Брой 7/2022
Доц. д-р К. Дреновска, д.м., Д-р Д. Серафимова, д.м., Д-р М. Шахид, д.м.,
Проф. д-р Л. Митева, д.м., Проф. д-р С. Василева, д.м.
Катедра по дерматология и венерология, Медицински факултет, Медицински Университет – София
Резюме
Паранеопластичният пемфигус (Paraneoplastic pemphigus, PNP), наричан още паранеопластичен автоимунен мултиорганен синдром (Paraneoplastic Autoimmune Multiorgan Syndrome, PAMS), е най-тежкият и животозастрашаващ вариант на пемфигус, отличаващ се с кожно-лигавично и полиорганно засягане в асоциация със злокачествени заболявания от предимно лимфопролиферативен произход. Диагнозата на PNP/PAMS почива на определени клинични, хистологични и имунологични критерии и изисква провеждането на високо специфични имунохистохимични и имуносерологични техники. Изключително рядко, освен с асоциираното злокачествено заболяване, PNP/PAMS се свързва с провежданата за неговото лечение цитостатична терапия. Ние наблюдавахме случай на PNP/PAMS у 74-годишен пациент с хронична лимфолевкоза след приложение на хлорамбуцил.
Въведение
Паранеопластичният пемфигус (Paraneoplastic pemphigus, PNP), известен още с термина паранеопластичен автоимунен мултиорганен синдром (Paraneoplastic autoimmune Multiorgan Syndrome, PAMS), е най-тежкият и животозастрашаващ вариант на пемфигус, който се отличава с кожно-лигавично и полиорганно засягане в асоциация със злокачествени заболявания от предимно лимфопролиферативен произход. PNP е описан за първи път през 1990 г. от Anhalt и сътр.,i които дефинират първоначалните критерии на заболяването, а именно: (1) улцерации и мехури по лигавиците и полиморфни кожни лезии в контекста на подлежаща неоплазма; (2) хистологична находка, характеризираща се с вакуолна дегенерация в базалния слой на епидермиса (интерфейс-дерматит), кератиноцитна некроза и интраепидермална акантолиза; (3) директна имунофлуоресценция (ДИФ) с отлагане на IgG и C3 по повърхността на кератиноцитите и в зоната на базалната мембрана (БМЗ); (4) индиректна имунофлуоресценция (ИИФ), демонстрираща серумни автоантитела срещу клетъчната повърхност на епител от маймунски хранопровод и плъши пикочен мехур; както и (5) серумни антитела, разпознаващи антигени с молекулно тегло 250-, 230-, 210-, 190- и 170-kDa, установени чрез имунохимични техники като имуноблот и имунопреципитация.
PNP е рядко заболяване, чиято честота се оценява в световен мащаб на по-малко от един нов случай на милион жители годишно. Понастоящем, над тридесет години след първите пет пациента с PNP, първоначално описани от Anhalt и сътр., в достъпната литература се наброяват над 500 случая на тази животозастрашаваща автоимунна булозна дерматоза (АИБД). С натрупването на този богат клиничен материал, както и благодарение на неимоверния напредък през последните две декади на имунодиагностичните техники, прилагани в областта на АИБД, първоначално предложените критерии за PNP запазват своята достоверност, но биват допълнени с уточняването на редица недоизяснени пунктове от патогенезата на заболяването.ii
Клиничната картина на PNP се характеризира с тежък хроничен мукозит, най-често представен от болезнен и рефрактерен стоматит, нерядко съпроводен от засягане на други лигавични покривки – хранопровод, конюнктива, назална и ано-генитална мукоза.iii Кожните промени са с полиморфен и вариабилен характер и клинично могат да наподобят пемфигус, пемфигоид, еритема мултиформе, лихен планус или реакция на присадката спрямо гостоприемника (graft versus host disease, GVHD).iv Полиорганното засягане при PNP се отличава със засягане на бронхо-пулмоналната система, настъпващо при 30 до 90% от случаите. Поради свличането на епителa на по-широките въздухоносни пътища и алвеолите – процес аналогичен на акантолизата в многослойния плосък кожно-лигавичен епител – настъпва т.нар. облитериращ бронхиолит. Пациентите страдат от задух, прогресивно настъпваща обструктивна белодробна болест и дихателна недостатъчност с тежка хипоксемия, които нерядко са причина за летален изход от PNP.v,vi
