на този антиген е инфекциозен агент. Допуска се, че в етиологията е възможно да играят роля стрептококи, дифтероидни микроорганизми, микоплазми, персистиращи бактериални пептидогликани и др. Днес се предполага, че РА е резултат на имунен отговор към антигени от вирусен произход. Като възможен причинител се счита един от следните видове вируси: вирус на EpsteinBarr, парвовируси, ретровируси, лентивируси и др.

Инфекциозният агент (най-вероятно вирус) попада в организма на човека. Той може да предизвика заболяване при наличие на определена генетична предиспозиция. Установена е изразена асоциация на РА с HLAсистемата и поконкретно с HLA II клас антигените (D, DR).

В българска популация HLADR4 антиген се установява при 49,15% от болните с РА и само при 14% от здравите лица. Този вид антиген има отношение към силата и естеството на имунния отговор.

Възпалителният отговор при РА се локализира първоначално в ставите и по-точно в синовията. Веднъж започнал, синовитьт може да персистира и в отсъствие на етиологичния фактор. Той се „самоподдържа” от т. нар. „локални” автоимунни механизми.

Патогенеза
Патогенезата на РА включва поредица от последователни имунни нарушения. Наивно е да се смята, че единединствен механизъм или една клетка са отговорни за патогенезата на това заболяване. Ревматоидната става представлява „арена” с участието на голям „ансамбъл” от клет­ки, медиатори и генетични фактори.

Ключов фактор в ранния отговор при РА са Тлимфоцитите и поконкретно фракцията CD4+T (хелперни клетки). В патогенезата на РА участват и други клетки. Така например, В лимфоцитите се трансформират в антитялопродуциращи плазматични клетки. Те синтезират автоантитела, които също играят патогенетична роля, фибробластите секретират провъзпалителни цитокини и металопротсинтази, които увреждат ставните структури. Ендотелните клетки контролират клетъчната миграция в синовиалната мемрана.

В патогенезата на РА се различават пет фази:

♦ начална
♦ медиаторна
♦ лимфоидна
♦ агресивна
♦ деструктивна.

В началната фаза „неизвестният етиологичен фактор” (най-вероятно вирусен антиген) попада в ставата чрез системното кръвообращение и се задържа в синовията.

Антигенпредставящите клетки (макрофаги или макрофагоподобни клетки) преработват ан­тигена (до пептидни фрагменти) във вътрешноклетъчните си органели. Впоследствие го експресират върху клетъчните повърхности, но вече свързан с молекулите от II клас на HLADR4, DR1 и в no-слаба степен с DP и DQ (в зависимост от расовата и етническата принадлежност на за­сегнатите индивиди). Експресираният по повърхността на антигенпредставящите клетки етиологичен антиген „се разпознава” от С04+Тлимфоцитите, които се активират и син­тезират провъзпалителни цитокини.

С пълно основание днес РА се разглежда като „антигензадвижено, Т-клетьчно зависимо заболя­ване”, при което възпалителните прояви „се отключват” след разпознаване на антигена от С04+Тклетки.

В медиаторната фаза активираните Тлимфоцити синтезират и екскретират в синовиалната течност и системното кръвообращение редица провъзпалителни цитонини.

По време на лимфоидната фаза е налице подчертана лимфоцитна инфилтрация на синовията. В тази фаза продължава активирането на С04+Тклетките от антигенпредставящите клетки. Това се последва от пролиферация и диференциация на В лимфоцитите в антитялопродуциращи клетки. Последните синтезират и секреmupam имуноглобулини, включително и ревматоидни фантори. Известно е, че ревматоидните фактори представляват автоантитела, насочени към собствените IgG, които след свързване с екзозенния етиолозичен антиген претърпяват промени в структурата си и се превръща в автоантигени. Ревматоидните фактори свързват автоантигените и така се образуват имунни комплекси. Последните активират системата на комплемента, което се последва от струпване на полиморфонуклеари в синовиалната течност и в синовиалната мембрана. Полиморфонуклеарните левкоцити (гранулоцитите) фагоцитират имунните комплекси. Образуват се т.нар. рагоцити. Освен че участват в процеса фагоцитоза, фагоцитиращите клетки синтезират и секретират протеолитични ензими, простагландини, левкотриени и свободни кислородни радикали, които водят до тъканна деструкция в ставите (увреждане на хрущяла и на субхондралната кост).

