Брой 5/2023
Д-р С. Китов2, Д-р В. Пенева2, Проф. д-р Л. Китова1, д.м.
1 Клиника по Кардиология, Медицински Факултет, Медицински Университет,
Университетска Болница „Св. Георги“ – Пловдив
2 Катедра по Клинична Лаборатория, Фармацевтичен Факултет,
Медицински Университет – Пловдив
Историята на връзката между тромбозата и карцинома датира от 1823 г., годината в която Bouilland за първи път съобщава, че ракът е свързан с тромбоза. През 1865 г. Trousseau съобщава за връзка между потенциалния рак и мигриращия тромбофлебит. Тромбоемболизмът е втората водеща причина за смърт при пациенти с рак, които получават химиотерапия. Тромбоемболизмът е най-важното сърдечносъдово усложнение при пациенти, които получават лечение за рак.1-5 Видовете тромбози при пациенти с карцином са: 6
1.Венозен тромбемболизъм
2.Артериален тромбемболизъм – вкл. небактериален тромботичен ендокардит, пананеопластичен неврологичен синдром
3. Микроваскуларни нарушения
4. Тромбемболизъм, свързан с лечението
Тромбозата при пациенти с рак протича по механизми, различни от тези без онкологично заболяване. Хиперкоагулацията вероятно е резултат от продукти, произтичащи от самия тумор. Раковата тъкан е в състояние на коагулопатия, възпаление и хипоксия и различни вещества се произвеждат чрез индуциране на гени за пролиферация на рака, което води до образуване на тромби. Поредицата от реакции, участващи в образуването на тромби, са свързани с пролиферацията и метастази на рак. Тъканните фактори (TFs), произведени от раковите клетки, се считат за начална точка на коагулационните реакции, които предизвикват карцином-асоцирана тромбоза /КАТ/. Тромбозата, развиваща се при пациенти с рак, се третира като КАТ. 6
При пациенти с рак патологичните тромби се образуват чрез сложни коагулационни механизми на действие, включващи тромбоцити и левкоцити (главно моноцити), индуцирани от действието на коагулационни каскади и активирането на васкуларните ендотелни клетки. Тъканният фактор активира фактор VII и се образува комплекс между фактора VII и тъканния фактор. Тъканния фактор комплексът насърчава активирането на фактор X, което води до образуването на фактор Xa. От друга страна някои видове ракови клетки произвеждат раков прокоагулант и директно действат върху фактор Xa. Фактор Xa, активиран от тези фактори, произвежда тромбин и едновременно с това стимулира и усилва коагулационната каскада. Усилената коагулационна каскада допълнително активира тромбоцитите.
Тромбемболизмът може да играе важна роля в метастазирането и пролиферацията на раковите клетки. След микрочастиците, включително тъканен фактор и адхезионни фактори са пренесени в кръвта и образуват патологични тромби по съдовите ендотелни клетки, които са били увредени от цитокини, произведени от раковите клетки. Инхибитор на плазминогенния активатор (PAI)-1, секретирани от раковите клетки, инхибира фибринолитичната система, насърчавайки отлагането на фибрин и водейки до образуването на тромби. Образуваният тромбин, активирани тромбоцити, фибрин и анормални нарушения на коагулацията и фибринолизата могат да доведат до развитие на дисеминирана интраваскуларна коагулация (DIC). Най-висок риск от развитие на карцином-асоциран венозен тромбемболизъм /ВТЕ/ има при следните химиотерапевтици: тирозин-киназни инхибитори, инхибитори на съдовия ендотелен растежен фактор, схеми за лечение на мултиплен миалом. 6
КАРЦИНОМ-АСОЦИРАН ВЕНОЗЕН ТРОМБЕМБОЛИЗЪМ
Карциномът води до пет пъти по-висок риск от ВТЕ. Карцином-асоциирания ВТЕ е 30% от ВТЕ. ВТЕ може да бъде първия клиничен признак на злокачествено заболяване, последван от 5% вероятност на диагнозата рак през следващите 12 месеца. Напредъкът в ехографията и компютърна томография с контраст подобри диагностиката на тромбоемболията. Рискът от ВТЕ варира според естественото развитие на карцинома.