По-голямата част от неоплазмите, асоциирани с PNP, са лимфопролиферативни заболявания, включително неходжкинов В-клетъчен лимфом, хронична лимфоцитна левкемия (chronic lymphocytic leukaemia, CLL), тумор на Castleman, тимом, макроглобулинемия на Валденстрьом, болест на Ходжкин, Т-клетъчен лимфом.vii,viii,ix,x Изключително рядко се съобщава за други злокачествени заболявания, свързвани с PNP, най-вече от групата на саркомите – слабо диференциран, ретикуло-ендотелен, кръглоклетъчен липосарком, или възпалителен фибросарком.xi,xii Имайки предвид, че лимфопролиферативните заболявания са хетерогенна група, чиито представители се отличават с неконтролирана продукция на лимфоцити, причиняващи моноклонална лимфоцитоза, лимфаденопатия и инфилтрация на костния мозък,xiii лечението им се базира на разнообразни лечебни схеми, вариращи от стандартния химиотерапевтичен режим (циклофосфамид, преднизон, винкристин и доксорубицин), хирургичната резекция и/или палиативна радиотерапия, до приложение на моноклонални антитела (ритуксимаб, Anti-CD20 антитяло). Много скоро след първото описание на PNP, последват отделни съобщения за възникване или влошаване на симптомите на това заболяване вследствие на антинеопластичната терапия. Обвинявани са както цитостатични агенти като флударабин и циклофосфамид, така и алфа-интерферон и радиотерапия.xiv
Ние наблюдавахме рядък случай на пациент с вече диагностицирана и лекувана CLL, който развива PNP след цикъл на антинеопластична терапия с хлорамбуцил.
Описание на случай
Касае се за мъж на 74-годишна възраст с 4-годишна анамнеза за CLL III степен, хоспитализиран в клиниката по повод на тежък стоматит и множество мехури, дисеминирани по кожата на цялото тяло. Предшестващото лечение на CLL включва няколко цикъла на полихимиотерапия с циклофосфамид, винкристин и преднизон (CVP), последният от които е последван от курс на хлорамбуцил. Около седмица по-късно пациентът се оплаква от „ангина” и поява на мехури по тялото и крайниците, по повод на което е лекуван с пеницилин интрамускулно без ефект. Болният страда от захарен диабет тип II с 8-годишна давност, контролиран с перорален глибенкламид.
При физикалния преглед при постъпването пациентът е в умерено увредено общо състояние, с дисфагия, дисфония и кашлица. Дерматологичният статус разкрива масивно засягане на лигавицата на устната кухина, където по лабиалната, букална, лингвална и фарингеална мукоза, мекото небце и под езика се наблюдават обширни конфлуиращи болезнени ерозии, покрити с фибринозен налеп. Наред със стоматита е налице засягане на назалната лигавица и конюнктивата билатерално. Полулигавицата на устните е покрита с хеморагични крусти върху болезнени ерозии и рагади (фиг. 1). По кожата на трункуса, вътрешната повърхност на горните крайници, ингвиналните гънки и генитално са налице хлабави були и ерозии с полициклична и таргетоидна конфигурация, наподобяващи лезиите при еритема мултиформе или еритема некролитикум мигранс. Знакът на Николски е положителен в перибулозен участък на кожата.
Рутинните лабораторни изследвания показват единствено повишена СУЕ (35 mm през първия час) и левкоцитоза (56,0 x 10^9/l) с лимфоцитоза (St 4%, PMNL 11%, Ly 85%).
Хистологичното изследване на биопсичен материал от ръба на булозна кожна лезия установява супрабазална анктолиза и изразена кератиноцитна некроза. ДИФ върху перилезионна кожа разкрива интерцелуларно отлагане на IgG и C3 в епидермиса, както и линеарен C3 по хода на БМЗ. ИИФ на серума на пациента е положителна за пемфигусни антитела върху субстрат човешки хранопровод (титър 1:320) и върху пикочен мехур от плъх.