По време на агресивната фаза се формира т.нар. „панус гранулационна тъкан“, съставена от пролифериращи фибробласти, малки кръвоносни съдове, клетки на възпалението и колагенови фибрили. Тази тъкан „пълзи“ от синовията към ставния хрущял и го разрушава.

В деструктивната фаза се задълбочава инвазията на пануса към субхондралната кост, последвано от развитие на фиброзна и костна анки­лоза в засегнатите стави.

Патоморфология
Основният „прицел11 на РА са ставите, където се осъществяват най-важните патоморфологични процеси:
♦ възпаление на синовията,
♦ разрушаване на хрущяла,
♦ образуване на панус,
♦ остеопороза,
♦ костни ерозии и др.
Началните патологични прояви се манифестират в синовиалната мембрана. Настъпва хипертрофия и хиперплазия на покриващия синовиален слой, синовията се инфилтрира от лимфоцити, полиморфонуклеари, плазматични клетки, макро­фаги и др. Повишава се количеството на ставната течност, а по-късно се формира и т.нар. панус. Постепенно, под влияние на посочените патогенетични фактори, се стига до разрушаване на хрущяла и до формиране на костни ерозии. Между увредените ставни повърхности може да се образува фиброзна или даже костна анкилоза. От про­цеса са обхванати и околоставните структури:
♦ ставната капсула фиброзира,
♦ увреждат се сухожилията, бурсите и мускулите.
Патоморфологични промени може да се устано­вят и в редица вътрешни органи сърце, бели дробове, бъбреци и др.

Клинична картина
Заболяването може да се предшества от продромални симптоми:
♦ обща отпадналост,
♦ субфебрилна температура,
♦ артралгии,
♦ миалгии,
♦ теносиновити,
♦ безапетитие,
♦ отслабване на тегло,
♦ анемия,
♦ повишена СУЕ и др.

Болестният процес при РА уврежда основните структурни елементи на опорнодвигателния апарат стави, кости, мускули, фасции, лигаменти и сухожилия. Могат да се засегнат и вътрешни органи. Всичко това се манифестира с определени симптоми и обективни находки.
РА може да започне постепенно (хронично), ост­ро и подостро:
♦ Първият начин на протичане се наблюдава при около 5570% от болните. Началото е бавно, пос­тепенно. Клиничната картина се разгръща в продължение на седмици и месеци. Проявите започват обикновено от малките стави. Харак­терно е симетричното им засягане.
♦ При 8% до 15% от болните се наблюдава ост­ро начало на симптомите. Те се изявяват в рамките на няколко дни. По-често се засягат големи стави и симетричността е по-рядко изявена.
♦ При около 15-20% от болните началото е подостро. Симптомите се оформят в продълже­ние на дни и седмици. Водеща клинична проява е полиартритът. Сравнително по-рядко заболяването може да започне като олигоартрит или моноартрит. Най-често се засягат малките стави:

♦ метакарпофалангеалните стави на II и III пръст,
♦ проксималните интерфалангеални стави,
♦ ставите на китките,
♦ метатарзофалангеалните стави.

Възпалителният ставен процес обикновено „се придвижва11 от периферията към основата на крайника. От големите стави най-често се поразяват коленните. Процесът може да засегне всички стави в човешкото тяло, но изключително рядко дисталните интерфалангеални стави.

Началните симптоми при РА са болката, сутрешната скованост и подуването на стави­те.

Болката в ставите с симптомът, който заставя болния да потърси лекарска помощ. Нейната сила зависи от акmuввocmma на болестния процес. При остро нача­ло на заболяването тя е силна и продължителна, а при хроничната форма noслаба. Болката е най-интензивна през втората половина на нощта и сутрин, а през деня и вечер обикновено намалява. Тя безпокои болните не само при движение, но и в покой. Усилва се при опипване и натиск в областта на засегнатите стави. Възпалената сино­вия, околоставните лигаменти и поддържащите структури са най-чувствителни към „болка при натиск”. Особено характерна за РА е болката при страничен натиск в метакарпои метатарзофалангеалните стави. Натоварването на възпалените стави води до повишение на вътреставното налягане, което предизвиква подчертан „механичен стрес“ върху добре инервираните околоставни поддържащи структури. Ставната болка при движение може да се дължи не само на възпалението, но и на напреднала хрущялна и костна деструкция, на ставна нестабилност или сублуксация. Необходимо е да се документира и позицията, в която се появява болката при движение.

Прагът на болката варира при отделните пациенти със сходна степен на ставна деструкция. Необходимо е лекарят с внимателен разпит да изясни характера и интензибността на болката, нейната локализация, продължителност, време на пояба, както и да уточни факторите, които я усилват или отслабват.

