Ксенобиотици и лекарствени средства, образуващи при метаболизма си токсични свободни радикали

Брой 10/2001

Проф. Д-р Душка Станева-Стойчева

Голям брой ксенобиотици, хормонални препарати, хербициди, тютюнев дим и други, при своя метаболизъм в организма образуват свободни радикали и с протичащите след това свободнорадикални процеси може да се обясни тяхното ток­сично, а в някои случаи и фармакологично дейст­вие.

Метаболизмът на тези ксенобиотици до сво­бодни радикали се катализира от монооксигеназни ензимни системи най-често от NADPH-цитохром Р-450 редуктазата, без участието на цитохром Р-450, но в някои случаи и от цитозолни ензимни системи, например ксантиноксидазата, за която е установено, че катализира едноелектронната ре­дукция на доксорубицина, нитрофурантоина, параквата и мизонизадола до техните свободнорадикални метаболити.

Получените метаболитни сво­бодни радикали могат да бъдат въглеродно, азотно или кислородно центрирани. Те могат да реагират пряко и да предизвикат вторично образуване на свободни радикали на липидите, аминокиселините, глутатиона, аскорбинобата киселина, компонентите на нуклеиновите киселини и белтъците, да се свържат с последните или да активират молекулярния водород до супероксиден радикал и да отключат целия берижен процес на превръщания на кислородните свободни радикали.

Ксенобиотиците, които при своя метаболизъм образуват сво­бодни радикали и предизвикват прекисно окисление на липидите, се наричат прооксиданти. Сумарният ефект от тези превръщания може да доведе до непосредствена смърт на клетката, до нейното функционално и морфологично увреждане или възникването на някакъв забавен патологичен процес например разбитие на раково новообразувание.

Много съединения, които образуват свобод­ни радикали, проявяват селективна тъканна и дори клетъчна токсичност. Известната токсичност при вдишване на кислород под високо налягане (токсични гърчове, белодробни и централнонервни увреждания, повишена смъртност) се свързва с метаболизма на кислорода до кислородни свободни радикали, водороден прекис, хидроксилен радикал и синглетен кислород.

Експериментално предизвиканият недоимък на алфа-токоферол потенцира кислородната токсичност, а прибабянето на витамин Е към диетата я предотвратява. С прооксидантното действие на противотуморния антибиотик доксорубицин (адриамицин) се свързва неговата характерна кардиотоксичност.

Предизвиканата от него кардиомиопатия, изразяваща се с конгестивни нарушения, понякога и белодробен едем, е дозозависима и показва сходство с патологичните промени в миокарда при животни с вита­мин Е-недостатъчност.

Доказано е, че основният механизъм на кардиотоксичното действие на док­сорубицина включва образуването на реактивни кислородни метаболити. Доксорубицинът съдържа в молекулата си хиноново ядро, което при метабо­лизма му в организма претърпява едноелектронна редукция и се образува свободен семихинонов ра­дикал. Той може да реагира пряко с макромолекули, например ДНК, или с кислорода, като се образува супероксиден радикал и се отключва цялата вери­га на свободнорадикалните реакции.

Прооксидант­ното действие на доксорубицина включва и други механизми. Неговият семихинонов радикал може да реагира и пряко с бодородния прекис, като образу­ва хидроксилни радикали. Като антрациклиново производно, доксорубицинът може да свърже хелантно йоните на тривалентното желязо. Образуваните комплекси могат да пренасят електрони (независимо от глутатиона) до кислорода и по такъв механизъм също да генерират супероксиден ра­дикал, водороден прекис и хидроксилен радикал.

В резултат на свободнорадикалното прекисно окисление на липидите се увреждат биологичните мембрани, като се засягат предимно сърдечните митохондриални и саркоплазматични мембрани. Освободени вазоактивни субстанции, например хистамин, адреналин, също могат да играят патогенетична роля.

Засягат се трансмембранния йонен транспорт, мембранния флуидитет, функционирането на някои мембранно-свързани рецептори. По-голямата чувствителност на сърцето към цитотоксичното действие на доксорубицина се обяснява с по-ниското съдържание на антиоксидантни ензими в миокарда и no-изразената деплеция на глутатион в него.

Много добрата оксигенерация на сърдечния мускул и на белодробната тъкан също обяснява по-голямата им податливост на токсичното действие на доксорубициновите свободни радикали.

Вероятно със свободнорадикалното прекисно окисление на липидите, започващо с метаболизма на доксорубицина и другите антрациклинови антибиотици, се обяснява и тяхното противотуморно действие въпрос, който заслужава отделно разглеждане.

Изхождайки от изяснения механизъм на кардио­токсичното действие на доксорубицина, се пред­лагат различни средства за предотвратяването и премахването на това действие: витамин Е, глу­татион или негови заместители (ацетилцистеин или цистеамин), уловители на свободни радикали, комплексообразуватели, свързващи хелантно желязото, заместници на коензим Q (убихинони), блокери на хистаминовите и на адренергичните рецептори. За съжаление, съобщаваните добри експериментални резултати не са потвърдени убедително при хора.