и в контекста на вече известната CLL, е поставена диагноза PNP. Назначена е системна терапия с метилпреднизолон 60 mg/дневно и перорален хлорамбуцил 10 mg/дневно. По време на приема на последния общото състояние на пациента се влошава, възниква изразена слабост, болки в крайниците и прострация. Появяват се нови мехури и кървящи ерозии в устната лигавица, полулигавицата на устните и клепачите. Поради подозирана реакция спрямо цитостатичния агент, на петия ден от началото на терапията хлорамбуцилът е преустановен, което води до драматично подобрение на общото състояние на пациента. През следващите два месеца лигавичните и кожни лезии показват стабилна тенденция към прогресивно подобрение, което позволява постепенна редукция на дозата на системния кортикостероид в съответствие на утвърдените схеми. Като адювантна терапия интрамускулно е приложен циклофосфамид 200 mg през ден до кумулативна доза 1,8 g. Пациентът е изписан без поява на нови були и само с няколко персистиращи орални ерозии. В рамките на периода на проследяване 12 месеца след изписването, пациентът е без данни за рецидив на пемфигуса.
Дискусия
Настоящият клиничен случай покрива съвременните диагностични критерии за PNP. Кожно-лигавичните промени се развиват в контекста на вече известна и лекувана CLL и се доминират от тежкото засягане на повече от една мукозна покривка – устна, очна, назална, както и от полиморфния характер на патологичните изменения по кожата. Хистологичният критерий също е удовлетворен, предвид наличието на акантолитични промени наред с интерфейс дерматит в областта на БМЗ. Находките от ДИФ и ИИФ недвусмислено потвърждават диагнозата PNP, в частност наличието на положителна ИИФ върху субстрат преходен епител на пикочен мехур от плъх, който по сензитивност и специфичност по отношение на PNP е съпоставим с по-трудно достъпните имуноблот и имунопреципитация.xv
Интригуващ елемент в този случай е фактът, че CLL при нашия пациент е лекувана в продължение на четири години със стандартен химиотерапевтичен режим с много добър терапевтичен резултат по отношение на хематологичните параметри, като първите прояви на булозната дерматоза се развиват на фона на нов включен цитостатичен медикамент, а именно хлорамбуцил. Нещо повече, повторният курс с хлорамбуцил при вече диагностициран PNP води до рязко влошаване на общото състояние на пациента и е причина за прекратяване на лечението. Преустановяването на медикамента е последвано от бързо подобрение в клиничното състояние на болния, което е допълнителен аргумент в насока на лекарствено-индуциран PNP.
Хлорамбуцил е „алкилиращ агент“ от групата на нитроген мустард, показан за лечение на CLL и малигнени лимфоми, в т.ч. лимфосарком, гигантоклетъчен фоликуларен лимфом и болест на Hodgkin. Алкилиращите агенти действат чрез свързване на ДНК вериги, така че двойната спирала да не може да се разгъне и репликира, което прави невъзможно деленето и възпроизводството на раковите клетки. Лимфоцитите, чиято нормална функция включва производство на антитела и участие в редица имунологични функции, са много чувствителни към действието на алкилиращите агенти, което подрежда тези медикаменти на предна позиция в лечението на имуно-медиирани заболявания. Дерматологичните странични реакции, описани след прием на хлорамбуцил, включват уртикария, ангионевротичен оток, както и кожни ерупции, прогресиращи до еритема мултиформе, синдром на Stevens-Johnson и токсична епидермална некролиза.
Наблюдението, че някои агенти могат да предизвикат PNP, не представлява новост в литературата, макар и съобщенията за това да са изключително редки. Скоро след първото описание на PNP, Anhalt допуска, че лечението на хематологичната неоплазма с цитостатици, напр. циклофосфамид, може да провокира автоимунна реакция и възникване на PNP.14,xvi Описани са случаи на PNP след лъчетерапияxvii,xviii,xix и след лечение с интерферон-алфа.xx Влошаване на вече възникнал PNP, както и тригериране на заболяването de novo е описано след лечение на CLL с пуриновия аналог флударабин.xxi,xxii,xxiii
Вероятен механизъм на действие на цитостатичните медикаменти е демаскиране на туморни антигени и индуциране производство на антитела срещу туморни клетки, които реагират кръстосано с епитопи в кожата. Би могло също да се обсъжда директен токсичен ефект на цитостатика, потенциращ по-нататъшното въвличане на нови собствени антигени чрез механизма на epitope spreading.14
Адрес за кореспонденция:
Д-р К. Дреновска
Катедра по дерматология и венерология,
Медицински факултет,
Медицински униерситет – София
ул. ” Св. Георги Софийски” , 1
1431, София