Облекчаването на този тревожен симптом е една от основните непосредствени цели на лечението.

Сутрешната скованост на движенията е един от най-ранните и най-постоянните симптоми при РА. Болката може да трае от 20-30 мин до няколко часа, а при тежко болните и неадекватно лекуваните и през целия ден. Симптомът е в пряка връзка с активността на заболяването. Сковаността е най-изразена в засегнатите стави, но е възможна и генерализирана сутрешна скованост. Болният не може да свие пръстите си в юмрук, както и да ги изпъне докрай. Затруднени или невъзможни са ставането от легло и ходенето; ограничена е способността за самообслужване (тоалет, хранене, обличане и др).

Този феномен е свързан най-вероятно с преразпределение на тьканната течност и с натрупбането й около възпалените стави по време на сън. Допуска се и повишение на количеството цитокини в оточната течност. Според някои автори, сковаността се свързва с нарушения денонощен ритъм в синтеза и отделянето на кортизол.

След физически упражнения, движение, прием на преднизолон и т.н., сковаността постепенно намалява и отзвучава. Трябва да се има предвид, че сутрешна скованост може да се наблюдава и при болни с други, предимно възпалителни ставни заболявания. За да си изясни този симптом, необхо­димо е лекарят да зададе някои въпроси:

♦ как се чувства болният след пробуждане и докато е още в леглото,
♦ чувства ли скованост още при първите движе­ния и т.н.
При оток на синовията и на околоставните тъкани, болният от РА съобщава за дискомфорт и скованост още при първите движения.

След това болният се разпитва за усещанията му при ставане от леглото, при обличане, придвижване до тоалетната, слизане по стълби и т. н. Усилването на сковаността при по-късните, свързани с натоварване движения, не е характерно за РА. Трябва да се уточни и след колко време скованост­та отзвучава. Този симптом е включен в констелацията от критерии за диагностициране на РА.

Подуването на ставите се дължи на възпаление на синовията и на меките околоставни тъкани и/или на синобиален излив. Отокът на ставите при РА обикновено е продължителен. Възпалените стави са по-топли. Зачервяването на кожата над тях не с характерно за РА. То се наблюдава обикновено при септичен артрит и подагрозна криза.

Едно от основните оплаквания на болните от РА е затрудненото и ограничено движение в засегна­тите стави. В началото това се дължи на болката, сутрешната скованост и отока в тях. По-късно се стига до трайни органични промени в ста­вите и околоставните тъкани. Хрущялните лезии и костните ерозии нарушават целостта на ставните повърхности. Увреждат се и поддържа­щите околоставни структури. Засилва се став­ната нестабилност. В най-засегнатите стави се явяват сублуксации и луксации. Възникват раз­лични видове деформации и контрактури. Всичко това силно ограничава възможността за движе­ние. При част от болните в крайните стадии на болестта може да се стигне и до фиброзна и костна анкилоза в отделни стави с пълна загуба на подвижността в тях.

Болката, околоставният оток и изливът в ставната кухина се придружават от рефлекторен спазъм на мускулите около засегнатата става. Това също допринася за ограничаване на движенията.

При над 70% от болните с РА полиартритът има симетричен характер, особено при засягане на ръцете. Причината за симетричното увреждане остава неизяснена, но този факт е един от най-специфичните и важните в хода на диагностичния процес.

Ребматоидният артрит се придружава нерядко и от теносиновити. Най-често се засягат флексорните и екстензорните сухожилия на ръцете.
Сравнително ранна проява при тази болест е хипотрофията на мускулите (най-често в съседство със засегнатите стави). Това допълнително намалява ефикасността и силата на движенията. Отварянето на врати, изкачването на стъпала, извършването на повтарящи се движения, става с голямо усилие.

Възможно е болните да съобщят и за хрущене (пукане) в ставите. Това е типичен симптом за остеоартрозата, но може да се изяви и при РА, когато се развива вторична артроза. Характерна е загубата на телесна маса, за което допринася и безапетитието.

Изброените прояви могат да се придружават от обща слабост, влошаване на съня, субфебрил на температура u др. Характерни са още депресията, безпокойството и страхът за бъдещето. Те също допринасят за засилване на оплакванията от страна на опорнодвигателния апарат.