Класическата триада на Вирхов при пациенти с карцином включва следните по-специфични елементи: 6
Триадата на Вирхов при пациенти с карцином
1. Венозна стаза – продължително залежаване/имобилизиране след хирургия, компресия на съдовете от тумора
2. Хиперкоагулация – прокоагулантен ефект, цитокини от тумора, настояща голяма операция, химиотерапия, хормонална терапия, еритропоеза-стимулиращи агенти, антиангиогенезна терапия
3. Ендотелно възпаление – директна инвазия от тумора, увреден или дисфункционален ендотел, туморни цитокини, наличие на централен венозен катетър, химиотерапевтици, лъчетерапия.
При пациенти с карцином оценката на рисковите фактори за развитие на ВТЕ включват три групи такива: първо, определени от индивидуалния профил на пациента, второ, свързани с характеристиките на самия карцином и последно, определени от приложената терапевтична схема за лечение от онколога. Следователно подходът е много индивидуален. 6-12
РИСКОВИ ФАКТОРИ ЗА ВЕНОЗЕН ТРОМБЕМБОЛИЗЪМ ПРИ КАРЦИНОМ
1. ФАКТОРИ, СВЪРЗАНИ С ПАЦИЕНТА – възраст, коморбидности, пол /жени/, вродени коагулационни дефекти, настоящ статус, прекаран ВТЕ
2. ФАКТОРИ, СВЪРЗАНИ С КАРЦИНОМА – вид карцином /аденокарциномът дава най-много ВТЕ/, генетични характеристики, период на започване на лечението след диагнозата, локализация на тумора / панкреас, стомах, яйчници, мозък, бял дроб, миелом/
3. ФАКТОРИ, СВЪРЗАНИ С ЛЕЧЕНИЕТО – химиотерапия, централен венозен път, хоспитализация, голям обем хирургия
Много съществен момент е активното търсене на ВТЕ при карцином. Значителен брой пациенти са асимптоматични. Ултразвук на долни крайници, КТ с контраст и тестване на хемостатичната активност – D-димер. ВТЕ често се диагностицира случайно на CT с контраст, извършен за оценка на рака. Симптомите на ВТЕ често са трудни за разграничаване от тези на рак при пациенти, които получават противораково лечение. (8)
КАНЦЕР-АСОЦИИРАН АРТЕРИАЛЕН ТРОМБЕМБОЛИЗЪМ
Артериален тромбемболизъм /ATE/ е състояние, свързано с карциномната коагулопатия и възпаление. Честотата на ATE при пациенти с рак да бъде 1,0–4,7% в клиничната практика. ATE е остър и фулминантен. Честотата се увеличава след антитуморно лечение поради развитие на инхибитори на ангиогенезата и други молекулярни таргетни лекарства. Небактериален тромботичен ендокардит се среща най-често. Цитокини, секретирани от раковите клетки във връзка с коагулацията аномалии, свързани с рак, насърчават хиперкоагулация и причиняват ендотелна дисфункция – брадавични възли се развиват върху аортната клапа и митралната клапа, което води до множество епизоди на ATE. Известно е, че повече от половината пациентите вече имат метастази в началото на ATE. Известни са следните клинични представяния на АТЕ: 12
Артериален тромбемболизъм при онкоболни с мозъчен инфаркт
1.Кардиогенен емболизъм от небактериален тромботичен ендокардит
2.Микротромбемболизъм/емболизъм при ДИК – дължи на мозъчна тъкан богата на тромбопластин
3. Парадоксален мозъчен емболизъм – дължи на дълбока венозна тромбоза и преминал тромб през форамен овале
4. Състояния на понижена перфузия – дължащи се на дехидратация или повишен вискозитет
5. Тромбоза на церебрални вени или синус
6. Бактериална емболия
7. Туморна емболия
8. Артериална емболия, индуцирана от химиотерапията – анти-ангиотенни медикаменти, мулти-таргетни тирозин киназни инхибитори и т.н.