Нитрофурантоинът (орафуран) химиотерапевтик с избиратедно действие при пикочни ин­фекции, предизвиква при някои пациенти остри и хронични заболявания. Приема се, че тези увреждания са с имунологичен характер, но някои данни говорят за участие на свободнорадикални процеси.
Характерното хепатотоксично действие на антихипертензивния препарат а-метилдопа (допегит) се свързва с образуващите се при неговия метаболизъм реактивни семихинонови или хинонови метаболити, които се свързват ковалентно с белтъците на чернодробните микрозоми.

Менадионът (витамин КЗ), представляващ 2-метил-1,4-нафтохинон, се метаболизира до свободни семихинонови радикали и в токсични дози предизвиква окисление на вътреклетъчния глутатион, на NADPHи SH-групите на белтъците и уврежда хепатоцитите. Менадионовите метаболити инхибират транспортните АТР-ази, регулиращи интрацелуларното йонно равновесие, повишават вътреклетъчния цитозолен Са2+ и нарушабат нормалния метаболизъм в хепатоцитите.

Широко използваният в ежедневната практика ацетаминофен (парацетамол), притежаващ добри аналгетични и антипиретични свойства, се мета­болизира в черния дроб главно чрез глюкуронидно и сулфатно свързване (около 80%), но около 10% се превръщат при каталитичното действие на монооксигенази във високореактивен метаболит (Nацетил-р-бензохинонимин). Смята се, че на послед­ний се дължи хепатотоксичното и нефротоксичното действие на ацетаминофена.

Тютюневият дим съдържа свободни радикали, алдехиди, пероксиди, епоксиди и други прооксиданти. Обсъжда се възможността тези съставки да допринасят за развитието на хронични обструктивни и дегенеративни заболявания на белите дробове у пушачи, което се свързва с инактивирането на антипротеази и засилването на протеазната (еластазната) активност на белите дробове.

При пушачи съдържанието на витамин Е в бронхиалните отливки е намалено, а еритроцитната катала­за и съдържание на глутатион са повишени. При метаболизма на полицикличните въглеводороди до канцерогенни метаболити също се наблюдава образуване на свободни радикали.

Нефротоксичното действие на цефалоспориновия антибиотик цефалоридин се дължи вероятно на образувалия се при неговия метаболизъм супе­роксиден радикал, който предизвиква прекисно окисление на липидите.

Ултравиолетовата светлина може да фотоактибира сулфонамиди и 4-аминобензоена киселина, (съставки на кожни кремове) до активни радика­ли, за които се смята, че са отговорни за фототоксичното и фотоалергизиращото им действие. Токсичното действие на диетилстилбестрола върху бъбреците и матката се свързва с образуваните при метаболизирането му хинонови и семихи­нонови радикали.

Диабетогенният агент алоксан уврежда (3-клетките на Лангерхансовите острови на панкреаса, продуциращи инсулин. Селективното увреждане на тези клетки се обяснява с избирателното натрупване на алоксан, хиалуронова киселина и реактивни метаболити.

За преминаването си в (3 клетките, алоксановата молекула ангажира ве­роятно същите механизми, чрез които в тях прониква и глюкозата. С конкурентното заангажиране на тези мембранни транспортни механизми се обяснява протективното действие на глюкозата срещу алоксановата токсичност.

Диабетогенното действие на алоксана е толкова специфично, че той се използва за предизвикване на експериментален модел на инсулинозависим диабет у опитни животни.

Използваният в експерименталната практика 6-хидроксидопамин за предизвикване на химическа симпатектомия селективно се поема и натрупва в периферните адренергични и в централните катехоламинергични неврони.

При неговата биот­рансформация се образуват супероксиден радикал, водороден прекис, хидроксилен радикал и семихинонов радикал. Образувалият се при верижния свободнорадикален процес хидроксилен радикал е основно отговорен за токсичното действие на 6-хидроксидопамина.

Получаващите се при мета­болизма му семихинони, хинони и нитроароматни радикали са токсични метаболити, които при под­ходящи условия могат да алкилират макромолекули в клетката.

Хепатотоксичното действие на тетрахлорвъглерода се дължи на образуващите се при неговата трансформация свободни радикали. Чрез временна редукция при каталитичното въздействие на монооксигенази се образува тетрахлорметилов сво­боден радикал (CCI3).

Последният може да извлече водородни атоми от ненаситените мастни киселини и да инициира прекисно окисление на липиди­те, да се свърже ковалетно с протеини и микрозомални липиди или да реагира с кислорода и да обра­зува свободен трихлорметилпероксиден радикал (CCI300). въздейстбието с монооксигеназни инхибитори и антиоксиданти може да повлияе благо­приятно хепатотоксичното действие на тетрахлорбъглерода.

Паракватът и дикватът са бипиридинови хербициди, които предизвикват най-често белодробни, а по-рядко и чернодробни и бъбречни увреждания. В организма паракватът се метаболизира чрез едноелектронна редукция до реактивен паракватен радикал. Процесът се катализира от NADPH-цитохром Р-450 редуктазата и от цитозолната ксантиноксидаза.

Полученият реактивен радикал се реоксидира в аеробни условия, при което се об­разува супероксиден радикал. Проема се, че на образуваните реактивен паракватен и супероксиден радикал се дължи биологичната активност на параквата: хербицидно действие, токсично и мутагенно действие върху бактерии, увреждане на бе­лите дробове и други токсични ефекти при животни и хора.

Образуваните реактивни свободни радикали предизвикват прекисно окисление на ли­пидите и окисление на глутатиона до GS-SG и смесени дисулфиди.