При част от болните с РА може да се установят и редица извънставни прояви:

Ревматоидни възли. Наблюдават се при около 20% от болните с РА. Те обикновено се свързват с поостро протичане на заболяването, наличие на висцерални прояви и положителен тест за ревма­тоиден фактор. Най-често ревматоидните възли са разположени около лакътната става и по екстензорната част на предмишницата, около ста­вите на пръстите и др. Те могат да бъдат под­вижни или сраснали с подлежащий периост. Обик­новено са твърди, неболезнени, с размери от няколко милиметра до 2 и повече сантиметра. Мо­гат да бъдат единични или множествени. Ревма­тоидни възли се установяват и в някои вътрешни органи бял дроб, сърце и др.

Васндлитът е сравнително рядка, но изключително сериозна извънставна проява на серопозитивния РА. Разграничават се следните варианти: васкулит на пръстите, левкоцитоклазичен васку­лит, васкулитна невропатия, некротизиращ вас­кулит и васкулит, наподобяващ варикозни язви по долните крайници.

Сърдечни поражения. Клапен порок се оформя са­мо при 23% от болните, но и в тези случаи трябва да се изключи прекаран ревматизъм. Може да се получи преходен миокардит или перикардит, които рядко дават явни клинични признаци. Възможен е и васкулит на коронарните съдове (коронарит).

Белодробни прояви. При РА са възможни следни­те форми на белодробно увреждане: плеврит, рев­матоидни възли, дифузна интерстициална фибро­за, синдром на Caplan, фиброзиращ пневмонит, бе­лодробна хипертония.

Бъбречни поражения. При висока активност на РА е възможно да се развие мембранозен или мембранознопролиферативен гломерулонефрит. Най-тежкото бъбречно увреждане е амилоидозата, която може да се прояви след 7-10-годишна давност на артрита. Понякога се стига и до нефротичен синдром. Възможно е да се развие и лекарствено обусловена нефропатия.

Стомашночревните увреди са свързани главно с продължително лечение на РА с НСПвС, корти­костероиди и др. Може да се установят лигавични ерозии, стомашна и/или дуоденална язва. Значително по-рядко се стига до кръвоизливи и пер­форации.

– Макар и рядко, при РА може да се развие периферна невропатия, която се проявява със сетивни и двигателни нарушения. Най-често се свързва с васкулит на vasa nervorum. възможна е и появата на компресионно обусловена невропатия.
– Очите се засягат под формата на склерит, еписклерит, склеромалация. При съчетание със синдрома на Sjogren се развива и т. нар. „сух“ кератоконюнктивит. Възможни са и лекарственообусловени очни поражения: ретинопатия, кера­тит, катаракта.

Анемия. Установява се при около една трета от болните. Тя е умерена по степен, нормохромнонормоцитна, хипосидеремична и с нормален или намален желязосвързващ капацитет. Анемията е в пряка зависимост от активността на ревматоидния възпалителен процес. Тя се обуславя главно от нарушения метаболизъм на желязото и от „неадекватния отговор” на ранните костномозъчни еритроидни прогенитори на дейстието на стемклетъчния фактор еритропоетин.

Костни увреждания. Наред с типичните за РА костни увреждания (ерозии, кисти), може да се развие остеопороза и значително порядко асептична остеонекроза. Ранна проява на болестта е периартикуларната остеопороза резултат от стимулирана остеокластна активност. При почти всички болни с напреднал и продължителен РА, се развива генерализирана остеопо­роза. Най-често тя се дължи на лечението с кор­тикостероиди. Съществена роля играят и обездвижването, постменопаузалният статус, напредналата възраст и дефицитът на Bum. D.

– При част от болните с РА може да се установят увеличени лимфни възли.
Клиничният преглед на болните изисква задълбочена анамнеза и щателно физикално изследване, които позволяват да се установят посочените погоре симптоми и обективни находки.

Лаборатории изследвания
Кръвната картина показва нормален и рядко леко повишен брой на левкоцитите. Възможно е при тежки извънставни прояви или наслоена бактериална инфекция, диференциалното броене на белите кръвни клетки да покаже „олевяване“. При около една трета от болните е налице умерено изразена анемия. Тя е нормохромнонормоцитна и рядко хипохромна. При активен РА може да се ус­танови тромбоцитоза. Понижение на тромбоцитите е възможно при лечение с някои медикамен­ти. Проследяват се и редица показатели, отразяващи активността на възпалителния процес при РА СУЕ, Среактивен протеин, фибриноген и др. Изследва се и титърът на ревматоидния фактор от IgM изотип, който е позитивен при около 70% от болните. Използва се класическата реак­ция на WaalerRose и пробата с латексови части­ци. В последно време се определят и ревматоидните фактори от изотипове IgG и IgA.