9. Церебрални инфаркти, дължащи се на лъчетерапия /облъчване на шия/
В заключение кардиоонкологията или онкокардиологията е интердисциплинарна област, която изисква при всеки онкологично болен да се оценят два основни кардиологични проблема – тромбогенен риск и кардиотоксичност. Докато за втория вече има създаден рефлекс между онколози и кардиолози, то за тромбогенния риск в повечето случаи се обсъжда когато възникне реална клинично проявена тромбоза. Затова е важно да има мислене при всеки онкологично болен да се оценява тромбогенния риск в хода на онкологичното лечение.
Литература
1. Levitan N, Dowlati A, Remick SC, Tahsildar HI, Sivinski LD, Beyth R, Rimm AA. Rates of initial and recurrent thromboembolic disease among patients with malignancy versus those without malignancy. Risk analysis using Medicare claims data. Medicine (Baltimore).1999;78(5):285-91.
2. Khorana AA, Francis CW, Culakova E, Kuderer NM, Lyman GH. Thromboembolism is a leading cause of death in cancer patients receiving outpatient chemotherapy. J Thromb Haemost. 2007;5(3):632-4
3. Blom JW, Doggen CJ, Osanto S, Rosendaal FR. Malignancies, prothrombotic mutations, and the risk of venous thrombosis. JAMA. 2005;293(6):715-22.
4. Mukai M, Oka T. Mechanism and management of cancer-associated thrombosis. J Cardiol. 2018;72(2):89-93.
5. Mitrugno A, Tormoen GW, Kuhn P, McCarty OJ. The prothrombotic activity of cancer cells in the circulation. Blood Rev. 2016 Jan;30(1):11-9.
6. Streiff MB, Holmstrom B, Angelini D, Ashrani A, Bockenstedt PL, Chesney C, Fanikos J, Fenninger RB, Fogerty AE, Gao S, Goldhaber SZ, Gundabolu K, Hendrie P, Lee AI, Lee JT, Mann J, McMahon B, Millenson MM, Morton C, Ortel TL, Ozair S, Paschal R, Shattil S, Siddiqi T, Smock KJ, Soff G, Wang TF, Williams E, Zakarija A, Hammond L, Dwyer MA, Engh AM. NCCN Guidelines Insights: Cancer-Associated Venous Thromboembolic Disease, Version 2.2018. J Natl Compr Canc Netw. 2018 Nov;16(11):1289-1303.
7. Lyman GH. Venous thromboembolism in the patient with cancer: focus on burden of disease and benefits of thromboprophylaxis. Cancer. 2011 Apr 1;117(7):1334-49.
8. Bao Y, Gao B, Yan P, Tian L, Yang K. The effectiveness and safety of thromboprophylaxis in cancer patients based on Khorana score: a meta-analysis and systematic review of randomized controlled trials. Clin Transl Oncol. 2020;22(11):1992-2001.
9. Robertson L, Yeoh SE, Broderick C, Stansby G, Agarwal R. Effect of testing for cancer on cancer- or venous thromboembolism (VTE)-related mortality and morbidity in people with unprovoked VTE. Cochrane Database Syst Rev. 2018;11(11):CD010837
10. Sanfilippo KM, Luo S, Wang TF, Fiala M, Schoen M, Wildes TM, Mikhael J, Kuderer NM, Calverley DC, Keller J, Thomas T, Carson KR, Gage BF. Predicting venous thromboembolism in multiple myeloma: development and validation of the IMPEDE VTE score. Am J Hematol. 2019; 94(11):1176-1184.
11. Ferreira F, Pereira J, Lynce A, Nunes Marques J, Martins A. Cancer Screening in Patients with Unprovoked Thromboembolism: How to do it and Who Benefits? Cureus. 2020;12(2):e6934.
12. Navi BB, Reiner AS, Kamel H, Iadecola C, Okin PM, Elkind MSV, Panageas KS, DeAngelis LM. Risk of Arterial Thromboembolism in Patients With Cancer. J Am Coll Cardiol. 2017;70(8):926-938.
Адрес за кореспонденция:
Д-р С. Китов
Клиника по Кардиология,
Университетска Болница „Св. Георги“ – Пловдив
4001, Пловдив
бул. „Пещерско шосе“ 66