Възможно е да се изследват имуноглобулините от трите основни класа (IgG и IgA и IgM), ЦИК, СН50, СЗ, С4, ANA, Ти влимфоцитите, Тлимфоцитните субпопулации и др., както в серума, та­ка и в синовиалната течност. Информативната стойност на тези имунологични показатели за нуждите на клиничната практика е срабнително ограничена. При възможност се прави изследване и за HLADR4 антиген.

Инстрцментални изследвания
При наличие на ставен излив може да се направи пункция и да се изследва
(визуално, цитологично, микробиологично, за прис­тали и т.н.). В трудните за диагноза случаи се пристъпва към иглена пункционна биопсия на синовиалната мембрана или извършване на артроснопия с диагностична и/или терапевтична цел. От инструменталните изследвания най-важно е рентгеновото. Във връзка с еволюцията на РА се разграничават четири рентгенови стадии:
♦ I стадий остеопороза
♦ II стадий леко стесняване на ставната междина и единични костни ерозии
♦ III стадий изразено стесняване на ставната междина и множество ерозии
♦ IV стадий промените в III стадий + фиброзна или костна анкилоза.
При съответни показания може да се използват и някои съвременни образни методи на изследване като артросонография, артрография, компютърна аксиална томография, магнитнорезонансна томография, сцинтиграфия.

ДИАГНОЗА И ЛЕЧЕНИЕ НА РЕВМАТОИДНИЯ АРТРИТ
Клиничната картина при РА се оформя в продължение на няколко месеца. Това прави трудна ранната диагноза. В началото диагнозата се поставя с вероятност. Днес за диагностициране на РА се използва констелация от общоприети диагностични критерии (ACR, 1987).
Диагностични критерии:
1. Сутрешна снованост в ставите и/или около ставите, продължаваща поне един час преди максималното подобрение.
2. Артрит в три или повече ставни зони, установени от лекар. Посочват се 14 възможни ставни зони (вдясно и вляво) проксимални интерфалангеални стави, метакарпофалангеални стави, китка, лакът, коляно, глезен, метатарзофалангеални стави.
3. Артрит на стави на ръцете (китки, метакарпофалангеални или проксимални интерфалангеални стави).
4. Симетричен арт­рит (едновременно засягане на едни и същи ставни зони двустранно). Не се изисква абсо­лютна симетрия при засягане на проксималните интерфалангеални, метакарпофалангеалните или метатарзофалангеалните стави.
5. Ревматоидни възли, установени от лекар.
6. Ревматоиден фантор в серума. Установяване на повишени стойности на ревматоиден фактор в серума с ме­тод, който е положите­лен при помалко от 5% здрави лица.
7. Рентгенови промени. Наличие на типични за РА рентгенови промени при рентгеногра­фия на ръце и китки костни ерозии, остео­пороза.
Първите четири кри­терия трябва да са били налице поне шест седмици. Диагнозата РА се поставя, ако са налице най-малко 4 от 7-те критерия. След диагностицирането е необходимо да се направи комплексна клинична оценка на РА при конкретния болен. Тя включва определяне на степента на възпалителна активност, варианта на протичане на РА (бенигнен, агресивен), функционалния клас и т. н.

ДИфЕРЕНЦИАЛНА ДИАГНОЗА
В началото на РА ставният синдром не винаги включва типичните за тази болест признаци. Това създава диагностични затруднения. Нерядко вниманието се насочва към друго заболяване, както и обратното.

Диференциалната диагноза при РА се прави с редица болести, в клиниката на които ставният синдром е водещ или се проявява на определен етап от еволюцията им. Най-често се налага разграничаване на РА от следните заболявания:
1. Серонегативни спондилартропатии (болест на Бехтерев, псориатичен артрит, синдром на Reiter, артрит при хронични ентеропатии).
2. Артрити, свързани с инфекция (септичен арт­рит, реактивен артрит, ребматизъм и др.)
3. Системни заболявания на съединителната тъкан (СЛЕ, системна склеродермия, полимиозит, дерматомиозит, системни васкулити, болеет на Behcet, overlapсиндром и др.)
4. Кристални артропатии (подагра, хондрокалциноза и др.)
5. Остеоартроза
6. Други заболявания (саркоидоза, хемофилна артропатия. фибромиалгия, хемохроматоза, интермитентна хидрартроза, пигментен вилонодуларен синовит и др.)